Рецептурный
ХОЛОКСАН ПОР. Д/ИН. 1Г ФЛ. купить в Броварах Внешний вид упаковки может отличатся от фото на сайте.
ВНИМАНИЕ! Цены действуют только на оформление заказов через сайт. В аптеке другая цена на данный товар.

ХОЛОКСАН ПОР. Д/ИН. 1Г ФЛ. купить в Броварах

Артикул: 14631
Производитель: БАКСТЕР ОНКОЛОДЖИ ГМБХ
Нет в продаже
Производитель: БАКСТЕР ОНКОЛОДЖИ ГМБХ
ATC: L01AA06
Международное название: Ifosfamide
Действующие вещество: іфосфаміду 1 г
Применение: Рак легенів, рак яєчників, пухлини яєчка, саркома м'яких тканин, рак молочної залози, рак підшлункової залози, рак нирки, рак шийки матки, злоякісні лімфоми.

ВНИМАНИЕ! Цены действуют только на оформление заказов через сайт. В аптеке другая цена на данный товар.
ЗАТВЕРДЖЕНО

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

ХОЛОКСАН® 500 мг

(HOLOXAN® 500 mg)

ХОЛОКСАН® 1 г

(HOLOXAN® 1 g)

ХОЛОКСАН® 2 г

(HOLOXAN® 2 g)

 

Склад:

діюча речовина: ifosfamide;

1 флакон містить іфосфаміду 500 мг або 1 г, або 2 г.

 

Лікарська форма. Порошок для розчину для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: білий порошок у флаконах для препаратів для ін’єкцій з прозорого безбарвного скла об’ємом 20 мл, 30 мл або 50 мл з гумовими пробками, коричневими захисними кришечками, коричневими алюмінієвими кільцями.

 

Фармакотерапевтична група.

Антинеопластичні засоби. Алкілуючі сполуки, аналоги азотистого іприту.

Код АТХ L01A A06.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Іфосфамід – цитотоксична речовина з групи оксазафосфоринів. Хімічно він споріднений з азотистим іпритом і є синтетичним аналогом циклофосфаміду.

Іфосфамід неактивний in vitro і активується in vivo переважно у печінці завдяки мікросомальним ензимам, трансформуючись у 4-гідрокси-іфосфамід, що перебуває у рівновазі зі своїм таутомером альдоіфосфамідом. Альдоіфосфамід спонтанно деградує до акролеїну і алкілуючого метаболіту ізоіфосфаміду-лост. Акролеїн спричиняє уротоксичний ефект іфосфаміду. Альтернативним шляхом метаболізму є окиснення і деалкілування бічних ланцюгів хлоретилу.

Цитотоксичний ефект іфосфаміду є наслідком взаємодії між його алкілуючими метаболітами і ДНК. Переважна точка атаки – це фосфодіефірні містки ДНК. Результатом алкілування є розрив і зчеплення поперечних зв’язків ниток ДНК.

У клітинному циклі перенесення через фазу G2 сповільнюється. Цитотоксичний ефект не характерний для певної фази клітинного циклу, однак він характерний для клітинного циклу.

Не можна виключати перехресну резистентність, головним чином зі структурно спорідненими цитостатичними речовинами, такими як циклофосфамід, а також з іншими алкілуючими речовинами. З іншого боку, відомо, що пухлини, які можуть бути резистентними до циклофосфаміду чи рецидивувати після лікування циклофосфамідом, часто відповідають на лікування іфосфамідом.

Фармакокінетика.

Існує лінійний зв’язок між концентрацією у плазмі і введеною дозою іфосфаміду. Зв’язування з білками плазми крові є низьким. Об’єм розподілу приблизно відповідає об’єму рідини всього організму. При внутрішньовенному введенні іфосфамід виявляється в органах і тканинах через декілька хвилин.

Іфосфамід може переходити гематоенцефалічний бар’єр у незміненому стані, стосовно активних метаболітів це питання все ще дискутується. Немає підтверджених даних щодо проходження іфосфаміду через плаценту чи його екскреції у грудне молоко. Через тератогенність іфосфаміду, підтверджену дослідженнями на тваринах, і його структурну подібність до циклофосфаміду слід очікувати, що іфосфамід також проходить через плаценту і екскретується у грудне молоко.

