Инструкция к препарату предназначена исключительно для ознакомления. Для получения полной информации смотрите инструкцию производителя.
Состав
действующее вещество: доксорубицина гидрохлорид
1 мл 2 мг доксорубицина гидрохлорида
Вспомогательные вещества: натрия хлорид, кислота соляная концентрированная, вода для инъекций.
Лекарственная форма
Раствор для инъекций.
Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор от красного до темно-красного цвета, практически свободный от частиц.
Фармакологическая группа
Инсектициды и репелленты средства. Цитотоксические антибиотики и родственные соединения.
Код ATХ L01D B01.
Фармакологические свойства
Фармакологические.
Доксорубицин является продуктом ферментации грибов Streptomyces peucetius и относится к группе антрациклиновых антибиотиков, проявляют противоопухолевые свойства. Он действует быстро и не требует метаболической активации для выработки цитостатической активности. Инактивируется отщеплением гликозидной связи. Его точный механизм действия окончательно не выяснен. Допускаются следующие механизмы:
способность связываться с ДНК вследствие интеркаляции между парами нуклеотидов, приводит к стерических препятствий синтеза ДНК и РНК;
образование свободных радикалов
прямое воздействие на мембрану;
подавление активности топоизомеразы II в.
Фармакокинетика.
распределение
Объем распределения доксорубицина значительно больше, чем объем общей жидкости в организме, и со значительной межиндивидуальной вариабельностью находится в диапазоне 500-2900 л / 2 площади поверхности тела. После введения доксорубицин очень быстро распределяется в организме. Самые высокие концентрации у человека были обнаружены в печени, селезенке, почках, легких и сердце. Период полураспределения после внутривенного введения составляет примерно 12 минут. Он сопровождается двухфазным выводом с периодами полураспределения примерно 3:00 и 30-50 часов.
Доксорубицин быстро распространяется в асците, где он достигает более высоких концентраций, чем в плазме ( «третье пространство», что приводит к увеличению токсичности). Переход в спинномозговую жидкость незначительный, но увеличивается при наличии метастазов головного мозга или лейкозной церебральной диссеминации.
Выделение в грудное молоко
Доксорубицин выделяется в грудное молоко.
Метаболизм / вывода
Доксорубицин в основном метаболизируется в печени. Основным метаболитом является доксорубицинола, обладающего цитотоксической активностью. Также были обнаружены дополнительные неактивные метаболиты. Около 40-50% введенной дозы выводится через печень и с желчью с калом в течение 7 дней. Только 5-15% введенной дозы выводятся почками. Печеночная недостаточность или задержка желчи приводят к удлинению времени вывода, что приводит к повышению токсичности и требует изменения дозы.
Степень связывания доксорубицина с белками плазмы составляет примерно 75%. На сегодняшний день не установлено, от чего зависят терапевтические и токсические эффекты доксорубицина от пиковой концентрации в плазме или площади под кривой концентрация-время (AUC). Поэтому, следует иметь в виду, что AUC и максимальная концентрация в плазме оказывают решающее влияние на определение способа введения доксорубицина (болюсная инъекция или непрерывная инфузия).
Показания
Мелкоклеточный рак легких (ДКРЛ)
рак молочной железы;
рецидивирующая карцинома яичников;
внутрипузырном профилактика рецидива поверхностной карциномы мочевого пузыря после трансуретральной резекции у пациентов с высоким риском рецидива;
системное лечение местно или метастазирующей карциномы мочевого пузыря
Неоадъювантная и адъювантной терапии при остеосаркоме;
распространенные саркомы мягких тканей у взрослых,
саркома Юинга;
ранняя стадия лимфомы Ходжкина (стадия I или II) с неблагоприятным прогнозом;
распространена (стадия III или IV) лимфома Ходжкина;
неходжкинская лимфома высокой злокачественности;
индукция ремиссии при Острый лимфобластный лейкоз;
индукция ремиссии при острый миелобластный лейкоз;
распространена множественная миелома;
распространена или рецидивирующее карцинома эндометрия
опухоль Вильямса (стадия II высокой злокачественности, все распространенные стадии [III-IV])
распространенный папиллярный / фолликулярный рак щитовидной железы;
анапластичний рак щитовидной железы;
распространена нейробластома;
распространена карцинома желудка.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к доксорубицина или любых других антрациклинов, других составляющих препарата.
