АРАВА ТАБ. 10МГ №30

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

АРАВАÒ

(ARAVAÒ)

Склад:

діюча речовина: лефлуномід;

1 таблетка по 10 мг містить лефлуноміду - 10 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, повідон К 25, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, кросповідон;

оболонка: гіпромелоза, поліетиленгліколь 8000, титану діоксид (Е 171), тальк;

1 таблетка по 20 мг містить лефлуноміду - 20 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, повідон К 25, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, кросповідон;

оболонка: гіпромелоза, поліетиленгліколь 8000, титану діоксид (Е 171), тальк, заліза оксид жовтий (Е 172);

1 таблетка по 100 мг містить лефлуномід - 100 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, повідон К 25, тальк, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, кросповідон;

оболонка: гіпромелоза, поліетиленгліколь 8000, титану діоксид (Е 171), тальк.

Лікарська форма. Таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Селективні імуносупресивні засоби. Код АТС L04А А13.

Клінічні характеристики.

Показання.

– Лікування хворобо-модифікуючим антиревматичним засобом (ХМАРЗ) активної фази ревматоїдного артриту у дорослих.

– Лікування активної фази псоріатичного артриту у дорослих.

Нещодавно перенесене або одночасне лікування гепатотоксичними або гематотоксичними хворобо-модифікуючими антиревматичними засобом (наприклад, метотрексатом) може призводити до підвищення ризику виникнення серйозних побічних реакцій; таким чином, початок лікування лефлуномідом слід ретельно зважувати з урахуванням цих аспектів користі/ризику.

Крім цього, перехід з лефлуноміду на інший ХМАРЗ без наступної процедури виведення (див. розділ «Особливості застосування») також може підвищувати ризик виникнення серйозних побічних реакцій, навіть після тривалого періоду після переходу.

Протипоказання.

– Підвищена чутливість до лефлуноміду (особливо в анамнезі із синдромом Стівенса-Джонсона, токсичним епідермальним некролізом, поліформною еритемою) або до інших компонентів препарату;

– порушення функції печінки;

– тяжкі імунодефіцитні стани (у т.ч. СНІД);

– виражені порушення кістково-мозкового кровотворення або виражена анемія, лейкопенія, нейтропенія або тромбоцитопенія внаслідок інших причин (окрім ревматоїдного або псоріатичного артриту);

– хворим з інфекціями тяжкого перебігу;

– помірна або тяжка ниркова недостатність (через незначний досвід клінічних спостережень у цій групі хворих);

– тяжка гіпопротеїнемія (у т.ч. при нефротичному синдромі);

– вагітним жінкам або жінкам репродуктивного віку, які не застосовують надійної контрацепції у період лікування або після лікування за умови, що рівень активного метаболіту у плазмі крові становить понад 0,02 мг/л. Необхідно виключити можливість вагітності перед початком лікування лефлуномідом!

– період годування груддю;

– не застосовується пацієнтам віком до 18 років (ефективність і безпека застосування при ювенільному ревматоїдному артриті (ЮРА) не встановлені).

Спосіб застосування та дози. Лефлуномід призначається як хворобо-модифікуючий антиревматичний засіб (ХМАРЗ). Лікування лефлуномідом має призначати і контролювати спеціаліст з досвідом лікування ревматоїдного і псоріатичного артриту.

Одночасно і з однаковою періодичністю слід перевіряти рівні аланінамінотрансферази (АЛТ) або глютамопіруваттрансферази сироватки крові (ГПТС), виконуватися розгорнутий аналіз крові, включаючи диференційний аналіз лейкоцитів і тромбоцитів:

– до початку застосування лефлуноміду;

– 1 раз на 2 тижні протягом 6 місяців лікування;

– 1 раз на 8 тижнів після проведення лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

Дозування

Терапія лефлуномідом розпочинається з дози насичення, яка дорівнює 100 мг 1 раз на добу дорослим протягом 3 днів. Надалі рекомендована підтримуюча доза становить від 10 до 20 мг 1 раз на добу при ревматоїдному артриті. Якщо підтримуюча доза 20 мг погано переноситься пацієнтом, дозу можна зменшити до 10 мг 1 раз на добу.

Рекомендована підтримуюча доза для лікування активної фази псоріатичного артриту у дорослих становить 20 мг 1 раз на добу.

Лікувальний ефект починає виявлятися через 4-6 тижнів від початку лікування і може посилюватись протягом 4-6 місяців від початку лікування. Як правило, препарат слід приймати тривалий час.

Пацієнти літнього віку. Для пацієнтів старше 65 років корекція дози не потрібна.

Пацієнти з помірною нирковою недостатністю. Коригування дози не потрібне.

Спосіб застосування. Таблетки слід ковтати, не розжовуючи, та запивати водою. Ступінь абсорбції лефлуноміду не залежить від прийому їжі.