Період напіввиведення іфосфаміду та його 4-гідроксиметаболіту з плазми крові становить від 4 до 7 годин.

Іфосфамід і його метаболіти виводяться головним чином нирками. При введенні фракційної дози 1,6-2,4 г/м2 поверхні тіла/добу протягом трьох днів поспіль – 57 %, а при введенні високої одноразової дози 3,8-5 г/м2 поверхні тіла – 80 % введеної дози виводиться у формі метаболітів чи незміненого іфосфаміду протягом 72 годин. Кількість неметаболізованого іфосфаміду, що виводиться, досягає 15 % і 53 % відповідно.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Пухлини яєчок

У складі комбінованої хіміотерапії пацієнтів із поширеними пухлинами II-IV стадії згідно з класифікацією TNM (міжнародної класифікації злоякісних пухлин) (семіном і несеміном), що недостатньо реагували або взагалі не реагували на первинну хіміотерапію.

Цервікальна карцинома (карцинома шийки матки)

Паліативна комбінована хіміотерапія цисплатином/іфосфамідом (без додаткових комбінованих препаратів) карциноми шийки матки IV B стадії за класифікацією Міжнародної федерації акушерства і гінекології (FIGO) (якщо проведення радикального лікування хірургічним шляхом або радіаційної терапії неможливе), як альтернатива паліативної променевої терапії.

Рак молочної залози

Як паліативна терапія поширеного резистентного чи рецидивуючого раку молочної залози.

Недрібноклітинна бронхіальна карцинома

Як монотерапія або у складі комбінованої хіміотерапії у пацієнтів із неоперабельними або метастатичними пухлинами.

Дрібноклітинна бронхіальна карцинома

У складі комбінованої хіміотерапії.

Саркома м’яких тканин (включаючи остеосаркому і рабдоміосаркому)

Як монотерапія або у складі комбінованої хіміотерапії рабдоміосаркоми або остеосаркоми при неефективності стандартного лікування. Як монотерапія або у складі комбінованої хіміотерапії інших сарком м’яких тканин при неефективності хірургічної і радіаційної терапії.

Саркома Юїнга

У складі комбінованої хіміотерапії при неефективності первинної цитостатичної терапії.

Неходжкінські лімфоми

У складі комбінованої хіміотерапії пацієнтів із високозлоякісними неходжкінськими лімфомами, що недостатньо реагували або взагалі не реагували на первинну терапію. У складі комбінованої терапії пацієнтів із рецидивуючими пухлинами.

 

Хвороба Ходжкіна

Для лікування пацієнтів з хворобою Ходжкіна, насамперед з прогресуючим перебігом або на початку рецидиву (тривалість повної ремісії менше одного року), після невдалого проведення первинної хіміотерапії або радіохіміотерапії в рамках встановлених режимів комбінованої хіміотерапії, таких як Протокол MINE.

 

Протипоказання.

Іфосфамід протипоказаний пацієнтам з:

відомою гіперчутливістю до іфосфаміду або до будь-якого з його метаболітів та інших компонентів препарату;

тяжкими порушеннями функції кісткового мозку (особливо пацієнтам, які попередньо проходили лікування цитотоксичними препаратами чи радіаційну терапію);

запаленням сечового міхура (циститом);

порушеннями функції нирок та/або обструкцією сечовивідних шляхів;

гострими інфекціями.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Плановане супутнє або послідовне застосування інших препаратів або методів лікування, які можуть збільшити ймовірність або тяжкість токсичних ефектів (внаслідок фармакодинамічних або фармакокінетичних взаємодій), вимагає ретельної індивідуальної оцінки очікуваної користі і ризиків.

Стан пацієнтів, які отримують такі комбінації, потрібно ретельно контролювати щодо появи ознак токсичності для забезпечення своєчасного втручання.

Стан пацієнтів, які отримують лікування іфосфамідом та препаратами, що знижують його активацію, слід контролювати щодо потенційного зниження терапевтичної ефективності та необхідності корекції дози препарату.

Слід брати до уваги посилення мієлотоксичності внаслідок взаємодії з іншими цитостатичними препаратами чи радіаційної терапії, наприклад, з алопуринолом чи гідрохлоротіазидом.

