ДОЦЕТАКСЕЛ КОНЦ. Д/ИНФ. 10МГ/МЛ 8МЛ ФЛ. №1

Состав
действующее вещество: docetaxel;
1 мл концентрата содержит 10 мг доцетаксела;
Вспомогательные вещества: лимонная кислота, полиэтиленгликоль 300, полисорбат 80, этанол 96%.

Лекарственная форма
Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный или бледно-желтого цвета раствор.

Фармакологическая группа
Антинеопластичес средства. Алкалоиды растительного происхождения и другие препараты природного происхождения. Таксаны. Код ATХ L01C D02.

Фармакологические свойства
Фармакодинамика.
Механизм действия. Доцетаксел - антинеопластическую средство, механизм действия которого заключается в стимулировании сбора тубулина в стабильные микротрубочки и угнетении их распада, что приводит к существенному снижению концентрации свободного тубулина. При связывании доцетаксела с микротрубочками количество протофиламентив не меняется.
Установлено, что доцетаксел in vitro разрушает микротубулярной сетку в клетках, которая необходима для осуществления жизненно важных клеточных функций на стадиях митоза и интерфазы. 
Фармакодинамическая действие. Доцетаксел проявляет цитотоксическое действие in vitro в отношении различных клеточных линий опухолей человека и мышей или крыс и в клоногенных исследованиях по отношению к только что удаленных опухолей человека. Доцетаксел создает высокие внутриклеточные концентрации и сохраняется в клетках в течение длительного времени. Kpим того, доцетаксел является активным в отношении некоторых, хотя и не всех, клеточных линий, продуцирующих в избыточном количестве р-гликопротеин, кодируется геном множественной резистентности. In vivo доцетаксел, независимо от схемы применения, проявляет широкий спектр противоопухолевой активности по отношению к распространенным опухолей мышей и перевитых опухолей человека.
Фармакокинетика.
Абсорбция. Фармакокинетику доцетаксела изучали в ходе исследований фазы и у больных раком после введения 20-115 мг / м 2 препарата. Кинетический профиль доцетаксела не зависит от дозы и соответствует трехкамерный фармакокинетические модели с периодом полувыведения α-, β- и γ- фаз на уровне 4 минут, 36 минут и 11,1 часа соответственно. Последняя фаза частично обусловлена относительно медленным высвобождением доцетаксела с периферической камеры.
Распределение. После введения дозы 100 мг / м 2 путем инфузии продолжительностью 1:00 средний пиковый уровень препарата в плазме крови составляет 3,7 мкг / мл с показателем AUC 4,6 ч ∙ мкг / мл. Средние значения общего клиренса и равновесного объем распределения составляют 21 л / ч / м 2 и 113 л соответственно. Между индивидуальные различия общего клиренса достигали 50%. Доцетаксел связывается с белками плазмы более чем на 95%.
Вывод. У трех пациентов, больных раком, проводили исследования с применением меченого 14 С доцетаксела. В течение 7 дней доцетаксел выводился с мочой и калом после окислительного метаболизма трет-бутилового эфирного группы с участием цитохрома Р450, экскреция с мочой и калом составила соответственно 6% и 75% от введенной дозы дозы. Примерно 80% радиоактивности, оказывалась в кале, выводилась в течение первых 48 часов в виде одного основного неактивного метаболита трех незначительных неактивных метаболитов и неизмененного препарата в очень низком количестве.