При внутривенном введении:
глубокое угнетение функции костного мозга или тяжелый стоматит (вызванные предыдущим цитотоксическим лечением и / или облучением)
сердечная недостаточность IV степени, острый инфаркт миокарда или инфаркт миокарда в анамнезе, острые воспалительные заболевания сердца, аритмии с негативным влиянием на гемодинамику;
предшествующее лечение максимальными кумулятивными дозами антрациклинов и / или антрацендионами;
повышенная склонность к кровотечениям;
генерализованные инфекции;
тяжелые нарушения функции печени
период кормления грудью.
При внутрипузырном введении:
инвазивные опухоли, прорастающие в мочевой пузырь (> Т1);
воспаление мочевого пузыря
инфекции мочевыводящих путей;
проблемы при катетеризации, например стеноз уретры
гематурия
период кормления грудью.
Особые меры безопасности
Приготовление раствора должно происходить в абсолютно асептических условиях. Рекомендуется использование вертикального ламинарного потока воздуха (LAF). Необходимо пользоваться защитной одеждой при работе с доксорубицином.
Следует избегать контакта доксорубицина с кожей и слизистыми оболочками (обязательно носить защитные перчатки!). В случае контакта разбавленного доксорубицина с кожей, слизистыми оболочками или глазами следует немедленно и тщательно промыть их водой. Можно использовать мыло для очищения кожи.
Раствор для инъекций имеет рН примерно 3,0. Раствор перед введением должен быть комнатной температуры. Раствор для инъекций не содержит консервантов, поэтому флакон с препаратом предназначен для многоразового использования.
Растворы нужно визуально проверить на наличие частиц перед применением.
Неиспользованный препарат и все материалы, которые вступают с ним в контакт, должны быть надлежащим образом утилизированы в соответствии с действующими нормами и правилами для цитостатиков.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий
Доксорубицин является сильнодействующим радиосенсибилизуючим средством (радиосенсибилизатором), и анамнестический радиационный феномен, вызванный им, может быть угрожающим для жизни. Любые процедуры, связанные с лучевой, одновременно или последующие, могут увеличивать кардиотоксическое или гепатотоксический эффект доксорубицина. Это относится также к сопутствующему лечения кардиотоксическими или гепатотоксичными лекарственными средствами.
Терапия доксорубицином после лечения циклофосфамидом может обострить геморрагический цистит и увеличить кардиотоксичность.
Поскольку доксорубицин быстро метаболизируется и выводится преимущественно с желчью, при одновременном применении известных химиотерапевтических средств (например меркаптопурину, метотрексата, стрептозоцином) токсичность доксорубицина может потенциально увеличиваться вследствие снижения печеночного клиренса лекарственного средства. Дозу доксорубицина следует корректировать, если сопутствующая терапия гепатотоксичными средствами обязательна.
Лечение (предварительное) лекарственными средствами, которые влияют на функцию костного мозга (например цитостатиками, сульфаниламидами, хлорамфениколом, фенитоином, производными амидопирина, антиретровирусными лекарственными средствами), может привести к нарушению функции кроветворения. Дозу доксорубицина в таком случае необходимо изменить. При комбинированной терапии с другими цитостатиками (например цитарабином, цисплатином, циклофосфамидом) токсические эффекты доксорубицина могут усиливаться.
Клозапин может увеличивать риск и серьезность гемотоксичности доксорубицина.
Следует избегать комбинации доксорубицина с амфотерицином B-за возникновения ярко выраженной нефротоксичности.
При применении доксорубицина с ритонавиром сообщалось о повышении уровней доксорубицина в сыворотке крови.
