Рецептурный
КУБИЦИН ПОР. Д/ПРИГ. КОНЦ. Д/ИНФ. 500МГ ФЛ. №1 купить в Славутиче Внешний вид упаковки может отличатся от фото на сайте.
ВНИМАНИЕ! Цены действуют только на оформление заказов через сайт. В аптеке другая цена на данный товар.

КУБИЦИН ПОР. Д/ПРИГ. КОНЦ. Д/ИНФ. 500МГ ФЛ. №1 купить в Славутиче

Артикул: 23887
Производитель: НОВАРТИС КОНСЬЮМЕР ХЕЛС С.А.
Нет в продаже
Производитель: НОВАРТИС КОНСЬЮМЕР ХЕЛС С.А.
ATC: J01XX09
Международное название: Daptomycin
Действующие вещество: 500 мг даптоміцину
Применение: Лікування бактеріємії, спричиненої Staphylococcus aureus, включаючи правосторонні інфекційні ендокардити.• Ускладнені інфекції шкіри та підшкірних тканин.Кубіцин активний тільки проти грампозитивних бактерій. При лікуванні захворювань, спричинених змішаними інфекціями, Кубіцин слід призначати у складі комбінованої терапії.

ВНИМАНИЕ! Цены действуют только на оформление заказов через сайт. В аптеке другая цена на данный товар.
ЗАТВЕРДЖЕНО

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

КУБІЦИН

(CUBICIN®)

 

Склад:

діюча речовина: daptomуcіn;

1 флакон містить 350 мг або 500 мг даптоміцину;

допоміжна речовина: натрію гідроксид.

 

Лікарська форма. Порошок для концентрату для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: ліофілізований конгломерат від блідо-жовтого до світло-коричневого кольору.

 

Фармакотерапевтична група.

Антибактеріальні засоби для системного застосування. Код АТХ J01X X09.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Даптоміцин – це натуральний продукт класу циклічних ліпопептидів, що виявляє активність лише щодо грампозитивних бактерій.

Даптоміцин зв’язується (у присутності іонів кальцію) з клітинними мембранами бактерій та спричиняє швидку деполяризацію мембранного потенціалу клітин як у фазі росту, так і в стаціонарній фазі. Ця втрата мембранного потенціалу спричиняє інгібіцію протеїну, ДНК та синтезу РНК, внаслідок чого гине бактеріальна клітина з її незначним лізисом.

Зв’язок фармакокінетики та фармакодинаміки

Даптоміцин демонструє швидку, залежну від концентрації бактерицидну активність проти грампозитивних мікроорганізмів in vitro та в in vivo моделях на тваринах. У моделях на тваринах AUC/МІС та Cmax/МІС корелюють з ефективністю та передбаченим знищенням бактеріальних клітин в умовах in vivo у разових дозах, еквівалентних дозам 4 мг/кг та 6 мг/кг один раз на добу у людини.

Механізми резистентності

Поява штамів зі зниженою чутливістю до даптоміцину відмічалася, зокрема, у пацієнтів зі складними для лікування інфекціями та/або після застосування препарату протягом тривалого часу. Зокрема, повідомлялося про випадки неефективності лікування пацієнтів з інфекціями Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis або Enterococcus faecium, у тому числі пацієнтів із бактеріємією, що супроводжувалося селекцією мікроорганізмів зі зниженою чутливістю або вираженою резистентністю до даптоміцину в період лікування.

Механізм(-и) резистентності до даптоміцину ще не визначений(-і).

Граничні значення

Граничні значення мінімальної інгібуючої концентрації (МІС), встановлені Європейською комісією із визначення антимікробної чутливості (EUCAST) для бактерій роду Staphylococci та Streptococci (окрім S. pneumoniae), такі: чутливі ≤ 1 мг/л та резистентні > 1 мг/л.