Особые группы пациентов.
Возраст и пол. Было проведено популяционный фармакокинетический анализ с применением доцетаксела в 577 пациентов.
Фармакокинетические параметры, проходивших оценку, были очень сходными с полученными по результатам исследований фазы И. Фармакокинетика доцетаксела без изменений в зависимости от возраста или пола пациента.
Печеночная недостаточность. У небольшого числа пациентов (n = 23) с биохимическими показателями, свидетельствовали о небольшом или умеренное нарушение функции печени (активность АЛТ и АСТ в 1,5 раза и более превышала верхнюю границу нормы, а активность щелочной фосфатазы - в 2,5 раза и больше), общий клиренс снизился в среднем на 27%.
Задержка жидкости в организме. Клиренс доцетаксела не менялся у пациентов со слабой или умеренной задержкой жидкости в организме. Данные в отношении больных с тяжелой задержкой жидкости отсутствуют.
Комбинированная терапия.
Доксорубицин. При комбинированном применении доцетаксел не влияет на клиренс доксорубицина и уровень доксорубицинола (метаболит доксорубицина) в плазме крови. Не отмечено никаких изменений фармакокинетики доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида при их одновременном применении.
Капецитабин. В исследовании фазы и по оценке влияния капецитабина на фармакокинетику доцетаксела и наоборот не было обнаружено никакого влияния капецитабина на фармакокинетику доцетаксела (C max и AUC) и никакого влияния доцетаксела на фармакокинетику соответствующего метаболита капецитабина 5'-DFUR.
Цисплатин. Клиренс доцетаксела на фоне комбинированной терапии с применением цисплатина был аналогичным клиренса при монотерапии. В случае введения через короткое время после инфузии доцетаксела, цисплатин имеет такой же фармакокинетический профиль, как и при применении его самостоятельно.
Цисплатин и 5-фторурацил. При применении 12 пациентам с солидными опухолями комбинации доцетаксела, цисплатина и 5-фторурацила не отмечено никаких изменений фармакокинетики каждого лекарственного средства в отдельности.
Преднизон и преднизолон. Влияние преднизона на фармакокинетику доцетаксела, вводимого с проведением стандартной премедикации дексаметазоном, изучали в 42 пациентов.
Преднизон. Не отмечено никакого влияния преднизона на фармакокинетику доцетаксела.

Показания
Рак молочной железы.
Доцетаксел «ЕБЕВЕ» в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом назначают для адъювантной терапии пациентов с
операбельным раком молочной железы с поражением лимфатических узлов
операбельным раком молочной железы без поражения лимфатических узлов.
Среди пациентов с операбельным раком молочной железы без поражения лимфатических узлов адъювантной терапии следует проводить только тем больным, которые могут получать химиотерапию в соответствии с принятыми международными критериями для проведения первичной терапии ранних стадий рака молочной железы.
Доцетаксел «ЕБЕВЕ» в комбинации с доксорубицином назначать для лечения пациентов с местно или метастатическим раком молочной железы, ранее не получавших цитотоксическую терапию по поводу этого заболевания.
Монотерапии доцетакселом «ЕБЕВЕ» назначать для лечения пациентов с местно или метастатическим раком молочной железы, в которых цитотоксическое терапия оказалась неэффективной. Предыдущая химиотерапия должна включать применение антрациклина или алкилирующего препарата.
Доцетаксел «ЕБЕВЕ» в комбинации с трастузумабом назначать для лечения пациентов с метастатическим раком молочной железы, у которых наблюдается повышенная экспрессия HER2 опухолевыми клетками и ранее не получавших химиотерапию по поводу метастатического заболевания.
Доцетаксел «ЕБЕВЕ» в комбинации с капецитабином назначать для лечения больных с местно или метастатическим раком молочной железы после неэффективной цитотоксической химиотерапии. Предшествующая терапия должна включать антрациклин.
Немелкоклеточным раком легких.
Доцетаксел «ЕБЕВЕ» назначать для лечения пациентов с местно или метастатическим немелкоклеточным раком легких после неэффективной предшествующей химиотерапии.
Доцетаксел «ЕБЕВЕ» в комбинации с цисплатином показан для лечения пациентов с неоперабельным местно или метастатическим немелкоклеточным раком легких, которые ранее не получали химиотерапию по поводу указанного заболевания.
Рак предстательной железы.
Доцетаксел «ЕБЕВЕ» в комбинации с преднизоном или преднизолоном показан для лечения пациентов с гормонорезистентными метастатическим раком предстательной железы.
Аденокарцинома желудка.
Доцетаксел «ЕБЕВЕ» в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом назначать для лечения пациентов с метастатической аденокарциномой желудка, в том числе аденокарциномой пищеводно-желудочного соединения, ранее не получавших химиотерапию по поводу метастатического заболевания.
Рак головы и шеи.
Доцетаксел «ЕБЕВЕ» в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом показан для индукционной терапии больных местно сквамозно-клеточную карциному головы и шеи.
Противопоказания
Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.
Начальный уровень нейтрофилов 3 . Период беременности и кормления грудью. Тяжелые нарушения функции печени (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Необходимо учитывать противопоказания к другим лекарственным средствам, которые применяются в комбинации с доцетакселом.
Особые меры безопасности
Доцетаксел «ЕБЕВЕ» относится к антинеопластических препаратов и, как и любой другой потенциально токсичен средство, требует соблюдения мер безопасности при обращении с ним и приготовлении растворов с препаратом доцетаксел «ЕБЕВЕ». При работе с препаратом рекомендуется использование защитных перчаток.
Если концентрат доцетаксела «ЕБЕВЕ» или его раствор для инфузий попал на кожу, нужно немедленно и тщательно смыть его водой с мылом. Если концентрат доцетаксела «ЕБЕВЕ» или его раствор для инфузий попал на слизистые оболочки, нужно немедленно и тщательно смыть его водой.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий
В исследованиях in vitro было выявлено, что метаболизм доцетаксела может изменяться при одновременном применении препаратов, которые индуцируют цитохром Р450-ЗА, подавляют его или метаболизируются под его действием (при этом может происходить конкурентное ингибирование фермента), таких как циклоспорин, терфенадин, тролеандомицин, кетоконазол и эритромицин. Из-за возможности существенных медикаментозных взаимодействий необходимо с осторожностью назначать пациентам эти лекарственные средства в виде сопутствующей терапии.
При назначении препарата в комбинации с ингибиторами CYP3A4 вследствие пониженного метаболизма может расти частота побочных реакций, вызванных доцетакселом. Если невозможно избежать одновременного применения мощных ингибиторов CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, кларитромицина, индинавира, нефазодона, нелфинавира, ритонавира, саквинавира, телитромицина и вориконазола), должен быть обеспечен тщательный клинический контроль за состоянием пациентов и, возможно, целесообразно провести коррекцию дозы доцетаксела при терапии мощным ингибитором CYP3A4. Как показало фармакокинетические исследования при участии 7 пациентов, одновременное применение доцетаксела с мощным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом приводило к значительному снижению клиренса доцетаксела (на 49%), рекомендуется взвесить целесообразность снижения дозы доцетаксела на 50%, если пациенты нуждаются одновременного применения мощного ингибитора CYP3A4, например азольным противогрибковых препаратов, ритонавира и некоторых макролидов (кларитромицина, телитромицина).