Доксорубицин подвергается метаболизму с участием системы цитохрома P450 (CYP450) и является субстратом для транспортера Pgp. Одновременное применение ингибиторов CYP450 и / или Pgp может приводить к увеличению концентрации доксорубицина в плазме и, таким образом, усиливать его токсичность. С другой стороны, одновременное применение индукторов CYP450, таких как рифампицин и барбитураты, может снижать концентрацию доксорубицина в плазме крови и уменьшать его эффективность.
Циклоспорин, ингибитор CYP3A4 и Pgp, увеличивает AUC доксорубицина и доксорубицинола на 55% и 350% соответственно. Такая комбинация может потребовать коррекции дозы. Циметидин уменьшает клиренс и увеличивает AUC доксорубицина.
Доксорубицин может уменьшать перорально биодоступность дигоксина. Поэтому уровень дигоксина в плазме нужно регулярно контролировать во время лечения доксорубицином.
Доксорубицин связывается с гепарином. Таким образом, возможно выпадение осадка или снижение эффективности обоих лекарственных средств.
Применение кардиотоксического препаратов (например трастузумаба) в комбинации с антрациклинами (такими как доксорубицин) связано с высоким риском кардиотоксичности. Кардиотоксические лекарственные средства (например трастузумаб) и антрациклины не следует применять одновременно, за исключением хорошо контролируемых клинических исследований по мониторингу состояния сердца.
Если антрациклины применяются после завершения лечения кардиотоксическими препаратами (особенно теми, которые имеют длительный период полураспада, такими как трастузумаб), может повышаться риск кардиотоксичности. Период полураспада трастузумаба составляет около 28,5 дня, и препарат может продолжать циркулировать в организме до 24 недель. По возможности, между завершением терапии трастузумабом и началом терапии антрациклинами должен быть достаточно длинный интервал (до 24 недель). Обязательный тщательный контроль функции сердца.
Если до начала введения доксорубицина применяли паклитаксел, это может привести к увеличению концентраций доксорубицина и / или его метаболитов в плазме. Имеющиеся данные указывают на меньший рост концентраций, если антрациклин применять перед паклитакселом.
Повышение (21-47%) или отсутствие изменения показателя AUC доксорубицина наблюдалось при совместном применении с сорафениба в дозе 400 мг 2 раза в сутки. Клиническая значимость этих данных неизвестна.
Особенности применения (см. полную инструкцию производителя)
Способ применения и дозы
Доксорубицин следует применять только под наблюдением квалифицированных врачей, имеющих опыт проведения цитотоксической терапии в условиях лечебно-диагностических учреждений или сотрудничества с ними.
Из-за риска летальной кардиомиопатии перед каждым применением необходимо взвешивать риск и пользу терапии доксорубицином.
Доксорубицин применяют в качестве монотерапии (саркомы мягких тканей, эндометрия карциномы и папиллярной / фолликулярной карциномы щитовидной железы), а также в комбинированной химиотерапии по общепринятым лечением.
Поскольку способ применения и рекомендации относительно дозирования существенно отличаются для доксорубицина, только общие указания могут быть предоставлены.
Примечание:
Дозы S-липосомального доксорубицина и доксорубицина (обычного) отличаются. Эти два препарата нельзя использовать как взаимозаменяемые.
введение
монотерапия
В случае применения доксорубицина в качестве монотерапии рекомендуемая доза, как правило, составляет 60-75 мг / м 2 поверхности тела каждые 3 недели.
комбинированная терапия
Если доксорубицин применяют в комбинации с другими противоопухолевыми средствами, рекомендуемая доза составляет 40-75 мг / м 2 поверхности тела каждые 3-4 недели.
Для точного дозирования, пожалуйста, применяйте общепринятое лечение, которое оказалось эффективным при лечении конкретного заболевания.
внутрипузырное введение
Внутрипузырное введения применяют с целью лечения поверхностной карциномы мочевого пузыря после трансуретральной резекции у пациентов с высоким риском рецидива.
