ДОЦЕТАКСЕЛ КОНЦ. Д/ИНФ. 20МГ/МЛ 1МЛ ФЛ. №1

СОСТАВ
действующее вещество: доцетаксел;
1 мл концентрата содержит 20 мг доцетаксела;
вспомогательные вещества: полисорбат 80, повидон, лимонная кислота, этанол.

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА
Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

ОСНОВНЫЕ ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:
прозрачный, маслянистый, бледно-желтый раствор.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА
Антинеопластичес средства. Таксаны. Код АТХ L01C D02.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
Фармакологические.
Доцетаксел - противоопухолевый цитостатический препарат из группы таксанов. Активное вещество доцетаксел - это продукт химического полусинтеза из природного сырья (биомасса из игл европейского тиса). Препарат способствует накоплению тубулина в микротрубочках клеток и препятствует расписания этих микротрубочек, что приводит к блокированию митоза и межфазовых процессов в клетках опухоли. Доцетаксел длительное время задерживается в клетках, где его концентрация достигает высоких значений, кроме того, доцетаксел проявляет активность в отношении некоторых клеток, продуцирующих в избыточном количестве р-гликопротеин, кодируется геном множественной резистентности.
Фармакокинетика.
Фармакокинетика доцетаксела изучалась у больных раком после применения 20-115 мг / м 2 препарата. Кинетический профиль доцетаксела является дозозависимым и соответствует трехкамерный фармакокинетические модели с периодом полувыведения a-, b- и g-фаз 4 мин, 36 мин и 11,1 часа соответственно. Поздняя фаза частично обусловлена относительно медленным процессом вывода доцетаксела. После введения 100 мг / м 2 путем одночасовой инфузии максимальная концентрация в плазме составляла в среднем 3,7 мкг / мл, а площадь под фармакокинетической кривой (AUC - area under curve) - 4,6 мкг / мл / час. Общий клиренс и объем распределения в равновесном состоянии составляли 21 л / ч / м 2 и 113 л соответственно. Вариабельность общего клиренса у разных индивидуумов составляет примерно 50%. Доцетаксел более чем на 95% связывается с белками плазмы.
У трех больных раком проводилось исследование с 14 С-доцетакселом. В течение 7 дней доцетаксел после окисления тертбутиловои эфирного группы с участием цитохрома Р450 выводился с мочой и калом. Экскреция с мочой и калом составляла соответственно 6% и 75% радиоактивной дозы. Примерно 80% радиоактивного препарата, выводится с калом, обнаружено в течение 48 часов в виде основного неактивного метаболита.
Фармакокинетика доцетаксела не зависит от пола и возраста пациентов. У пациентов с нарушением функции печени (активность АЛТ и АСТ превышала нормальные показатели более чем в 1,5 раза, а активность щелочной фосфатазы была в 2,5 раза выше нормы) общий клиренс доцетаксела был уменьшен на 27% по сравнению со среднестатистическим показателем. Клиренс доцетаксела не менялся у больных с легкой или умеренной задержкой жидкости. Данных о клиренса препарата у больных с выраженной задержкой жидкости нет.