Фармакокинетику доцетаксела при одновременном назначении с преднизоном изучали у пациентов с метастатическим раком предстательной железы. Доцетаксел метаболизируется под действием CYP3A4, а преднизон, как известно, индуцирует CYP3A4. Статистически значимого влияния преднизона на фармакокинетику доцетаксела не отмечено.
Доцетаксел в значительной степени связывается с белками плазмы крови (> 95%). Хотя возможны in vivo взаимодействия доцетаксела с сопутствующими препаратами формально исследовали, при изучении in vitro взаимодействия с лекарственными средствами, имеющими высокий уровень связывания с белками плазмы, такими как эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилаты, сульфаметоксазол и натрия вальпроат, а не ухудшали связывания доцетаксела с белками плазмы. Кроме того, не ухудшает связывание доцетаксела с белками плазмы и дексаметазон. Доцетаксел не влияет на связывание с белками плазмы дигитоксину.
Фармакокинетика доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не менялась при одновременном назначении этих препаратов. Ограниченные данные, полученные в ходе одного неконтролируемого исследования позволяют предположить наличие взаимодействия между доцетакселом и карбоплатином. При применении в комбинации с доцетакселом клиренс карбоплатина почти на 50% превышал показатели, отмеченные ранее на фоне монотерапии карбоплатином.