Рекомендуемая доза одной внутрипузырном инстилляции 50 мг доксорубицина, растворенного в 25-50 мл раствора хлорида натрия 9 мг / мл (0,9%). Раствор должен оставаться в мочевом пузыре в течение 1-2 часов.
Корректировка дозы при внутривенном введении
Пациентам с почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации (СКФ)
При нарушении функции печени дозу препарата снижают. Пациенты, у которых уровень билирубина в сыворотке крови повышается до 1,2-3 мг / 100 мл, следует вводить 50% рекомендуемой дозы препарата при повышении уровня билирубина в 3,1-5 мг / 100 мл - 25% рекомендованной дозы. Пациентам, у которых концентрация билирубина в крови выше 5 мг / 100 мл, не следует применять доксорубицин (см. Раздел «Особенности применения»).
Пациентам с миелосупрессией и пациентам пожилого возраста с угнетением функции костного мозга также необходимо корректировать дозу (см. Раздел «Особенности применения»).
Препарат следует применять строго в соответствии с указаниями. Продолжительность лечения зависит от схемы лечения, а максимальная кумулятивная доза может быть повышена только после тщательной оценки риска и пользы.
Доксорубицин можно применять внутривенно в виде болюсной инъекции в течение нескольких минут, короткой инфузии в течение часа или непрерывной инфузии в период до 96 часов.
Максимальная кумулятивная доза
Максимальная кумулятивная доза доксорубицина составляет 450 мг / м 2 и не должна превышать 550 мг / м 2 площади поверхности тела. Для пациентов, которые предварительно получили облучение средостения участка и / или сердца, предварительно лечились алкилирующими препаратами, и для других пациентов с высокой степенью риска (наличие артериальной гипертензии более 5 лет, ишемическая болезнь сердца, порок сердца, инфаркт миокарда в анамнезе, возраст более 70 лет) максимальная кумулятивная доза не должна превышать 400 мг / м 2 площади поверхности тела. Максимальная кумулятивная доза доксорубицина для детей составляет 400 мг / м 2 площади поверхности тела.
После введения максимальной кумулятивной дозы доксорубицина дальнейшее применение противопоказано.
Доксорубицин предназначен для внутривенного или внутрипузырного введения и его нельзя применять внутрь, подкожно, внутримышечно или интратекально. Особую осторожность необходимо соблюдать при внутривенном применении доксорубицина. Паравенозное применение противопоказано при любых обстоятельствах, поскольку обычно производит тяжелый некроз тканей. Доксорубицин вводят через постоянную инфузионную систему или постоянную инъекционную иглу. Перед введением доксорубицина нужно проверить правильность положения иглы или венозного катетера с использованием 5 мл раствора хлорида натрия 9 мг / мл (0,9%). Кроме того, после завершения ввода инъекционную иглу или венозный катетер следует промыть раствором хлорида натрия 9 мг / мл (0,9%) или раствором глюкозы 50 мг / мл (5%). Повторного ввода в ту же вену, слишком малые вены или вены на тыльной стороне кисти руки следует избегать из-за риска воспаления или некроза тканей.
Дети.
Дозу доксорубицина для детей нужно уменьшить, так как дети имеют повышенный риск кардиотоксичности. Особая осторожность требуется при применении детям до 2 лет кроме того, девушки по сравнению с ребятами более подвержены поздних проявлений кардиотоксичности. Максимальная кумулятивная доза для детей составляет 400 мг / м 2 площади поверхности тела.
