ЕМАВЕЙЛ Р-Н 4000 МО/МЛ 1 МЛ ШПРИЦ В ПАЧЦІ"

Склад
діюча речовина: еритропоетин людини рекомбінантний;
1 мл розчину містить еритропоетину людини рекомбінантного 2000 МО, 3000 МО, 4000 МО, 10000 МО;
допоміжні речовини: людський сироватковий альбумін, натрію хлорид, натрію цитрат, кислота лимонна моногідрат, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма
Розчин для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозора безбарвна рідина.

Фармакотерапевтична група
Антианемічні препарати. Еритропоетин.
Код АТХ В0ЗХ А01.

Фармакологічні властивості
Фармакодинаміка.
Еритропоетин є глікопротеїновим гормоном, що переважно продукується нирками у відповідь на гіпоксію та відіграє ключову роль у процесі вироблення еритроцитів. Еритропоетин бере участь у всіх етапах еритропоезу, головним чином впливаючи на дозрівання еритроїдних клітин у еритроцити. Після зв’язування еритропоетину з рецептором на поверхні клітини відбувається активація сигнальної трансдукції, що запобігає апоптозу та стимулює проліферацію еритроїдних клітин. Рекомбінантний еритропоетин людини (епоетин альфа), який отримують шляхом культивування у оваріальних клітинах китайських хом’яків, складається із послідовності 165 амінокислот аналогічно еритропоетину людини; функціональні властивості цих епоетинів не відрізняються. Молекулярна маса епоетину альфа становить 32000–40000 дальтон.
Еритропоетин є фактором росту, який переважним чином стимулює продукування еритроцитів. Рецептори, чутливі до еритропоетину, можуть бути наявними на поверхні різноманітних пухлинних клітин.

Фармакокінетика.
Абсорбція
Після підшкірного введення рівень епоетину альфа у сироватці досягає максимуму між 12 та 18 годинами після ін’єкції. Відсутня кумуляція після багаторазового застосування 600 ОД/кг підшкірно один раз на тиждень.
Абсолютна біодоступність препарату при підшкірному введенні становить приблизно 20 % у здорових добровольців.
Розподіл
Після внутрішньовенного застосування здоровим добровольцям доз 50 та 100 ОД/кг середній об’єм розподілу становив 49,3 мл/кг. Після застосування епоетину альфа внутрішньовенно пацієнтам з хронічною нирковою недостатністю об’єм розподілу варіював від 57–107 мл/кг після одноразового застосування у дозі 12 ОД/кг до 42–64 мл/кг після багаторазового застосування у дозах 48–192 ОД/кг відповідно. Таким чином, об’єм розподілу є дещо більшим, ніж ємність плазми.
Виведення
Період напіввиведення при багаторазовому внутрішньовенному застосуванні становить приблизно 4 години та близько 24 годин при підшкірному введенні у здорових добровольців.
Середні значення уявного кліренсу при режимах застосування 150 ОД/кг 3 рази на тиждень та 40000 ОД 1 раз на тиждень у здорових добровольців становили 31,2 та 12,6 мл/год/кг відповідно. При застосуванні тих самих доз пацієнтам з анемією, хворим на рак, значення уявного кліренсу становили 45,8 та 11,3 мл/год/кг відповідно. У більшості пацієнтів з анемією, хворих на рак, які отримували цикли хіміотерапевтичного лікування, при застосуванні еритропоетину підшкірно у дозах 40000 ОД один раз на тиждень та 150 ОД/кг три рази на тиждень значення уявного кліренсу були нижчими порівняно з такими у здорових добровольців.
Лінійність/нелінійність
У здорових добровольців, які отримували епоетин альфа у дозах 150 та 300 ОД/кг внутрішньовенно 3 рази на тиждень, спостерігалося дозопропорційне підвищення концентрацій епоетину альфа у сироватці крові. Одноразове застосування доз 300–2400 ОД/кг епоетину альфа підшкірно продемонструвало лінійну залежність середньої Cmax і дози та середньої AUC і дози. У здорових добровольців спостерігалася обернена залежність між уявним кліренсом та введеною дозою.
У дослідженнях режиму лікування з подовженими інтервалами між введеннями доз (40000 ОД один раз на тиждень та 80000, 100000 та 120000 ОД один раз на два тижні) спостерігалася лінійна, проте непропорційна дозі залежність між середньою Cmax та дозою і між середньою AUC та дозою в рівноважному стані.
Взаємозв’язок фармакокінетики/фармакодинаміки
Епоетин альфа демонструє дозозалежний вплив на гематологічні показники незалежно від шляху введення.