Особенности применения
При лечении рака молочной железы и немелкоклеточного рака легких премедикация с помощью приема ГКС, такого как дексаметазон 16 мг в сутки (по 8 мг дважды в день) в течение 3 дней, начиная за 1 день до введения доцетаксела, может уменьшить частоту развития и выраженность задержки жидкости в организме и реакций гиперчувствительности. При лечении рака предстательной железы премедикация заключается в пероральном применении дексаметазона в дозе 8 мг в 12:00, 3:00 и 1:00 до начала инфузии доцетаксела.
Гематологические изменения при применении препарата. Частая побочная реакция при лечении доцетакселом ̶ нейтропения. Низкие уровни нейтрофилов наблюдались в среднем на 7-й день лечения, но время достижения пика нейтропении мог быть короче у пациентов, ранее подвергались неоднократным курсов противоопухолевой терапии. У всех больных, которые получают доцетаксел, необходимо проводить тщательный мониторинг данных клинического анализа крови. Повторный курс лечения доцетакселом проводить только после того, как количество нейтрофилов после завершения предыдущего цикла восстановится до ≥1500 клеток / мм 3 .
При развитии тяжелой нейтропении (3 в течение 7 дней или дольше) в течение курса терапии доцетакселом рекомендуется уменьшить дозу препарата в следующих курсах терапии или применять соответствующее симптоматическое лечение.

При лечении доцетакселом в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом (TCF), у пациентов, получавших профилактически Г-КСФ, отмечено более низкую частоту развития фебрильной нейтропении и нейтропении инфекций. Больным, которые лечатся TCF, следует применять Г-КСФ с профилактической целью для снижения риска возникновения осложненной нейтропении (фебрильная нейтропения, длительная нейтропения или нейтропенической инфекции). Необходимо обеспечить тщательный надзор за пациентами, получающими Г-КСФ.
У пациентов, получавших лечение доцетакселом в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (TAC), фебрильная нейтропения и / или нейтропеническая инфекция возникали реже, если больные проходили первичную профилактику с помощью Г-КСФ. У пациентов, которые получают адъювантной терапии TAC по поводу рака молочной железы, целесообразно рассмотреть возможность первичной профилактики Г-КСФ для снижения риска осложненной нейтропении (фебрильной нейтропении, пролонгированного нейтропении или нейтропенической инфекции). Пациенты, получающие лечение по схеме TAC, должны находиться под пристальным наблюдением (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).
Реакции гиперчувствительности. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов о возможных реакций гиперчувствительности, особенно во время первой и второй инфузий. Реакции гиперчувствительности могут развиваться уже в первые минуты после начала инфузии доцетаксела, поэтому следует иметь в наличии необходимые средства для лечения артериальной гипотензии и бронхоспазма. Реакции гиперчувствительности с незначительными симптомами, такими как покраснение или локализованные кожные реакции, не требуют прерывания терапии. Однако тяжелые реакции, например, выраженная артериальная гипотензия, бронхоспазм или генерализованная сыпь / эритема, требуют немедленного прекращения введения доцетаксела и проведения соответствующей терапии. Пациентам, перенесшим тяжелую реакцию гиперчувствительности, повторное применение доцетаксела не показано.