Побічні реакції.

Найчастіше повідомлялося про наступні побічні дії, які часто (від ≥1/100 до <1/10) спостерігалися при застосуванні лефлуноміду: незначне підвищення артеріального тиску, лейкопенію, парестезію, головний біль, запаморочення, діарею, нудоту, блювання, порушення з боку слизової оболонки ротової порожнини (наприклад, афтозний стоматит, утворення виразок у ротовій порожнині), біль у животі, посилену втрату волосся, екзему, висип (включаючи макулопапулярний висип), свербіж, сухість шкіри, тендовагініт, підвищення рівня КФК, анорексію, втрату маси тіла (як правило, незначну), астенію, незначні алергійні реакції і підвищення показників функції печінки (рівня трансаміназ (зокрема АЛТ), рідше гама-ГТ, лужної фосфатази, білірубіну).

Класифікація передбачуваної частоти побічних явищ

Дуже поширені (>1/10), поширені (>1/100, <1/10); непоширені (>1/1000, <1/100); рідко поширені (>1/10000, <1/1000); дуже рідко поширені (<1/10000), включаючи поодинокі повідомлення.

У кожній групі за частотою побічні ефекти представлені у порядку зменшення їх тяжкості.

Інфекції та інвазії

Рідко поширені: розвиток тяжких інфекцій, включаючи сепсис, з можливістю летального результату.

Як і інші імуносупресори, лефлуномід може збільшити чутливість хворих до різного роду інфекцій, включаючи опортуністичні інфекції.

Таким чином, може зрости ризик розвитку інфекцій, зокрема, риніту, бронхіту та пневмонії.

Доброякісні новоутворення, злоякісні новоутворення та неспецифічні (кісти та поліпи)

При застосуванні деяких імуносупресорів підвищується ризик виникнення злоякісних новоутворень, зокрема лімфопроліферативних.

Система кровотворення і лімфатична система

Поширені: лейкопенія (лейкоцити > 2 г/л).

Непоширені: анемія, незначна тромбоцитопенія (тромбоцити < 100 г/л).

Рідко поширені: еозинофілія, лейкопенія (лейкоцити < 2 г/л), панцитопенія (очевидно, за рахунок антипроліферативної дії).

Дуже рідко поширені: агранулоцитоз.

Нещодавнє, супутнє або наступне застосування потенційно мієлотоксичних агентів може бути пов’язане з більшим ступенем ризику гематологічних ефектів.

Імунна система

Поширені: легкі алергійні реакції.

Дуже рідко поширені: серйозні анафілактичні/анафілактоїдні реакції,

васкуліти, включаючи шкірний некротичний васкуліт.

Порушення обміну речовин

Поширені: підвищення рівня КФК, анорексія, втрата маси тіла (як правило, незначна), астенія.

Непоширені: гіпокаліємія, гіперліпідемія, гіпофосфатемія.

Рідко поширені: підвищення рівня ЛДГ.

Невідомо (поодинокі повідомлення): гіпоурикемія.

Психічні порушення

Непоширені: тривожність.

Нервова система

Поширені: головний біль, запаморочення, парестезії.

Дуже рідко поширені: периферична нейропатія.

Серцево-судинна система

Поширені: помірне підвищення артеріального тиску.

Рідко поширені: виражене підвищення артеріального тиску.

Дихальна система і медіастинальні порушення

Рідко поширені: інтерстиціальний легеневий процес (включаючи інтерстиціальну пневмонію) з можливим летальним результатом.

Травний тракт

Поширені: пронос, нудота, блювання, захворювання слизової ротової порожнини (наприклад, афтозний стоматит, виразки), болі у черевній порожнині.

Рідко поширені: порушення смакових відчуттів.

Дуже рідко поширені: панкреатит.

Гепатобіліарна система

Поширені: підвищення показників функції печінки: трансаміназ (особливо АЛТ), рідше – ГГТ і ЩФ, гіпербілірубінемія.

Рідко поширені: гепатит, жовтяниця/холестаз.

Дуже рідко поширені: тяжкі ураження печінки, такі як печінкова недостатність, гострий некроз печінки, які можуть стати причиною летального кінця.

Шкіра і підшкірна тканина

Поширені: посилене випадання волосся, екзема, сухість шкіри, висипання (у тому числі макулопапульозне), свербіж.

Рідко поширені: кропив`янка.

Дуже рідко поширені: токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна еритема.

Опорно-руховий апарат

Поширені: тендовагініт.

Непоширені: розрив сухожиль.

Нирки та сечовидільна система

Невідомо: ниркова недостатність.

Репродуктивна система та молочні залози

Невідомо (поодинокі повідомлення): не можна виключити можливість мінімального (оборотного) зменшення концентрації сперми, загальної кількості сперматозоїдів та їх рухливості.