Діти
У дітей з хронічною нирковою недостатністю після багаторазового застосування доз епоетину альфа внутрішньовенно період напіввиведення становив 6,2–8,7 години. Фармакокінетичний профіль епоетину альфа у дітей є подібним до такого у дорослих.
Дані щодо фармакокінетики у новонароджених обмежені.
Дані досліджень застосування еритропоетину внутрішньовенно 7 недоношеним новонародженим із дуже низькою масою тіла та 10 здоровим дорослим добровольцям продемонстрували у 1,5–2 рази більший об’єм розподілу у недоношених дітей, ніж у здорових добровольців, та приблизно у 3 рази вищі значення кліренсу, ніж у здорових добровольців.
Ниркова недостатність
У пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю період напіввиведення епоетину альфа після внутрішньовенного застосування є дещо довшим у порівнянні з таким у здорових добровольців та становить приблизно 5 годин.

Показання
Лікування симптоматичної анемії, пов’язаної з хронічною нирковою недостатністю:
лікування анемії, пов’язаної з хронічною нирковою недостатністю, у дітей та дорослих на гемодіалізі та дорослих пацієнтів на перитонеальному діалізі;
лікування тяжкої анемії ниркового походження, що супроводжується клінічними симптомами, у дорослих пацієнтів із нирковою недостатністю, які ще не проходили гемодіаліз.
Лікування анемії та зниження об’єму необхідних гемотрансфузій у дорослих пацієнтів, які отримують хіміотерапію з причини немієломної пухлини, злоякісної лімфоми або множинної мієломи та у яких підвищений ризик трансфузії, оцінений за загальним станом пацієнта (у т. ч. серцево-судинний стан, існуюча анемія до початку хіміотерапії).
Емавейл можна застосовувати у межах предепозитної програми перед значними хірургічними втручаннями пацієнтам із помірними проявами анемії (рівень гемоглобіну 10–13 г/дл (6,2–8,1 ммоль/л), відсутність залізодефіциту) для полегшення збирання аутологічної крові та зменшення ризику, пов’язаного з використанням алогенних гемотрансфузій, якщо очікувана потреба у крові для переливання перевищує кількість, яку можна одержати методом аутологічного збирання без застосування епоетину альфа.
Емавейл застосовують дорослим пацієнтам із легким та середнім ступенем анемії (гемоглобін у межах 10–13 г/дл при відсутності залізодефіциту) перед проведенням обширних ортопедичних операцій з очікуваним середнім ступенем втрати крові (900–1800 мл крові) для зменшення потреби в алогенних гемотрансфузіях та для полегшення відновлення системи еритропоезу.

Протипоказання
Підвищена чутливість до діючої речовини або будь-якого з компонентів препарату.
Розвиток істинної еритроцитарної аплазії (PRCA) внаслідок лікування будь-яким еритропоетином (див. розділ «Особливості застосування»).
Неконтрольована гіпертензія.
Протипоказання, пов’язані з програмою відбору аутологічної крові у пацієнтів, які лікуються епоетином альфа.
Тяжкі коронарні, периферійно-артеріальні, каротидні або церебрально-судинні захворювання, а також нещодавно перенесений інфаркт міокарда або інсульт у пацієнтів, які підлягають великому плановому ортопедичному хірургічному втручанню, але не брали участі у програмі відбору аутологічної крові.
Неможливість застосування відповідної антитромботичної профілактики хірургічним пацієнтам.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодії 
Немає жодних даних, що вказують на вплив лікування епоетином альфа на метаболізм інших препаратів.
Лікарські засоби, що уповільнюють еритропоез, можуть знижувати відповідь на лікування епоетином альфа.
Оскільки циклоспорин зв’язується з еритроцитами, існує можливість медикаментозної взаємодії. При одночасному застосуванні епоетину альфа та циклоспорину слід контролювати рівень останнього у крові та у разі підвищення рівня гематокриту коригувати дозу.
Не існує підтверджень взаємодії між епоетином альфа та Г-КСФ (гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор) або ГМКСФ (гранулоцитарно-макрофагальний колонієстимулюючий фактор) щодо гематологічної диференціації або проліферації клітин пухлини у зразку біопсії in vitro.
У дорослих пацієнток з метастатичним раком молочної залози підшкірне застосування епоетину альфа у дозі 40000 ОД/мл одночасно з трастузумабом у дозі 6 мг/кг не впливало на фармакокінетику трастузумабу.