Со стороны кожи. Наблюдались случаи развития локализованной эритемы кожи конечностей (на ладонях и подошвах), сопровождавшаяся отеком и последующим шелушением эпителия. Сообщалось также о случаях возникновения тяжелых симптомов, таких как кожные высыпания с последующим шелушением эпителия, которые обусловили необходимость прерывания лечения доцетакселом или полной отмены препарата.
Задержка жидкости в организме. Пациенты с тяжелой задержкой жидкости в организме, в частности с гидроторакс, перикадриальним выпотом и асцитом, должны находиться под пристальным наблюдением.
Респираторные расстройства. Сообщалось о случаях развития острого респираторного дистресс-синдрома, интерстициальной пневмонии / пневмонита, интерстициальной болезни легких, легочного фиброза и дыхательной недостаточности, которые могут быть летальными. У пациентов, получавших сопутствующую лучевую терапию, отмечались случаи развития лучевого пневмонита.
При появлении новых или усилении уже существующих легочных симптомов необходимо обеспечить тщательный контроль за состоянием пациентов, провести безотлагательное обследование и необходимое лечение. Рекомендуется прекратить терапию доцетакселом к постановке диагноза. Раннее применение средств симптоматической терапии может улучшить состояние пациента. Следует тщательно оценить пользу от восстановления терапии доцетакселом.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Пациенты, у которых на фоне монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг / м 2 определяются сывороточные уровни трансаминаз (АЛТ и / или АСТ), что более чем 1,5 раза превышают верхнюю границу нормы, и уровни щелочной фосфатазы, в более 2,5 раза превышают верхнюю границу нормы, имеют более высокий риск развития тяжелых побочных реакций, таких как летальные последствия в результате токсического действия препарата, в том числе сепсис и желудочно-кишечные кровотечения, которые могут быть летальными, фебрильная нейтропения, инфекции, тромбоцитопения, стоматит и астения. В связи с этим рекомендуемая доза доцетаксела для пациентов с повышенными показателями функциональных проб печени составляет 75 мг / м 2 ; печеночные пробы необходимо проводить перед началом лечения и перед каждым новым циклом химиотерапии.
Для пациентов, у которых наблюдается повышение сывороточного уровня билирубина верхнюю границу нормы и / или показатели АЛТ и АСТ превышают более чем 3,5 раза верхнюю границу нормы, сопровождается повышением уровня щелочной фосфатазы более чем в 6 раз по сравнению с высшим пределом нормы, ни уменьшение дозы не рекомендуется, не следует применять, если нет крайней необходимости.
Сообщалось, что при применении в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом для лечения пациентов с аденокарциномой желудка, из базового клинического исследования были исключены пациенты с показателями АЛТ и / или АСТ, что в 1,5 раза превышали верхнюю границу нормы в сочетании с увеличенными уровнями щелочной фосфатазы (превышение верхней границы нормы в 2,5 раза) и билирубина соответственно, для таких пациентов уменьшение дозы доцетаксела не может быть рекомендовано, и препарат вообще не следует применять для этой категории больных, если нет крайней необходимости. Данных о применении доцетаксела в комбинированной терапии при других показаниях у больных с нарушением функции печени.

Пациенты с почечной недостаточностью. Данные о применении доцетаксела пациентам с тяжелой почечной недостаточностью отсутствуют.
Нервная система. Развитие серьезных периферических нейротоксических явлений требует уменьшения дозы препарата (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
Кардиотоксическое действие. У пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с трастузумабом, особенно если в предыдущем курсе химиотерапии применяли антрациклины (доксорубицин или эпирубицин), наблюдались случаи развития сердечной недостаточности. Такая сердечная недостаточность могла быть умеренной или тяжелой и ассоциировалась с высоким риском летального исхода.
Если планируется применение доцетаксела в комбинации с трастузумабом, следует до начала терапии оценить состояние сердечно-сосудистой системы пациента. Во время лечения необходимо регулярно контролировать функцию сердца (например, каждые три месяца), что поможет выявить пациентов, у которых может развиться кардиальная дисфункция. Более подробная информация содержится в инструкции для медицинского применения трастузумаба.

Со стороны глаз. У пациентов, получавших доцетаксел, наблюдались случаи кистоподибного отека макулы (КНМ). Пациентам с нарушениями зрения необходимо сделать безотлагательное и полное офтальмологическое обследование. В случае диагностирования КНМ необходимо отменить доцетаксел и начать соответствующее лечение (см. Раздел «Побочные реакции»).
Оговорки. В течение всего периода лечения (как для мужчин, так и для женщин) и в течение по крайней мере 6 месяцев после его прекращения (только для мужчин) нужно применять методы контрацепции (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).
Следует избегать одновременного применения доцетаксела с мощными ингибиторами СYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин и вориконазол).
Дополнительные предостережения относительно применения препарата для адъювантной терапии рака молочной железы.
Осложнена нейтропения. Для пациентов с осложненной нейтропении (длительную нейтропению, фебрильной нейтропенией или инфекции), следует рассмотреть возможность применения Г-КСФ и снижение дозы доцетаксела.
Со стороны желудочно-кишечного тракта. Такие ранние симптомы как боль в животе и чувствительность или болезненность живота при пальпации, лихорадка, диарея, (на фоне нейтропении или без нее), могут быть первыми проявлениями серьезной гастроинтестинальной токсичности и требуют немедленного обследования и лечения.
Застойная сердечная недостаточность. Следует наблюдать за состоянием пациентов для выявления возможных симптомов застойной сердечной недостаточности во время лечения и в ходе дальнейшего наблюдения. Было показано, что у пациентов, получающих терапию по схеме TAC по поводу рака молочной железы с метастазами в лимфатические узлы, в течение первого года после лечения повышается риск развития ЗСН (см. Разделы «Побочные реакции» и «Фармакодинамическое свойства»).
Лейкемия. Риск отсроченной появления миелодисплазии или миелолейкоза у пациентов, лечившихся комбинацией доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида (TAC), вызывает необходимость проведения контроля гематологических показателей в ходе дальнейшего наблюдения.
Пациенты с метастазами ≥ 4 лимфатических узлов. Поскольку преимущества, которые наблюдались у пациентов с метастазами в 4 и более лимфоузлов не были статистически значимыми для безрецидивной выживаемости (БРВ) и общей выживаемости (ОВ), в конечном анализе не было в полной мере продемонстрировано положительное соотношение «польза / риск» схемы терапии TAC у таких пациентов (см. раздел «Фармакодинамическое свойства»).