ПОКАЗАНИЯ
Рак молочной железы
Доцетаксел в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом предназначен для адъювантной терапии больных с:
операбельным раком молочной железы с поражением лимфоузлов
операбельным раком молочной железы без поражения лимфоузлов.
Больным с операбельным раком молочной железы без поражения лимфоузлов адъювантной терапии нужно проводить, если пациенты подлежат химиотерапии в соответствии с принятыми международными критериями для первичной терапии ранних стадий рака молочной железы. Доцетаксел в комбинации с доксорубицином предназначен для лечения больных с местно или метастатическим раком молочной железы, ранее не получавших цитотоксической терапии по поводу этого заболевания.
Доцетаксел в качестве монотерапии предназначен для лечения больных с местно или метастатическим раком молочной железы после неэффективной цитотоксической терапии, которая включала антрациклин или алкилувальний препарат.
Доцетаксел в сочетании с трастузумабом предназначен для лечения больных с метастатическим раком молочной железы с повышенной экспрессией НЕR-2 опухолевыми клетками, ранее не получавших химиотерапии по поводу метастазов.
Доцетаксел в комбинации с капецитабином предназначен для лечения больных с местно или метастатическим раком молочной железы после неэффективной терапии, которая включала антрациклин.
Немелкоклеточным раком легкого
Доцетаксел показан для лечения больных с местно или метастазирующим немелкоклеточным раком легкого после неэффективной химиотерапии с применением препаратов платины.
В комбинации с цисплатином доцетаксел показан для лечения больных с неоперабельным местно или метастазирующим немелкоклеточным раком легкого, если химиотерапию по поводу этого состояния не проводили.
Рак головы и шеи
В комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом доцетаксел показан для индукционной терапии больных с местно сквамозная карциномой в области головы и шеи.
Рак предстательной железы
В сочетании с преднизоном или преднизолоном доцетаксел показан для лечения больных с гормонорефрактерного метастазирующим раком предстательной железы.
Аденокарцинома желудка
В комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом доцетаксел показан для лечения больных с метастазирующей аденокарциномой желудка, в том числе аденокарциномой гастроэзофагеального отдела, которые предварительно не получали химиотерапии по поводу метастазов.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
Доцетаксел противопоказан больным, у которых в анамнезе тяжелые реакции гиперчувствительности на введение доцетаксела или полисорбата 80; больным с показателем количества нейтрофилов менее 1500 / мм 3 ; больным с выраженным нарушением функции печени.
Противопоказания для других лекарственных средств следует учитывать при комбинации с доцетакселом.

ОСОБЫЕ МЕРЫ БЕЗОПАСНОСТИ
Доцетаксел - противоопухолевое средство, потенциально токсичное вещество, поэтому необходимо соблюдать осторожность при приготовлении и применении раствора. При работе с доцетакселом следует пользоваться медицинскими резиновыми перчатками. В случае попадания концентрата или инфузионных растворов на кожу ее следует немедленно тщательно промыть водой с мылом. Если концентрат или инфузионный раствор попал на слизистые оболочки, место поражения нужно немедленно тщательно промыть водой.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ И ДРУГИЕ ВИДЫ ВЗАИМОДЕЙСТВИЙ
Клинических исследований взаимодействия доцетаксела с другими препаратами не проводилось. Исследования in vitro показали, что биотрансформация доцетаксела может изменяться при одновременном применении с препаратами, которые подавляют цитохром Р450-3A или метаболизируются под влиянием этого фермента, такими как циклоспорин, терфенадин, кетоконазол, эритромицин и тролеандомицин. В связи с этим нужно быть осторожными при одновременном назначении этих препаратов, учитывая возможность выраженного взаимодействия.
Доцетаксел хорошо (> 95%) связывается с белками плазмы. Хотя возможное взаимодействие доцетаксела in vivo с одновременно назначаемыми препаратами формально не исследовалась, взаимодействия in vitro с препаратами, которые хорошо связываются с белками, такими как эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилаты, сульфаметоксазол и натрия вальпроат, не имели негативного влияния на связывание доцетаксела с белками. Кроме того, дексаметазон не влиял на связывание с белками доцетаксела. Доцетаксел не влияет на связывание дигитоксину.
Клиренс доцетаксела в комбинации с цисплатином или карбоплатином не отличался от такового при монотерапии. Фармакокинетический профиль цисплатина, применяемая в течение короткого курса после инфузии доцетаксела, не отличается от такового при применении цисплатина в монотерапии.

ОСОБЕННОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ
Рекомендуемая премедикация для предупреждения реакций гиперчувствительности в случае рака молочной железы и немелкоклеточного рака легкого, заключающийся в применении перорально (внутрь) ГКС гормона, например дексаметазона, по 16 мг в сутки (т.е. по 8 мг дважды в сутки) в течение 3 дней, начиная за 1 день до применения доцетаксела (если нет противопоказаний), что может снизить частоту и тяжесть задержки жидкости, а также уменьшить выраженность реакций гиперчувствительности. В случае рака простаты премедикация предусматривает пероральный прием дексаметазона в дозе 8 мг за 12:00, 3:00 и 1:00 к инфузии доцетаксела. Раствор для инфузий нужно использовать в течение 8:00 при комнатной температуре (не выше 25 ° C).
Гематология
Нейтропения - самая частая побочная реакция доцетаксела. Число нейтрофилов достигает самого низкого уровня в среднем на 7-й день, а у больных, предварительно прошли интенсивное лечение, - даже раньше. Частый контроль полной картины крови следует проводить всем больным, получающим доцетаксел. Лечение доцетакселом можно восстанавливать, когда число нейтрофилов будет равным или превысит 1500 / мкл 3 .
В случае тяжелой нейтропении (<500 / мм 3 в течение 7 и более дней) во время курса терапии доцетакселом в ходе последующих курсов лечения рекомендуется снизить дозу или применить соответствующее симптоматическое лечение.
В случае лечения больных комбинацией доцетаксела с цисплатином и 5-фторурацилом (5-ФУ) фебрильная нейтропения и нейтропенической инфекции развивались реже, если больные применяли Г-КСФ с профилактической целью. Больным, которые получают 5-ФУ, следует проводить профилактику с помощью Г-КСФ для снижения риска развития осложненной нейтропении (фебрильная нейтропения, пролонгированная нейтропения или нейтропеническая инфекция). Следует проводить тщательный мониторинг состояния больных, находящихся на лечении 5-ФУ.
Реакции гиперчувствительности
Пациенты, применяющие доцетаксел, требуют особого надзора по поводу реакций гиперчувствительности, особенно во время первой и второй инфузий. Реакции гиперчувствительности могут возникнуть в первые минуты инфузии доцетаксела. Поэтому все средства, необходимые для лечения артериальной гипотензии и бронхоспазма, должны быть доступны. В случае развития реакции гиперчувствительности такие легкие симптомы, как гиперемия или местные кожные реакции, не требуют отмены лечения. Тогда как тяжелые реакции, например выраженная артериальная гипотензия, бронхоспазм или генерализованная сыпь / эритема, требуют немедленного прекращения введения доцетаксела и применения соответствующего лечения. Нельзя снова лечить доцетакселом больных, у которых наблюдалась тяжелая реакция гиперчувствительности.
Кожные реакции
Местные кожные реакции на конечностях (ладони и подошвы стоп) с отеком и с последующей десквамацией нуждаются в присмотре. Зарегистрировано тяжелые симптомы, например высыпания с последующей десквамацией, приводящие к прерыванию или отмены лечения доцетакселом.
Задержка жидкости
Больные с тяжелой формой задержки жидкости, например гидроторакс, перикарда выпотом и асцитом, подлежат тщательному мониторингу.
Респираторные расстройства
Сообщалось о случаях острого респираторного дистресс-синдрома, интерстициальной пневмонии / пневмонита, интерстициального захорювання легких, фиброза легких и дыхательной недостаточности, которые могут быть летальными. У пациентов, получавших сопутствующую лучевую терапию, наблюдались случаи лучевого пневмонита.
При возникновении новых легочных симптомов или усилении уже существующих необходимо обеспечить тщательное наблюдение за пациентом, безотлагательное обследование и необходимое лечение. До установления диагноза терапию доцетакселом рекомендуется прекратить. Раннее применение средств поддерживающей терапии может помочь улучшить состояние пациента. Следует тщательно оценить пользу от возобновления терапии доцетакселом.
Больные с печеночной недостаточностью
Пациенты, применявшие 100 мг / м 2 доцетаксела в качестве монотерапии и в которых уровни трансаминаз в 1,5 раза превышали верхнюю границу нормы (ВГН), а уровень щелочной фосфатазы в 2,5 раза превосходил ВМН, имели повышенный риск возникновения тяжелых побочных реакций, как летальные интоксикации, включая случаи сепсиса и желудочно-кишечных кровотечений, фебрильной нейтропении, инфекций, тромбоцитопении, стоматита и астении.
Поэтому рекомендуемая доза доцетаксела для таких больных с повышенным уровнем показателей функции печени (ПФП) составляет 75 мг / м 2 . ПФП следует измерять до начала лечения и перед каждым очередным циклом.
Для пациентов с повышенным содержанием билирубина и / или увеличенной активностью трансаминаз (> 3,5 ВГН) в сочетании с повышением уровня щелочной фосфатазы в 6 раз и выше нет никаких рекомендаций по уменьшению дозы, но препарат можно применять только по жизненным показаниям.
Комбинация с цисплатином и 5-фторурацилом для лечения аденокарциномы желудка: с базисного клинического исследования были исключены больные с показателями АЛТ и АСТ, которые были в 1,5 раза выше верхней границы нормы, показателями щелочной фосфатазы, в 2,5 раза превышали ВМН, и повышенным уровнем билирубина. Для таких больных нет никаких рекомендаций по уменьшению дозы, но препарат можно применять только по жизненным показаниям. Данных о дозировке доцетаксела в комбинации с другими препаратами для больных с нарушением функции печени.
Больные с почечной недостаточностью
Нет данных о лечении доцетакселом больных с тяжелым нарушением функции почек.