Чутливість

Поширеність резистентних видів може бути різною залежно від географічних зон та часу для окремих видів, тому бажано мати місцеву інформацію з резистентності, особливо при лікуванні тяжких інфекцій. За необхідності слід звернутися за порадою до експерта, якщо місцева поширеність резистентних видів така, що доцільність застосування препарату є сумнівною принаймні для лікування деяких типів інфекцій.

Зазвичай чутливі види

Staphylococcus aureus*

Staphylococcus haemolyticus

Коагулазонегативні стафілококи

Streptococcus agalactiae*

Streptococcus dysgalactiae підвид equisimilis*

Streptococcus pyogenes*

Стрептококи групи G

Clostridium perfringens

Peptostreptococcus spp

Мікроорганізми, яким притаманна резистентність

Грамнегативні мікроорганізми

*Види, активність щодо яких була належним чином доведена у ході клінічних досліджень.

Інформація із клінічних досліджень

У ході двох клінічних досліджень при ускладнених інфекціях шкіри та м’яких тканин 36 % пацієнтів, які отримували Кубіцин, відповідали критеріям синдрому системної запальної реакції (SIRS). Найбільш частим типом інфекції була ранова інфекція (38 % пацієнтів), а у 21 % пацієнтів спостерігалися великі абсцеси. Таку обмеженість популяції пацієнтів, які проходили лікування, слід взяти до уваги при прийнятті рішення щодо застосування Кубіцину.

У ході рандомізованого контрольованого відкритого дослідження за участю 235 пацієнтів з бактеріємією, зумовленою Staphylococcus aureus (тобто при отриманні принаймні однієї позитивної культури Staphylococcus aureus крові до введення першої дози), 19 із 120 пацієнтів, які отримували Кубіцин, відповідали критеріям діагностики правостороннього інфекційного ендокардиту. Із цих 19 пацієнтів 11 були інфіковані метицилінчутливими та 8 – метицилінрезистентними штамами Staphylococcus aureus. Частота успішних результатів у пацієнтів з правостороннім інфекційним ендокардитом наведена у таблиці 1.

 

Таблиця 1

Популяція

Даптоміцин

Препарат порівняння

Різниця в успішному результаті

n/N (%)

n/N (%)

Частота (95 % ДІ)

ІТТ-популяція (пацієнти, які почали отримувати лікування)

Пацієнти з правостороннім інфекційним ендокардитом

8/19 (42,1 %)

7/16 (43,8 %)

-1,6 % (-34,6; 31,3)

РР-популяція (пацієнти, які дотримувалися протоколу дослідження)

Пацієнти з правостороннім інфекційним ендокардитом

6/12 (50,0 %)

4/8 (50,0 %)

0,0 % (-44,7; 44,7)

 

Неефективність лікування, зумовлена стійкою чи рецидивуючою інфекцією Staphylococcus aureus, спостерігалася у 19/120 (15,8 %) пацієнтів групи прийому Кубіцину, 9/53 (16,7 %) пацієнтів групи прийому ванкоміцину та 2/62 (3,2 %) пацієнтів, які отримували напівсинтетичний пеніцилін з протистафілококовою активністю. Серед пацієнтів, у яких відмічалась неефективність лікування, шестеро хворих з групи прийому Кубіцину та один із групи прийому ванкоміцину були інфіковані Staphylococcus aureus, що зумовило підвищення МІС даптоміцину під час або після лікування. Більшість пацієнтів, у яких відзначалася неефективність лікування через стійку або рецидивуючу інфекцію, спричинену Staphylococcus aureus, мали глибоко локалізовані вогнища інфекції та не отримали необхідного хірургічного втручання.

Фармакокінетика.

Фармакокінетика даптоміцину зазвичай лінійна та не залежить від дози в діапазоні доз від 4 до 12 мг/кг при введенні один раз на добу у вигляді 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії протягом до 14 днів у здорових добровольців. Стійка терапевтична концентрація досягається на третій день.