Пациенты пожилого возраста. Данные о применении доцетаксела в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом лицам в возрасте от 70 лет отсутствуют.
С 333 пациентов, получавших доцетаксел каждые три недели в исследовании по изучению рака предстательной железы, 209 пациентов были в возрасте от 65 лет, а 68 пациентов были старше 75 лет. Среди пациентов, получавших доцетаксел каждые три недели, связанные с лечением изменения в ногтях у пациентов в возрасте от 65 лет регистрировали на ≥ 10% чаще, чем у более молодых пациентов. Обусловленные лечением случаи повышения температуры тела, диареи, отсутствии аппетита и периферических отеков возникали у пациентов в возрасте от 75 лет на ≥ 10% чаще, чем у пациентов в возрасте до 65 лет.
Среди 300 пациентов (221 пациент в части исследования в рамках ИИИ фазы и 79 пациентов в части исследования в рамках II фазы клинического изучения препарата), которые получали доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом в исследовании по изучению рака желудка, 74 пациента были в возрасте 65 лет, а 4 пациента - в возрасте от 75 лет. Частота возникновения серьезных побочных эффектов у пациентов старшего возраста была выше, чем у младших. У пациентов в возрасте от 65 лет на ≥ 10% чаще, чем у более молодых пациентов, возникали такие побочные эффекты (всех степеней проявления): вялость, стоматит, нейтропеническая инфекция.
При применении комбинации TCF следует обеспечить тщательное наблюдение за пациентами пожилого возраста.
Вспомогательные вещества. Это лекарственное средство содержит 27% (массовая доля) этанола (спирт), то есть в 160 мг (средняя доза) содержится 4100 мг спирта, соответствует менее 100 мл пива.

Вреден для лиц, страдающих алкоголизмом.
Этот факт необходимо учитывать беременным женщинам или женщинам, которые кормят грудью, детям и лицам, относящимся к группам повышенного риска, как пациенты с заболеваниями печени или больные эпилепсией.
Спирт, содержащийся в этом лекарственном средстве, может изменять эффект других лекарственных средств.
Спирт, содержащийся в этом лекарственном средстве, может негативно влиять на способность пациентов управлять транспортными средствами или управлять механизмами.
Срок годности после вскрытия флакона. 28 дней при температуре 2-8 ° С и при комнатной температуре по обеспечению защиты от света и без такого обеспечения.
Срок годности после разведения. Раствор для инфузий доцетаксела является перенасыщенным и поэтому со временем может кристаллизоваться / образовывать осадок. Перед применением следует провести тщательный визуальный осмотр инфузионных растворов на наличие осадка. В случае помутнения раствора для инфузий или при появлении осадка такой раствор необходимо утилизировать.
Химическая и физическая стабильность препарата при использовании была продемонстрирована в течение 4:00 при хранении при температуре 2-8 ° C с защитой от света или при температуре ниже 25 ° C в незащищенном от воздействия света месте при разведении в 5% растворе глюкозы или 0,9 % растворе натрия хлорида (0,3 мг / мл и 0,74 мг / мл).
С микробиологической точки зрения препарат должен быть использован немедленно. Если раствор не был использован сразу, пользователь несет ответственность за продолжительность и условия хранения препарата до его применения.