Нервная система
Развитие тяжелой периферической нейротоксичности требует снижения дозы. Поскольку доцетаксел содержит этанол (400 мг этанола в 1 мл концентрата), следует рассмотреть возможность влияния на центральную нервную систему и другие эффекты.

Кардиотоксическое действие
Сердечная недостаточность наблюдается у больных, получающих доцетаксел в комбинации с трастузумабом, особенно после химиотерапии, включавшей антрациклин (доксорубицин или эпирубицин). Недостаточность может быть средней или тяжелой степени и приводить к летальному исходу.
При планировании лечения доцетакселом в комбинации с трастузумабом необходимо проводить предварительное обследование исходного состояния сердечной деятельности. В дальнейшем необходимо проводить мониторинг функции сердца (например, каждые 3 месяца) с целью выявления больных, склонных к нарушению сердечной деятельности. Подробности представлены в инструкции по применению трастузумаба.
другие
Контрацепция необходима в течение всего периода лечения и после него в течение не менее 3 месяцев.
Этанол
Доцетаксел содержит 400 мг этанола в 1 мл концентрированного раствора. Это может быть опасным для пациентов, страдающих от алкоголизма, также это следует иметь в виду при применении детям и пациентам группы высокого риска, таким как пациенты с заболеваниями печени или с другими болезнями, влияющие на центральную нервную систему (например, с эпилепсией). Количество алкоголя в этом лекарственном средстве может изменять действие других лекарств.
Дополнительные оговорки по адъювантной терапии рака молочной железы
Осложнена нейтропения
В случае осложненной нейтропении (пролонгированная нейтропения, фебрильная нейтропения или инфекционные заболевания) может потребоваться применение гранулоцитарного колониестимулирующий фактор и снижение дозы доцетаксела.
Со стороны пищеварительного тракта
Такие симптомы, как боль в животе, чувствительность и болезненность живота при пальпации, лихорадка, диарея (на фоне нейтропении или без нее), могут быть проявлениями серьезной гастроинтестинальной токсичности и требуют немедленного обследования и лечения.
Застойная сердечная недостаточность
Во время лечения и после него необходимо наблюдение за больными с симптомами сердечной недостаточности.
Лейкемия
Вероятность развития острой миелоидной лейкемии у женщин, принимающих доцетаксел, доксорубицин и циклофосфамид, сравнима с таковой при других режимах лечения, включающие антрациклин / циклофосфамид.
Пациенты с метастазами в 4 или более лимфатические узлы
В промежуточном анализе соотношения польза / риск для TAC у пациентов, имеющих метастазы в 4 или более лимфатические узлы, полностью не выяснено.
Пожилой возраст
Нет данных о применении доцетаксела в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом для больных в возрасте от 70 лет.