Дослідження на тваринах показали, що даптоміцин не всмоктується значною мірою після перорального прийому.

Розподіл.

Стійкий об’єм розподілу даптоміцину становив приблизно 0,1 л/кг у здорових дорослих добровольців та не залежав від дози. Дослідження розподілу у тканинах щурів показали, що даптоміцин незначною мірою проникає через гематоенцефалічний та плацентарний бар’єри при одноразових та багаторазових застосуваннях.

Даптоміцин оборотно зв’язується з білками плазми, незалежно від концентрації. У здорових добровольців та пацієнтів, які отримували даптоміцин, зв’язування з білками становило в середньому близько 90 %, у тому числі у пацієнтів з порушенням функції нирок.

Біотрансформація.

Дослідження in vitro продемонструвало, що печінковий мікросомальний метаболізм даптоміцину у пацієнтів відсутній. Вивчення in vitro визначило, що даптоміцин не індукує та не ігнібує активність клінічно значимих ізоформ CYP людини (1А2, 2А6, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 та 3А4). Малоймовірно, що даптоміцин пригнічуватиме чи індукуватиме метаболізм лікарських засобів, що метаболізуються системою Р450.

Після інфузії 14C-міченого даптоміцину здоровим добровольцям рівень радіоактивності плазми дорівнював з рівню концентрації, яка була визначена методом мікробіологічного аналізу. Неактивні метаболіти були визначені у сечі за різницею між загальними концентраціями радіоактивних сполук та концентраціями мікробіологічно активних сполук. В ході окремого дослідження не було виявлено метаболітів у плазмі і невелика кількість трьох окисних метаболітів та однієї невизначеної сполуки була виявлена у сечі. Локалізація метаболізму не визначена.

Виведення.

Даптоміцин виводиться переважно нирками. Супутнє застосування пробенециду та даптоміцину не впливає на фармакокінетику даптоміцину у людей, що вказує на мінімально активну канальцієву секрецію даптоміцину або її відсутність.

Після внутрішньовенного введення плазмовий кліренс даптоміцину становить приблизно від 7 до 9 мл/год/кг, а нирковий кліренс − від 4 до 7 мл/год/кг.

При використанні радіоактивної мітки 78 % застосованої дози виділялося з сечею, при цьому приблизно 50 % діючої речовини виділялося в незміненому стані. Приблизно 5 % застосованої дози виводилося з калом.

Спеціальні групи пацієнтів.

Пацієнти літнього віку. Після внутрішньовенного введення разової дози Кубіцину 4 мг/кг протягом 30 хвилин середній загальний кліренс даптоміцину у пацієнтів літнього віку (≥ 75 років) був приблизно на 35 % нижчий, а середня AUC0-∞ приблизно на 58 % вища, ніж у молодих здорових добровольців (віком 18-30 років). Різниці у Cmax не було. Відзначена різниця пояснюється, найімовірніше, звичайним погіршенням функції нирок, характерним для осіб літнього віку.

Корекція дози залежно тільки від віку не є необхідною. Проте слід оцінити функцію нирок та зменшити дозу, якщо є ознаки тяжкого порушення функції нирок.

Діти (віком < 18 років). Фармакокінетика даптоміцину після разової дози Кубіцину 4 мг/кг розглядалася в трьох групах пацієнтів дитячого віку (2-6 років, 7-11 років та 12-17 років) зі встановленою або підозрюваною грампозитивною інфекцією. Фармакокінетика даптоміцину після разової дози 4 мг/кг у дітей віком 12-17 років загалом подібна до фармакокінетики у здорових дорослих учасників із нормальною функцією нирок з тенденціями до дещо менших AUC та Cmax у дітей. У молодших вікових групах (2-6 та 7-11 років) загальний кліренс був вищим, ніж у пацієнтів 12-17 років, що призводило до нижчого рівня експозиції (AUC та Cmax) та періоду напіввиведення. Ефективність у ході цього дослідження не вивчалася.