Применение в период беременности и кормления грудью
Беременность. Данные о применении доцетаксела в период беременности отсутствуют. В экспериментах на животных доцетаксел проявлял эмбриотоксическое и фетотоксического действие; кроме этого, у крыс применение препарата вызывало снижение фертильности. Как и другие цитотоксические лекарственные средства, доцетаксел при применении беременным женщинам может наносить вредного влияния на плод. В связи с этим доцетаксел не следует назначать в период беременности, кроме случаев наличия строгих показаний.
Женщинам репродуктивного возраста, принимающих доцетаксел, следует рекомендовать избегать беременности и немедленно информировать личного врача в случае наступления беременности. В течение всего периода лечения следует пользоваться эффективными методами контрацепции.
Кормления грудью. Доцетаксел является липофильным веществом, однако неизвестно, проникает он в грудное молоко.
Итак, учитывая возможность развития побочных эффектов у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, в течение курса лечения доцетакселом необходимо прекратить кормление грудью.
Фертильность. В течение всего периода лечения следует пользоваться эффективными средствами контрацепции.
В доклинических исследованиях доцетаксел проявлял генотоксическое действие и мог влиять на фертильность субъектов мужского пола. Поэтому мужчинам, которые получают доцетаксел, рекомендуется применять надлежащие средства контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после его прекращения и обратиться за консультацией по поводу консервирования спермы перед лечением.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами
Исследований по изучению влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и управлять механизмами не проводили. Спирт, содержащийся в этом лекарственном средстве, может ухудшать способность пациентов управлять автотранспортом или работать с механизмами.

Способ применения и дозы
Доцетаксел можно применять только в отделениях, специализирующихся на цитотоксической химиотерапии. Применение доцетаксела проводят исключительно под наблюдением врача, компетентного в проведении противоопухолевой химиотерапии.
Рекомендуемые дозы. При лечении рака молочной железы, немелкоклеточного рака легких, рака желудка и рака головы и шеи в случае отсутствия противопоказаний возможно проведение премедикации, которая состоит из перорального приема ГКС, такого как дексаметазон 16 мг в сутки (по 8 мг 2 раза в сутки) в течение 3 дней, начиная за 1 день до введения доцетаксела. Для уменьшения риска гематологической токсичности можно профилактически применять Г-КСФ (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор).
При лечении рака предстательной железы, учитывая одновременное применение преднизона или преднизолона, рекомендуемая схема премедикации заключается в пероральном приеме дексаметазона в дозе 8 мг в 12:00, 3:00 и 1:00 к инфузии доцетаксела.
Доцетаксел вводить путем одночасовой инфузии каждые 3 недели.
Рак молочной железы. При проведении адъювантной терапии операбельного рака молочной железы с поражением лимфатических узлов и без поражения лимфатических узлов рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг / м 2 , которую следует вводить через 1:00 после доксорубицина в дозе 50 мг / м 2 и циклофосфамида в дозе 500 мг / м 2 каждые 3 недели в течение 6 циклов (режим TAC) (см. также п. «Корректировка доз при лечении»).
При лечении пациентов с местно или метастатическим раком молочной железы рекомендуемая доза доцетаксела составляет 100 мг / м 2 , что применяется в качестве монотерапии. При проведении терапии первой линии доцетаксел 75 мг / м 2 назначать в комбинации с доксорубицином (50 мг / м 2 ).
Рекомендуемая доза доцетаксела в комбинации с трастузумабом составляет 100 мг / м 2 каждые 3 недели, при этом трастузумаб следует назначать еженедельно. В базовом исследовании начальную инфузию доцетаксела осуществляли на сутки после получения пациентом первой дозы трастузумаба. Дальнейшие дозы доцетаксела вводили сразу после завершения инфузии трастузумаба при условии хорошей переносимости пациентом предыдущей дозы трастузумаба. Особенности дозирования и способа назначения трастузумаба изложенные в «Общей характеристике лекарственного средства» трастузумаба.
При применении препарата в комбинации с капецитабином рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг / м 2 каждые 3 недели, а капецитабина - 1250 мг / м 2 2 раза в сутки (в течение 30 минут после еды) в течение 2 недель с последующим недельного интервалом. Особенность расчета дозы капецитабина соответствии с площадью поверхности тела изложенные во Всеобщей характеристике лекарственного средства капецитабин.
Немелкоклеточным раком легких. У пациентов, ранее не получавших химиотерапию и проходящих лечение по поводу немелкоклеточного рака легких, рекомендуется такой режим дозирования доцетаксел в дозе 75 мг / м 2 , после чего сразу следует вводить цисплатин в дозе 75 мг / м 2 в течение 30-60 минут . При проведении лечения при неэффективности предшествующей химиотерапии препаратами платины рекомендуемая доза составляет 75 мг / м 2 , что применяется в качестве монотерапии.
Рак предстательной железы. Рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг / м 2 . При этом непрерывным курсом назначается также преднизон или преднизолон 5 мг дважды в день перорально (см. Раздел «Фармакодинамическое свойства»).
Аденокарцинома желудка. Рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг / м 2 , что вводится путем инфузии продолжительностью 1:00 с последующим применением цисплатина в дозе 75 мг / м 2 в виде инфузии продолжительностью 1-3 часа (оба препарата назначать только в течение первого дня цикла), немедленно после окончания введение цисплатина применять 5-фторурацил в дозе 750 мг / м 2 в сутки путем непрерывной 24-часовой инфузии в течение 5 дней. Этот цикл лечения повторять каждые 3 недели. При этом пациенты должны получить премедикацию антиэметическими средствами и надлежащую гидратацию перед введением цисплатина. Для уменьшения риска гематологической токсичности следует профилактически применять Г-КСФ (см. Также п. «Корректировка доз при лечении»).
Рак головы и шеи. Пациенты должны получить премедикацию антиэметическими средствами и надлежащую гидратацию (до и после введения цисплатина). Для уменьшения риска гематологической токсичности можно профилактически применять Г-КСФ. В исследованиях ТАХ 323 и ТАХ 324 все пациенты из группы, где применяли доцетаксел, с целью профилактики получали антибиотики.