Особливості щодо застосування (див. повну інструкцію виробника)

Спосіб застосування та дози (див. повну інструкцію виробника)

Передозування
Епоетин альфа чинить широку терапевтичну дію. При передозуванні епоетину альфа виникають ефекти, що відображають найвищий ступінь прояву фармакологічної дії гормону. При виключно високих рівнях гемоглобіну можливе проведення флеботомії. У разі необхідності застосовують симптоматичну терапію.

Побічні ефекти
Найчастішою побічною реакцією під час лікування епоетином альфа у онкологічних пацієнтів та пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю є дозозалежне підвищення артеріального тиску або погіршення існуючої гіпертензії. Необхідно контролювати артеріальний тиск, особливо на початку лікування (див. розділ «Особливості застосування»).
Найчастішими побічними реакціями, що спостерігалися у ході клінічних досліджень епоетину альфа, були діарея, нудота, блювання, гарячка та головний біль, тромбоз глибоких вен, легенева емболія, судоми, пірексія, висипи. Можуть виникнути грипоподібні симптоми, особливо на початку лікування, а саме головний біль, суглобні та м’язові болі, пропасниця.
Під час досліджень застосування препарату з подовженими міждозовими інтервалами дорослим пацієнтам з нирковою недостатністю у додіалізний період спостерігалося погіршення прохідності дихальних шляхів, у т. ч. верхніх дихальних шляхів, закладеність носа та назофарингіт.
У пацієнтів, які отримували лікування еритропоезостимулюючими засобами, спостерігалася підвищена частота тромбоваскулярних ускладнень (див. розділ «Особливості застосування»).
Серйозні побічні реакції включали венозний та артеріальний тромбоз, емболію (у т. ч. летальну), зокрема глибокий венозний тромбоз, легеневу емболію, артеріальний тромбоз (включаючи інфаркт міокарда та ішемію міокарда), тромбоз сітківки та шунтовий тромбоз (включаючи оклюзію діалізної системи). У клінічних дослідженнях епоетину альфа спостерігались цереброваскулярні ускладнення (включаючи інсульт та мозкові крововиливи) та транзиторні ішемічні атаки, а також аневризми та реакції гіперчутливості, включаючи висип, кропив’янку, анафілактичні реакції та ангіоневротичний набряк.

Під час лікування епоетином альфа у пацієнтів з попередньо нормальним або зниженим тиском спостерігався гіпертензивний криз із енцефалопатією та судомами, що вимагало негайної уваги лікаря та інтенсивної медичної допомоги. Особливу увагу слід приділяти раптовому гострому мігренеподібному головному болю як сигналу тривоги.
Дуже рідко (у < 1/10000 випадків на рік) спостерігалась антитілоопосередкована істинна еритроцитарна аплазія після багатомісячного або багаторічного лікування Емавейлом.
Загальний профіль безпеки епоетину альфа оцінювався за даними 2094 пацієнтів з анемією із 3417 пацієнтів, що брали участь у 25 клінічних дослідженнях. Було включено дані 228 пацієнтів, які отримували епоетин альфа у 4 дослідженнях лікування хронічної ниркової недостатності [2 дослідження застосування препарату пацієнтам у додіалізний період (n = 131) та 2 дослідження із залученням пацієнтів на діалізі (n = 97)]; 1404 пацієнтів з онкологічними захворюваннями, які отримували епоетин альфа у 16 дослідженнях лікування анемії, викликаної хіміотерапією; 147 пацієнтів, які отримували епоетин альфа у 2 дослідженнях збирання аутологічної крові; 213 пацієнтів, які отримували епоетин альфа у 1 дослідженні застосування епоетину альфа у до- та післяопераційний період, та 102 пацієнтів, які отримували епоетин альфа у 2 дослідженнях МДС (мієлодиспластичний синдром). У нижченаведеній таблиці вказано побічні реакції, що спостерігалися з частотою ≥ 1 % у пацієнтів, які отримували епоетин альфа під час клінічних досліджень.
Частоту визначено як: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100); рідко (≥ 1/10000 до < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000), невідомо (не може бути встановлена з наявних даних).