Було проведено окреме дослідження для оцінки фармакокінетики даптоміцину після введення разової дози Кубіцину 8 мг/кг або 10 мг/кг у вигляді 1- або 2-годинної інфузії дітям віком 2-6 років, у т.ч. зі встановленою або підозрюваною грампозитивною інфекцією, на тлі стандартної терапії антибіотиками.

Середня експозиція (AUC0-∞) становила приблизно 429 та 550 мкг/год/мл після введення разових доз 8 мг/кг та 10 мг/кг відповідно, подібно до експозиції, відзначеної у дорослих після введення дози 4 мг/кг у рівноважному стані (495 мкг/год/мл). Фармакокінетика даптоміцину у досліджуваному діапазоні доз є лінійною. Період напіввиведення, кліренс та об’єм розподілу були подібними для обох рівнів доз.

Пацієнти з надлишковою масою тіла. Порівняно з пацієнтами, які не страждають на ожиріння, системна експозиція даптоміцину збільшувалася на 28 % у пацієнтів із середньою надмірною масою тіла (індекс маси тіла 25-40 кг/м2) та на 42 % у пацієнтів з екстремальною надмірною масою тіла (індекс маси тіла більше 40 кг/м2). Проте коригування дози з урахуванням надмірної маси тіла пацієнта не потрібне.

Стать. Ніяких істотних відмінностей у фармакокінетиці даптоміцину залежно від статі пацієнта не спостерігалося.

Ниркова недостатність. При режимі дозування 4 мг/кг або 6 мг/кг даптоміцину протягом 30 хвилин для пацієнтів з різним ступенем ниркової недостатності кліренс даптоміцину знижувався, а системна експозиція (AUC – площа під фармакокінетичною кривою) зростала у міру зниження ниркової функції (кліренсу креатініну).

Виходячи із даних фармакокінетики та моделювання, показник AUC даптоміцину в перший день після застосування дози 6 мг/кг у пацієнтів, які перебували на гемодіалізі або тривалому амбулаторному перитонеальному діалізі, був у 2 рази вищий, ніж у пацієнтів з нормальною функцією нирок, які отримали ту саму дозу. На другий день після введення 6 мг/кг пацієнтам, які перебували на гемодіалізі або тривалому амбулаторному перитонеальному діалізі, показник AUC даптоміцину був приблизно в 1,3 раза вищий, ніж у пацієнтів з нормальною функцією нирок після другої дози 6 мг/кг. З огляду на це, рекомендується, щоб пацієнти, які перебувають на гемодіалізі або тривалому амбулаторному перитонеальному діалізі, отримували даптоміцин один раз на 48 годин у дозі, що рекомендована для лікування відповідного виду інфекції.

Печінкова недостатність. Фармакокінетика даптоміцину при застосуванні разової дози 4 мг/кг не відрізняється у пацієнтів з помірною печінковою недостатністю (клас В за шкалою Чайлд-П’ю) порівняно зі здоровими добровольцями, подібними за статтю, віком та масою тіла. Пацієнтам з помірним порушенням функції печінки при застосуванні даптоміцину корекція дози не потрібна. Фармакокінетика даптоміцину у пацієнтів із тяжкою печінковою недостатністю (клас С за шкалою Чайлд-П’ю) не оцінювалася.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

• Ускладнені інфекції шкіри та підшкірних тканин.

• Правосторонній інфекційний ендокардит, зумовлений Staphylococcus aureus.

• Лікування бактеріємії, спричиненої Staphylococcus aureus, у разі асоціації з правостороннім інфекційним ендокардитом або ускладненою інфекцією шкіри та підшкірних тканин.

Кубіцин активний тільки проти грампозитивних бактерій. При лікуванні захворювань, спричинених змішаними інфекціями, Кубіцин слід призначати у складі комбінованої терапії.