Передозировка
Есть известного специфического антидота для доксорубицина. Острая интоксикация может проявляться в течение 24 часов, например, сердечной недостаточностью, включая стенокардию, болезнь Руньон-Гебердена и инфаркт миокарда. При появлении данных симптомов необходимо проконсультироваться с врачом-кардиологом. Другими признаками передозировки тяжелая миелосупрессия, которая проявляется через 10-14 дней после начала терапии, а также сильное воспаление слизистых оболочек. Лечение миелосупрессии нужно проводить только в условиях стационара. Лечение в таких случаях может потребовать переливания крови и антибиотикотерапии. Пациента необходимо переместить в стерильную комнату. При появлении симптомов интоксикации применения доксорубицина следует немедленно прекратить. Хроническая интоксикация проявляется, в первую очередь, вышеупомянутыми признаками кардиотоксичности. При наличии признаков сердечной недостаточности необходимо проконсультироваться с врачом-кардиологом.
Возможно лечение с применением гемодиализа, если нет интоксикации, вызванной доксорубицином, поскольку доксорубицин имеет очень большой объем распределения и только 5% введенной дозы выводится почками.
экстравазация
Паравенозные инъекция вызывает местный некроз и тромбофлебит. Если у пациента ощущается жжение в месте введения инфузионной иглы, это свидетельствует о Паравенозное введения.
лечение экстравазации
При появлении экстравазации инфузию или инъекцию следует немедленно прекратить; иглу сначала нужно оставить в месте введения, а затем удалить после короткой аспирации. Рекомендуется наносить 99% диметилсульфоксид (ДМСО) на участок, в два раза превышает по размеру пораженную (4 капли на 10 см² площади поверхности тела), и повторять это три раза в день в течение не менее 14 дней. При необходимости, следует проводить очистку раны. Охлаждение пораженного участка кожи, например, для уменьшения боли следует проводить сразу после применения ДМСО (вазоконстрикция по сравнению с вазодилатацией) через антагонистический механизм действия.
Побочные реакции
Частоту побочных реакций оценивают следующим образом:
Очень часто (≥1 / 10)
Часто (≥1 / 100 до <1/10)
Нечасто (≥1 / 1000 до <1/100)
Редко (≥1 / 10000 до <1/1000)
Очень редко (<1/10 000)
Частота неизвестна (нельзя оценить по имеющимся данным)
Инфекции и инвазии
Очень часто инфекции.
Нечасто сепсис / септицемия.
Доброкачественные, злокачественные новообразования и неопределенные новообразования (включая кисты и полипы)
Нечасто: острый лимфобластный лейкоз, острый миелобластный лейкоз, вторичный острый миелобластный лейкоз.
Редко синдром лизиса опухоли.
Со стороны системы крови и лимфатической системы
Очень часто миелосупрессия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия.
Нечасто вторичный лейкоз.
Со стороны иммунной системы
Редко ангионевротический отек век и языка и нарушение функции дыхания.
Очень редко анафилактические реакции.
Со стороны обмена веществ и питания
Часто анорексия.
Нечасто обезвоживания.
Очень редко гиперурикемия.
Со стороны органов зрения
Частота неизвестна: конъюнктивит / кератит, повышенное слезотечение.
Со стороны сердца
Часто кардиотоксичность, а именно кардиомиопатия; асимптоматическое уменьшение фракции выброса левого желудочка, брадикардия, застойная сердечная недостаточность, синусовая тахикардия, тахиаритмия.
Очень редко: изменения ЭКГ, блокада и блокада ножек пучка Гиса.
Со стороны сосудистой системы
Очень часто тромбофлебит.
Часто флебит, кровотечения.
Нечасто флебосклероз.
Очень редко тромбоэмболия, шок.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Редко респираторные нарушения, отек слизистой оболочки носа, тахипноэ и одышка, лучевой пневмонит.
Частота неизвестна: бронхоспазм.
Со стороны пищеварительного тракта
Очень часто мукозит, стоматит, диарея, тошнота / рвота.
Часто потеря аппетита, эзофагит.
Нечасто: желудочно-кишечные кровотечения, колит, боль в животе.
Очень редко эрозии / язвы желудка, гиперпигментация слизистой оболочки рта.
Со стороны пищеварительной системы
Частота неизвестна: гепатотоксичность, транзиторное повышение активности печеночных ферментов.