Система органівПобічна реакціяЧастота
З боку системи крові та лімфатичної системиістинна еритроцитарна аплазія3, тромбоцитеміярідко
З боку метаболізму та харчуваннягіперкаліємія1нечасто
З боку імунної системигіперчутливість3нечасто
анафілактичні реакції3рідко
З боку нервової системиголовний біль, інсультчасто
судоми, крововиливи в мозокнечасто
цереброваскулярний інсульт, гіпертензивна енцефалопатія, транзиторна ішемічна атаканевідомо
З боку органів зоруретинальний тромбозневідомо
З боку судинної системиартеріальна гіпертензія, венозні та артеріальні тромбози2
глибокий тромбоз венчасто
гіпертензивний криз3
інфаркт міокарданевідомо

З боку дихальної системи, органів грудної клітки і середостіннякашель, емболія легеньчасто
погіршення прохідності дихальних шляхівнечасто
З боку шлунково-кишкового трактудіарея, нудота, блюваннядуже часто
З боку шкіри та підшкірної клітковинивисипаннячасто
кропив’янка3нечасто
ангіоневротичний набряк3
 невідомо
З боку опорно-рухової системи та сполучної тканиниартралгія, біль у кістках, міалгія, біль у кінцівкахчасто
Вроджені та спадкові/генетичні розладигостра порфірія3рідко
Загальні розлади та реакції у місці введеннягарячкадуже часто
озноб, грипоподібний стан, реакції у місці ін’єкції, периферичний набрякчасто
відсутність відповіді на лікування3невідомо

Лабораторні дослідженнянаявність анти-еритропоетинових антитілрідко
Пошкодження, отруєння та процедурні ускладненняТромбоз шунта, включаючи обладнання для діалізучасто
1 Часто у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі.
2 Включаючи артеріальні та венозні, з летальним наслідком та без нього, такі як тромбоз глибоких вен, легенева емболія, ретинальний тромбоз, артеріальний тромбоз (включаючи інфаркт міокарда), порушення мозкового кровообігу (включаючи ішемічний інсульт, крововилив у мозок), транзиторні ішемічні напади, тромбози шунта (включаючи обладнання для діалізу) та тромбози у ділянці артеріовенозного анастомозу.
3 Див. підрозділ «Опис окремих побічних реакцій» нижче та розділ «Особливості застосування».
Опис окремих побічних реакцій
Повідомлялося про реакції гіперчутливості, включаючи випадки висипань (в т. ч. кропив’янку), анафілактичні реакції та ангіоневротичний набряк (див. розділ «Особливості застосування»).
Випадки гіпертонічного кризу з енцефалопатією та судомами, що вимагали негайної допомоги лікаря та призначення інтенсивної терапії, спостерігалися у пацієнтів з нормальним або низьким артеріальним тиском на початку лікування. Слід звертати особливу увагу на появу раптового мігренеподібного стріляючого головного болю, що може бути сигналом тривоги (див. розділ «Особливості застосування»).