Внаслідок імуносупресивного ефекту іфосфаміду слід очікувати зниження відповіді на вакцини. У разі введення живих вакцин можуть розвинутися вакциноіндуковані інфекції.

Похідні кумарину: про збільшення INR (збільшення рівнів міжнародного нормалізованого відношення) повідомлялося у пацієнтів, які отримують іфосфамід і варфарин. Одночасне введення іфосфаміду з варфарином може посилити антикоагулянтний ефект останнього і, таким чином, підвищити ризик крововиливу.

Одночасне застосування нефротоксичних препаратів, таких як цисплатин, аміноглікозиди, ацикловір, карбоплатин чи амфотерицин B, може посилити нефротоксичний ефект іфосфаміду.

Кумулятивний вплив на ЦНС може спостерігатися, якщо іфосфамід застосовують одночасно, наприклад, з протиблювотними засобами, нейролептиками, транквілізаторами, наркотиками, селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну, трициклічними антидепресантами чи антигістамінними засобами). Зазначені вище препарати слід застосовувати з особливою обережністю у разі іфосфамідіндукованої енцефалопатії, а по можливості взагалі їх відмінити.

Лікування іфосфамідом може посилити гіпоглікемічний ефект сульфонілсечовини.

Апрепітант: звіти свідчать про підвищену нейротоксичність у результаті застосування іфосфаміду в пацієнтів, які отримують профілактичне лікування протиблювотним препаратом апрепітант, який є одночасно індуктором і помірним інгібітором CYP 3A4. У разі проведення попереднього або супутнього лікування необхідно взяти до уваги можливість підвищеного утворення метаболітів, відповідальних за розвиток цитотоксичності та інших видів токсичності (залежно від індукованих ферментів).

Інгібітори CYP 3A4: зниження активації і метаболізму іфосфаміду може впливати на ефективність лікування іфосфамідом. Інгібування CYP 3A4 може також призвести до підвищеного утворення метаболіту іфосфаміду, пов’язаного з розвитком ЦНС- і нефротоксичності. Інгібітори CYP 3A4 включають флуконазол, ітраконазол, кетоконазол, сорафеніб.

Індуктори печінкових і позапечінкових мікросомальних ферментів людини (наприклад ферментів цитохрому P450). Необхідно взяти до уваги можливість підвищеного утворення метаболітів, відповідальних за розвиток цитотоксичності та інших видів токсичності (залежно від індукованих ферментів), у разі проведення попереднього або супутнього лікування такими препаратами, як карбамазепін, кортикостероїди, препарати звіробою, фенобарбітал, фенітоїн, рифампін.

Потенціювання гематотоксичності та/або імуносупресії може бути результатом одночасного застосування з інгібіторами АПФ, оскільки вони можуть спричинити розвиток лейкопенії і агранулоцитозу; карбоплатином, що може призвести до збільшення нефротоксичності; цисплатином – цисплатиніндукована втрата слуху може погіршитися під час супутньої терапії іфосфамідом; наталізумабом.

Підвищення кардіотоксичності може бути результатом спільної дії іфосфаміду і, наприклад, антрациклінів, опромінення ділянки серця.

Підвищення легеневої токсичності може бути результатом спільної дії іфосфаміду і, наприклад, аміодарону, G-CSF, GM-CSF (колонієстимулюючого фактора гранулоцитів, колонієстимулюючого фактора гранулоцитів і макрофагів).

Підвищений ризик розвитку геморагічного циститу може бути результатом спільної дії іфосфаміду і, наприклад, бусульфану, опромінення сечового міхура.

Підвищений терапевтичний ефект і токсичність у разі супутнього застосування хлорпромазину трийодтироніну або інгібіторів альдегіддегідрогенази, таких як дисульфірам (Антабус).

Потенціювання м’язово-розслаблюючого впливу суксаметонію.

Алкоголь: у деяких пацієнтів алкоголь може збільшити тяжкість іфосфамідіндукованої нудоти і блювання.

Доцетаксел: про збільшення частоти випадків шлунково-кишкової токсичності повідомлялося, коли іфосфамід застосовувався до інфузії доцетакселу.

Тамоксифен: одночасне застосування тамоксифену і хіміотерапії може збільшити ризик тромбоемболічних ускладнень.