Активний метаболіт лефлуноміду, А771726, характеризується тривалим періодом напіввиведення, зазвичай від 1 до 4 тижнів. При виникненні тяжких небажаних ефектів лефлуноміду або якщо необхідне швидке виведення А771726 з інших причин, слід проводити процедуру елімінації, описану в розділі «Особливості застосування». Процедуру можна повторити за клінічними показниками. При підозрі на тяжкі імунологічні/алергійні реакції на зразок синдрому Стівенса-Джонсона або синдрому Лайєлла проведення повної процедури елімінації обов’язкове.

Загальні розлади

Часто: анорексія, втрата маси тіла (як правило, незначна), астенія.

Передозування.

Симптоми

Повідомлялося про хронічне передозування у пацієнтів, які приймали Арава® в добових дозах, які до п’яти разів перевищували рекомендовану добову дозу, а також повідомлялося про гостре передозування в дорослих і дітей. У більшості повідомлених випадків передозування побічних проявів не спостерігалося. Побічні прояви, які відповідали профілю безпеки лефлуноміду, були наступними: біль у животі, нудота, діарея, підвищення рівнів печінкових ферментів, анемія, лейкопенія, свербіж і висип.

Лікування передозування.

У випадку передозування або токсичної дії для прискорення виведення рекомендується прийом холестираміну або вугілля. Холестирамін, який перорально застосовували у дозі

8 г 3 рази на добу протягом 24 годин трьома здоровими добровольцями, зменшував рівні A771726 у плазмі крові приблизно на 40 % через 24 години і на 49 %-65 % через 48 годин.

Було показано, що застосування активованого вугілля (порошку у вигляді суспензії) перорально або через назогастральний зонд (50 г через кожні 6 годин протягом 24 годин) зменшує концентрації активного метаболіту A771726 у плазмі крові на 37 % через

24 години і на 48 % через 48 годин.

Процедуру елімінації можна повторювати при наявності клінічних показань.

Дослідження з проведенням гемодіалізу та хронічного амбулаторного перитонеального діалізу (СAPD) вказують на те, що первинний метаболіт лефлуноміду А 771726 не діалізується.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Є підозри на те, що активний метаболіт лефлуноміду, А771726, спричиняє тяжкі дефекти розвитку плода при застосуванні препарату у період вагітності.

Препарат Арава® протипоказаний під час вагітності!

Жінкам репродуктивного віку слід використовувати ефективні засоби контрацепції протягом 2 років після закінчення лікування препаратом Арава® (див. «період очікування» нижче) або до 11 днів після закінчення лікування (див скорочений «період елімінації» нижче).

Необхідно виключити можливість вагітності перед початком лікування лефлуномідом!

Хвору слід попередити, що у випадку затримки менструації або при наявності інших ознак, що вказують на настання вагітності, вона має негайно повідомити про це лікарю з метою діагностики вагітності. Якщо тест виявиться позитивним, лікар має зважити ризик, якого може зазнати вагітна, приймаючи препарат, і повідомити про це пацієнтці. При першій затримці місячних можливо зменшити ризик для плода через приймання лефлуноміду за рахунок швидкого зниження рівня активного метаболіту в крові шляхом призначення процедури елімінації лефлуноміду з організму, яка описується нижче.

У ході невеликого перспективного дослідження за участю жінок (n = 64), які випадково завагітніли під час прийому лефлуноміду щонайдовше протягом трьох тижнів після зачаття, і після чого проводилася процедура виведення засобу, значущої різниці в загальній кількості істотних структурних вад (5,4 %) порівняно з будь-якою з досліджуваних груп (4,2 % у групі хворих пацієнтів і 4,2 % у здорових вагітних жінок) не спостерігалося.

Жінкам, які приймають лефлуномід і бажають завагітніти, рекомендують виконати одну з процедур елімінації лефлуноміду з метою максимального зменшення можливого токсичного впливу А771726 на плід (концентрація А771726, нижча за 0,02 мг/л, вважається пов’язаною з мінімальним ризиком для плода).

Можливо, швидке зниження рівня вмісту активного метаболіту в крові за допомогою описаної нижче процедури виведення препарату допоможе при першій затримці менструації знизити ризик, якому піддається плід з боку лефлуноміду.

Період «очікування»

Можна очікувати, що концентрація А771726 у плазмі крові буде вище 0,02 мг/л протягом тривалого періоду. Вважається, що його концентрація зменшується до рівня нижче

0,02 мг/л через 2 роки після припинення лікування лефлуномідом.

Уперше концентрація А771726 у плазмі крові виміряється після закінчення дворічного періоду очікування.

Повторно концентрація А771726 у плазмі крові визначається як мінімум через 14 днів. Якщо величина обох вимірів нижче 0,02 мг/л, не очікується тератогенного ризику