Повідомлялося про пов’язані з лікуванням епоетинами випадки тяжких побічних реакцій з боку шкіри, включаючи синдром Стівенса - Джонсона та токсичний епідермальний некроліз, що можуть загрожувати життю або мати летальний наслідок (див. розділ «Особливості застосування»).
Дуже рідко (< 10000 випадків на пацієнто-рік) повідомлялося про випадки антитілоопосередкованої істинної еритроцитарної аплазії (PRCA) у пацієнтів, яким застосовували Емавейл впродовж місяців або років (див. розділ «Особливості застосування»).
Дорослі пацієнти з МДС низького або середнього-1 ризику
У ході рандомізованого подвійно сліпого плацебо-контрольованого дослідження 4 (4,7 %) пацієнти мали тромбоваскулярні події (раптова смерть, ішемічний інсульт, емболія та флебіт). Усі тромбоваскулярні явища сталися у групі застосування епоетину альфа протягом перших 24 тижнів лікування. Три випадки тромбоваскулярних явищ були підтверджені, четвертий випадок (раптова смерть) не був підтвердженим. У двох пацієнтів були вагомі фактори ризику (фібриляція передсердь, серцева недостатність та тромбофлебіт).
Діти з хронічною нирковою недостатністю, які перебувають на гемодіалізі
Досвід застосування Емавейлу дітям з хронічною нирковою недостатністю, які перебувають на гемодіалізі, у ході клінічних досліджень та у постмаркетинговий період обмежений. Не було виявлено жодних побічних реакцій, специфічних для пацієнтів дитячого віку, яких не наведено у таблиці; також не було виявлено побічних реакцій, які б не відповідали існуючому захворюванню.
Пацієнти з нирковою недостатністю
У пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю рівень гемоглобіну понад 12 г/дл може бути пов’язаний з підвищеним ризиком серцево-судинних ускладнень, включаючи летальні.
У деяких пацієнтів, які перебували на гемодіалізі, особливо у пацієнтів зі схильністю до гіпотензії або при наявності ускладнень з боку артеріовенозної фістули (стенози, аневризми тощо), описані випадки тромбозу шунта.

Пацієнти з онкологічними захворюваннями
Розвиток тромботичних ускладнень спостерігався у пацієнтів, які застосовували терапію препаратами, що стимулюють еритропоез, включаючи епоетин альфа (див. розділ «Особливості застосування»).
Дорослі хірургічні пацієнти
У пацієнтів зі сталим рівнем гемоглобіну від 10 до 13 г/дл, які підлягають елективній ортопедичній операції, частота тромботичних/судинних ускладнень (більшість з яких становив глибокий венозний тромбоз) була подібною у різних групах дозування епоетину альфа та групах плацебо, незважаючи на те, що клінічний досвід обмежений.
Крім того, у пацієнтів зі сталим рівнем гемоглобіну > 13 г/дл ймовірність того, що лікування епоетином альфа може бути асоційоване з підвищеним ризиком післяопераційних тромботичних/судинних випадків, не можна виключати.
Повідомлення про підозрювані побічні реакції
Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливою процедурою. Це дає змогу продовжувати моніторинг співвідношення користь/ризик для відповідного лікарського засобу. Медичним працівникам необхідно повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції через національну систему фармаконагляду.

Термін придатності
2 роки.

Умови зберігання
Зберігати при температурі від 2 °С до 8 °С в оригінальній упаковці. Необхідно дотримуватися режиму холодового ланцюга протягом застосування препарату. Не струшувати та не заморожувати. Зберігати в недоступному для дітей місці.
Шприци, які будуть застосовувати або які можуть бути застосовані, мають зберігатися при кімнатній температурі (не вище 25 °С) протягом максимального разового терміну 7 днів.

Несумісність
Оскільки дослідження сумісності не проводились, препарат не можна змішувати з іншими лікарськими засобами.

Упаковка
По 1 мл у попередньо наповнених шприцах. По 1 шприцу в контурній чарунковій упаковці. По 1 контурній чарунковій упаковці в пачці.

Категорія відпуску
За рецептом.

Виробник
Шеньян Саншайн Фармасьютікал Ко., Лтд. / Shenyang Sunshine Pharmaceutical Co., Ltd.

Місцезнаходження виробника.
Китай, провінція Ляонін, Шеньян, Економік & Текнолоджи Девелопмент Зоун, Роуд 10,
№ 3 А1/ No.3 A1, 10th Road, Economic & Technology Development Zone, Shenyang, Liaoning Province, China.

Заявник
ТОВ «Юрія-Фарм».
Місцезнаходження заявника.
Україна, 03680, м. Київ, вул. М. Амосова, 10.