Индукционная химиотерапия с последующей лучевой терапией (ТАХ 323).
При проведении индукционной химиотерапии неоперабельной местно сквамозно-клеточной карциномы головы и шеи (СККГШ) рекомендуется применять доцетаксел в дозе 75 мг / м 2 в виде инфузии продолжительностью 1:00 с последующим введением цисплатина в дозе 75 мг / м 2инфузии 1-3 часов; немедленно, после окончания введения цисплатина 5-фторурацила в дозе 750 мг / м 2 в сутки в течение 5 суток. Этот режим применять каждые 3 недели, всего проводить 4 цикла.
После химиотерапии пациенты должны получать лучевую терапию.
Индукционная химиотерапия с последующей химиорадиотерапии (ТАХ 324).
Для проведения индукционной терапии у пациентов с местно СККГШ (технически нерезектабельных, с низкой вероятностью проведения хирургического лечения или необходимостью применения органосохраняющего подхода) рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг / м 2 , что вводится путем внутривенной инфузии продолжительностью 1:00, сразу после чего в 1 й день цикла следует назначать цисплатин в дозе 100 мг / м 2 в виде инфузии продолжительностью от 30 минут до 3:00, сразу после окончания введения цисплатина вводить 5-фторурацил в дозе 1000 мг / м 2 / сутки с помощью непрерывной инфузии в течение первого - четвертого дней.
В таком режиме эти препараты следует назначать каждые 3 недели в течение 5 циклов. После химиотерапии пациенты должны получить химиорадиотерапии.
Особенности коррекции доз цисплатина и 5-фторурацила изложены в соответствующих общих характеристиках соответствующего лекарственного средства.

Корректировка доз во время лечения.
Общие принципы. Доцетаксел назначать, если количество нейтрофилов ≥ 1500 клеток / мм 3 .
Если на фоне терапии доцетакселом или развивается фебрильная нейтропения, или количество нейтрофилов составляет 3 в течение более одной недели, или возникают острые тяжелые или постепенно нарастают кумулятивные реакции со стороны кожи или тяжелая периферическая нейропатия при терапии доцетакселом дозу доцетаксела следует уменьшить с 100 мг / м 2 до 75 мг / м 2 и / или 75 мг / м 2 до 60 мг / м 2 . Если у пациента наблюдаются подобные реакции на фоне приема препарата 60 мг / м 2 , лечение следует отменить.
Адъювантной терапии рака молочной железы. У пациентов, ко