Іринотекан: зниження рівня активного метаболіту іринотекану.

Іфосфамід може посилити прояви шкірних реакцій під час променевої терапії.

Грейпфрути містять речовину, яка може зменшити активацію іфосфаміду і, отже, його ефективність. З цієї причини пацієнтам, які отримують лікування іфосфамідом, слід уникати споживання грейпфрутів або грейпфрутового соку.

 

Особливості застосування.

В окремих пацієнтів фактори ризику розвитку токсичної дії іфосфаміду та її наслідків, описані в цьому та в інших розділах, можуть прирівнюватися до протипоказань. У таких ситуаціях необхідна індивідуальна оцінка ризику та очікуваних переваг від застосування препарату. У разі розвитку небажаних реакцій, залежно від їх тяжкості, може виникнути необхідність у зміні дозування або припиненні лікування.

Мієлосупресія, імуносупресія, інфекції

Лікування іфосфамідом може спричинити мієлосупресію і значне пригнічення імунних реакцій, що може призвести до розвитку тяжких інфекційних захворювань. Надходили повідомлення про летальні наслідки, пов’язані з розвитком мієлосупресії в результаті застосування іфосфаміду.

Мієлосупресія, індукована застосуванням іфосфаміду, може призводити до розвитку лейкопенії, нейтропенії, тромбоцитопенії (пов’язаної з підвищеним ризиком розвитку кровотеч) та анемії.

Застосування іфосфаміду, як правило, супроводжується подальшим зниженням кількості лейкоцитів. Максимальне зниження кількості лейкоцитів зазвичай настає приблизно на другому тижні застосування препарату. Потім кількість лейкоцитів знову підвищується.

Розвитку тяжкої мієлосупресії особливо слід очікувати у пацієнтів, які попередньо отримали лікування та/або отримують супутню хіміотерапію/гематотоксичні препарати та/або променеву терапію. Одночасне застосування інших імунодепресантів може збільшити тяжкість імуносупресії, спричиненої іфосфамідом (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Ризик розвитку мієлосупресії залежить від дози препарату і збільшується у разі застосування однієї високої дози порівняно з таким при фракційному введенні препарату.

Ризик розвитку мієлосупресії збільшується у пацієнтів зі зниженою функцією нирок.

Імуносупресія тяжкого ступеня призводила до розвитку серйозних, іноді з летальним наслідком, інфекцій. Також надходили повідомлення про випадки сепсису і септичного шоку. Інфекції, про розвиток яких повідомлялося у зв’язку із застосуванням іфосфаміду, включають пневмонії, а також інші бактеріальні, грибкові, вірусні та паразитарні інфекції.

Може спостерігатися реактивація латентних інфекцій. У пацієнтів, які отримували лікування іфосфамідом, повідомлялося про реактивацію різних вірусних інфекцій. Інфекційні захворювання потрібно лікувати відповідним чином.

У деяких випадках нейтропенії може бути доцільним (на розсуд лікаря, який призначає лікування) проведення антимікробної профілактики.

У разі розвитку нейтропенічної лихоманки потрібно призначати антибіотики та/або протигрибкові препарати.

Рекомендується проведення ретельного моніторингу гематологічних показників. Кількість лейкоцитів, тромбоцитів і рівні гемоглобіну потрібно визначати перед кожним застосуванням препарату та через певні проміжки часу після застосування препарату.

Іфосфамід слід застосовувати з обережністю абсолютно усім пацієнтам з тяжкими порушеннями функції кісткового мозку, імуносупресією тяжкого ступеня і при наявності інфекції.

Токсичний вплив на центральну нервову систему, нейротоксичність

Застосування іфосфаміду може стати причиною токсичного впливу на ЦНС та призвести до розвитку інших нейротоксичних ефектів.

Прояви токсичної дії на ЦНС, про які повідомлялося під час лікування іфосфамідом, включають сплутаність свідомості, сонливість, кому, галюцинації, нечіткість зору, психотичну поведінку, екстрапірамідні симптоми, нетримання сечі, судоми.

Також повідомлялося про периферичну нейропатію, пов’язану із застосуванням іфосфаміду.