 

Протипоказання.

Підвищена чутливість до даптоміцину або до допоміжних речовин.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Даптоміцин не впливає на метаболізм, опосередкований цитохромом Р450(CYP450). Малоймовірно, що даптоміцин буде пригнічувати або стимулювати метаболізм лікарських засобів, що метаболізуються системою Р450.

Вивчали лікарські взаємодії Кубіцину з азтреонамом, тобраміцином, варфарином та пробенецидом. Кубіцин не впливає на біодоступність варфарину або пробенециду, і ці лікарські засоби також не змінювали фармакокінетику даптоміцину. Фармакокінетика даптоміцину не зазнавала значної зміни під дією азтреонаму.

Хоча невеликі зміни фармакокінетики даптоміцину та тобраміцину спостерігалися при одночасному застосуванні у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 30 хвилин із Кубіцином в дозі 2 мг/кг, зміни не були статистично значущими. Взаємодія між даптоміцином та тобраміцином при затвердженій дозі Кубіцину невідома. Увага є виправданою, коли Кубіцин застосовується разом із тобраміцином.

Досвід супутнього застосування Кубіцину та варфарину обмежений. Дослідження застосування Кубіцину з іншими антикоагулянтами, окрім варфарину, не проводилися. В перші кілька днів після початку терапії Кубіцином у пацієнтів, які отримують Кубіцин та варфарин, слід проводити моніторинг антикоагулянтної активності.

Досвід одночасного застосування даптоміцину з іншими лікарськими засобами, що можуть спричинити міопатію (наприклад з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази), обмежений. Однак іноді відзначалося підвищення рівнів КФК і випадків рабдоміолізу у пацієнтів, які приймають один з цих лікарських засобів на тлі терапії Кубіцином. Рекомендовано, якщо це можливо, тимчасово припинити застосування інших лікарських засобів, здатних спричинити міопатію, в період лікування Кубіцином, окрім випадків, коли користь від супутнього застосування перевищує ризик. Якщо одночасного застосування уникнути неможливо, слід перевіряти рівні КФК частіше ніж 1 раз на тиждень і пацієнти повинні уважно стежити за будь-якими ознаками або симптомами, що можуть свідчити про міопатію.

Даптоміцин виводиться переважно шляхом ниркової фільтрації, тому його плазмові рівні можуть бути підвищеними при супутньому застосуванні препаратів, що зменшують ниркову фільтрацію (наприклад нестероїдних протизапальних препаратів та інгібіторів циклооксигенази-2). Крім того, при одночасному застосуванні може бути фармакодинамічна взаємодія через адитивні ефекти на нирки. Тому рекомендована обережність при застосовувані даптоміцину з будь-яким іншим лікарським засобом, здатним зменшувати ниркову фільтрацію.

У період постмаркетингового спостереження були зареєстровані випадки взаємодії даптоміцину та певних реагентів, що застосовуються при деяких методах визначення протромбінового часу/міжнародного нормалізованого співвідношення (ПЧ/МНС). Така взаємодія призводила до помилкових результатів: збільшення ПЧ та підвищення МНС. Якщо у пацієнтів, які приймають даптоміцин, спостерігаються незрозумілі відхилення від норми ПЧ/МНС, слід врахувати можливість взаємодії in vitro при проведенні лабораторних аналізів. Вірогідність помилкових результатів можна мінімізувати, якщо брати зразки для визначення ПЧ або МНС приблизно у час найменшої концентрації даптоміцину у плазмі.

 

Особливості застосування.

Загальні

Якщо після початку терапії Кубіцином визначено іншу локалізацію інфекції в організмі, окрім ускладненої інфекції шкіри та підшкірних тканин або правостороннього інфекційного ендокардиту, слід розглянути застосування альтернативної антибактеріальної терапії, ефективної для лікування такого типу інфекції.

Нет аналогов