Со стороны кожи и подкожных тканей
Очень часто локальная токсичность, фотосенсибилизация, онихолиз, сыпь, эритема.
Часто алопеция, зуд, местные реакции гиперчувствительности в области облучения (анамнестический радиационный феномен), гиперпигментация кожи и ногтей.
Очень редко акральная эритема, гиперпигментация конечностей и ногтей, крапивница.
Частота неизвестна: ладонно-подошвенная эритродизестезия.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани
Очень редко: общая слабость мышц.
Частота неизвестна: артралгия.
Со стороны почек и мочевыделительной системы
Часто геморрагический цистит.
Частота неизвестна: поражение почек, острая почечная недостаточность, гиперурикемия (см. Раздел «Особенности применения»), красный цвет мочи в течение 1-2 дней после применения.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез
Очень редко аменорея, приливы, олигоспермия, азооспермия.
Общие нарушения и реакции в месте введения
Очень часто: лихорадка.
Очень редко общее недомогание / ощущение усталости.
Частота неизвестна: ощущение покалывания / жжения в месте введения.
обследование
Очень часто асимптоматическое уменьшение фракции выброса левого желудочка.
Частота неизвестна: повышение массы тела.
Хирургические и медицинские процедуры
Частота неизвестна: экстравазация может привести к тяжелому воспалению подкожной клетчатки, образование пузырей и местного некроза тканей, что может потребовать хирургического вмешательства (включая кожные трансплантаты).
Сообщение о побочных эффектах
Сообщение о побочных эффектах после регистрации лекарственного средства очень важны. Они способствуют дальнейшему контролю за соотношением польза / риск лекарственного средства. Работники здравоохранения просят сообщать о любых нежелательных побочных реакциях через национальную систему отчетов о побочных реакциях.
Срок годности
3 года.
Препарат следует использовать сразу после вскрытия флакона.
Раствор для инфузий
Химическую и физическую стабильность при применении была продемонстрирована для растворов, разведенных для использования в растворе натрия хлорида 9 мг / мл (0,9%) или растворе глюкозы 50 мг / мл (5%) в течение 7 дней во флаконах, защищенных от света при хранении в холодильнике или при комнатной температуре и в течение 1 дня при комнатной температуре и в не защищенных от света флаконах.
С микробиологической точки зрения готовый к применению раствор для инфузий следует применять немедленно. Если раствор не использовали немедленно, ответственность за продолжительность и условия хранения готового к применению раствора несет пользователь.
Хранение раствора для инъекций в холодильнике может привести к образованию геля, но это не ставит под угрозу качество препарата. Раствор восстанавливает свою нормальную вязкость после выдержки в течение 2, максимум 4:00 при комнатной температуре (15-25 ° С).
Условия хранения
Хранить при температуре 2-8 ° C в оригинальной упаковке для защиты от света в недоступном для детей месте.
Несовместимость
Доксорубицин не следует смешивать с гепарином и другими цитостатиками, поскольку может образовываться осадок. Смешивание в щелочном растворе также следует избегать.
Сообщено о несовместимости с такими веществами: аллопуринол, алюминий, Цефалотин, дексаметазон, диазепам, 5-фторурацил, фуросемид, нитрат галлия, гепарин, гидрокортизон, метотрексат, растворы для парентерального применения, пиперациллин, теофиллин, винкристин.
Упаковка
По 5 мл, 25 мл или 75 мл во флаконе; по 1, 2 или 5 флаконов в картонной коробке.
Категория отпуска
По рецепту.
Производитель
селл фарм ГмбХ / cell pharm GmbH.
Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности
Феодор-Линен-Штрассе 35, 30625 Ганновер, Германия / Feodor-Lynen-Strasse 35, 30625 Hannover, Germany.
Заявитель
Амакс Фарма ЛТД / Amaxa Pharma LTD.
Местонахождение заявителя
72 Хаммерсмит Роуд, Лондон, W14 8TH, Великобритания / 72 Hammersmith Road, London, W14 8TH, United Kingdom.
Viridis Bot