Нейротоксичний вплив іфосфаміду може проявитися впродовж періоду від декількох годин до декількох днів після першого введення препарату і в більшості випадків зникає протягом 48-72 годин після припинення застосування іфосфаміду. Симптоми можуть зберігатися протягом більш тривалого часу. Іноді одужання було неповним. Надходили повідомлення про летальні наслідки, пов’язані з токсичним впливом препарату на ЦНС.

Зареєстровані випадки рецидиву токсичного впливу препарату на ЦНС після декількох звичайних курсів лікування.

Про токсичний вплив препарату на ЦНС повідомлялося дуже часто і, очевидно, цей вплив залежить від дози препарату.

Інші фактори ризику, які були продемонстровані або зазначені в публікаціях, включають порушення функції нирок, підвищення рівня креатиніну в сироватці крові; низькі рівні сироваткового альбуміну; печінкову дисфункцію; низькі рівні білірубіну, низькі рівні гемоглобіну, зниження кількості лейкоцитів; ацидоз, низькі рівні сироваткових бікарбонатів;

електролітний дисбаланс, гіпонатріємію і неадекватну секрецію АДГ (вазопресину), водну інтоксикацію, низьке споживання рідини; наявність метастазів у головному мозку, попереднє захворювання ЦНС, опромінення головного мозку; церебральний склероз, периферичну васкулопатію; наявність пухлини у нижній частині живота, масивне захворювання органів черевної порожнини; незадовільний загальний стан, літній вік, дитячий вік; ожиріння, жіночу стать, індивідуальну схильність; взаємодію з іншими лікарськими препаратами (наприклад апрепітант, інгібітори CYP 3A4), алкоголем, зловживання лікарськими засобами або попереднє лікування цисплатином.

Нейротоксичність часто проявляється у пацієнтів без ідентифікованих факторів ризику.

У разі ризику токсичної дії препарату на ЦНС та інших нейротоксичних ефектів необхідний ретельний моніторинг стану пацієнта.

У разі розвитку енцефалопатії застосування іфосфаміду необхідно припинити; повторне призначення препарату протипоказане.

У публікаціях повідомляється про успішне та неуспішне застосування метиленового синього для лікування і профілактики енцефалопатій, пов’язаних із застосуванням іфосфаміду.

Через наявність потенціалу щодо розвитку додаткових ефектів лікарські засоби, що діють на ЦНС (такі як, протиблювотні, седативні, наркотичні або антигістамінні препарати), слід застосовувати з особливою обережністю або, якщо це необхідно, їх застосування потрібно припинити у разі розвитку енцефалопатії, індукованої застосуванням іфосфаміду.

Кардіотоксичність, застосування препарату пацієнтам із серцевими захворюваннями

Прояви кардіотоксичності, про які повідомлялося при лікуванні іфосфамідом, включають надшлуночкову або шлуночкову аритмії, у тому числі передсердну/надшлуночкову тахікардію, фібриляцію передсердь, шлуночкову тахікардію без пульсу; зниження вольтажу QRS-сегмента і зміни ST-сегмента або Т-хвилі; токсичну кардіоміопатію, що призводить до розвитку серцевої недостатності із застоєм і артеріальною гіпотензією; ексудативний перикардит, фібринозний перикардит і епікардіальний фіброз.

Надходили повідомлення про розвиток пов’язаної із застосуванням іфосфаміду кардіотоксичності з летальними наслідками.

Ризик розвитку кардіотоксичних ефектів залежить від дози препарату. Він підвищений у пацієнтів, які отримували попереднє або супутнє лікування іншими кардіотоксичними препаратами або променевою терапією в ділянці серця, і, можливо, у пацієнтів з порушенням функції нирок.

Особливу обережність слід проявляти при застосуванні іфосфаміду пацієнтам із факторами ризику розвитку кардіотоксичності і пацієнтам з існуючими раніше хворобами серця.

Ниркова і уротеліальна токсичність

Іфосфамід чинить нефротоксичну і уротоксичну дію.

Клубочкову і тубулярну функції нирок потрібно оцінити і перевірити до початку терапії, а також під час і після лікування.

Осад сечі необхідно регулярно перевіряти на наявність еритроцитів та щодо інших ознак уро/нефротоксичності.

Рекомендується проведення ретельного клінічного моніторингу біохімічних показників сироватк

Нет аналогов