ПРИМЕНЕНИЕ В ПЕРИОД БЕРЕМЕННОСТИ ИЛИ КОРМЛЕНИЯ ГРУДЬЮ
Данных о применении доцетаксела беременным женщинам нет. Было показано, что доцетаксел имеет эмбриотоксическое и фетотоксического действие у кроликов и крыс и снижает фертильность у крыс. Подобно другим цитотоксических препаратов доцетаксел может причинить вред плоду при назначении его беременным женщинам. Поэтому доцетаксел нельзя назначать в период беременности. Женщинам репродуктивного возраста, применяют доцетаксел, следует рекомендовать избегать беременности, а в случае ее возникновения немедленно сообщить об этом врачу.
Доцетаксел является липофильным веществом, однако неизвестно, проникает он в грудное молоко. -За возможного развития побочных реакций у младенцев следует прекратить кормление грудью во время лечения доцетакселом.

СПОСОБНОСТЬ ВЛИЯТЬ НА СКОРОСТЬ РЕАКЦИИ ПРИ УПРАВЛЕНИИ АВТОТРАНСПОРТОМ ИЛИ ДРУГИМИ МЕХАНИЗМАМИ
Нет данных относительно влияния доцетаксела на способность управлять автомобилем или работать с механизмами. Доцетаксел содержит 400 мг этанола в 1 мл концентрата. В высоких дозах (7,5 мл концентрата (150 мг доцетаксела) содержит 3 г этанола) количество алкоголя может снизить способность управлять автомобилем или другими механизмами.
При применении комбинации доксорубицина и доцетаксела клиренс доцетаксела увеличивался. Ограниченные данные, полученные в ходе одного неконтролируемого исследования, позволяли предположить взаимодействие между доцетакселом и карбоплатином. При комбинации с доцетакселом клиренс карбоплатина был приблизительно на 50% больше по величине, о которых ранее сообщали при монотерапии карбоплатином.
При назначении в комбинации доцетаксел не влияет на клиренс доксорубицина и плазменный уровень доксорубицинола (метаболит доксорубицина). Фармакокинетические параметры доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не менялись при одновременном применении.
Клиническое исследование I фазы, в ходе которого изучали взаимные влияния на фармакокинетику капецитабина и доцетаксела, показало отсутствие влияния капецитабина на фармакокинетику доцетаксела и отсутствие влияния доцетаксела на фармакокинетику важного метаболита капецитабина 5'-ДФУР.
Комбинированное применение доцетаксела, цисплатина и 5-фторурацила 12 больным со значительными опухолями не влияло на фармакокинетику ни одного из этих лекарственных препаратов.
Статистически значимого влияния преднизона на фармакокинетику доцетаксела не наблюдалось.
Доцетаксел содержит 400 мг этанола в 1 мл концентрата. В высоких дозах (7,5 мл концентрата (150 мг) содержит 3 г этанола) количество алкоголя может изменять действие других лекарств.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ (см. полную инструкцию производителя)

ПЕРЕДОЗИРОВКА
Известно несколько случаев передозировки доцетаксела. В случае передозировки следует госпитализировать больного в специализированное отделение и тщательно контролировать его жизненно важные функции. Следует как можно скорее назначить пациенту Г-КСФ, а также необходимо симптоматическое лечение. Антидот доцетаксела неизвестен. Основные ожидаемые явления передозировки - угнетение функции костного мозга, периферическая нейропатия и воспаление слизистых оболочек. При передозировке возможно усиление побочных реакций.

ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ (см. полную инструкцию производителя )

СРОК ГОДНОСТИ
2 года.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ
Хранить при температуре не выше 25 ° С в оригинальной упаковке.
Хранить в недоступном для детей месте. Каждый флакон предназначен для одноразового использования и должен быть использован сразу после открытия. В случае, если он не использован немедленно, дальнейшее использование которых ответственностью пользователя.

УПАКОВКА
По 1 мл, 4 мл или 7 мл концентрата во флаконах. Флаконы закрыты резиновыми пробками и обжаты алюминиевыми колпачками с полипропиленовыми дисками. По 1 флакону в картонной коробке.

КАТЕГОРИЯ ОТПУСКА
По рецепту.