ЭТОПОЗИД-ТЕВА 20МГ/МЛ 10МЛ N1

Состав
действующее вещество: этопозид;
1 мл концентрата для приготовления раствора для инфузий содержит 20 мг этопозида;
Вспомогательные вещества: лимонная кислота, полисорбат 80, этанол, полиэтиленгликоль.

Лекарственная форма
Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Фармакологическая группа
Антинеопластичес средства. Производные подофилотоксина.
Код АТС L01C B01.

Показания
Мелкоклеточная карцинома легких.
Несеминомных карцинома яичка.
Острый миеломоноцитарный и миелоцитарном лейкоз (ОМЛ, подтипы M4 или M5 по классификации FAB), в составе комбинированной терапии при неэффективности индукционной терапии.
Паллиативная терапия немелкоклеточного рака легких, реиндукцийна терапия болезни Ходжкина, индукционная терапия неходжкинской лимфомы и острого миелоцитарного лейкоза, а также индукционная и реиндукцийна терапия хориокарциному.

Противопоказания
Повышенная чувствительность к этопозида или другим компонентам препарата, выраженная миелосупрессия, тяжелые нарушения функции печени, тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина

Способ применения и дозы
Препарат вводят только путем медленной инфузии в течение 30-60 минут.
Доза Этопозида-Тева составляет 60-120 мг / м 2 площади поверхности тела в сутки в течение 5 последовательных дней, повторные курсы с интервалом 10-20 дней. При лечении негематологических онкологических заболеваний интервалы между курсами должны быть не менее 21 дня. Содержимое флакона необходимо растворить непосредственно перед применением в 5% растворе глюкозы или 0,9% растворе натрия хлорида (100 мг этопозида на 500 мл). Всего проводят 3-4 курса лечения.
Повторные курсы химиотерапии проводятся только после нормализации гематологических показателей.
Дозы и количество циклов лечения следует устанавливать также с учетом состояния костного мозга и виповиднои реакции опухоли на лечение.
Коррекция дозы для больных с почечной недостаточностью.
Больные, у которых клиренс креатинина> 50 мл / мин, не требуют коррекции дозы этопозида. Пациентам с клиренсом креатинина 15-50 мл / мин сначала применяют 75% рекомендуемой дозы этопозида. Пациентам с клиренсом креатинина

Побочные реакции
Частота и тяжесть побочных реакций зависят от дозы этопозида и интервалов между приемами. Дозолимитирующим реакциями является лейкопения и тромбоцитопения. При комбинированной химиотерапии частота и тяжесть побочных эффектов возрастает. Побочные действия приведены по частоте возникновения: очень часто (≥1 / 10); часто (≥1 / 100 - <1/10); нечасто (≥1 / 1000 - <1/100); редко (≥1 / 10000 - <1/1000); очень редко (<1/10000).
Инфекции и инвазии
Редко: лихорадка, сепсис. 
Доброкачественные и злокачественные новообразования (включая кисты и полипы)
Редко вторичный острый лейкоз (с предлейкозной фазой или без нее) у пациентов, лечившихся этопозидом в сочетании с другими антинеопластическими препаратами.
Со стороны системы крови и лимфатической системы
Очень часто: угнетение функции костного мозга (преимущественно лейкопения и тромбоцитопения), снижение уровня гемоглобина (примерно на 40%). Количество лейкоцитов обычно снижается до минимума через 5-15 дней после введения препарата (гранулоцитов - через 7-14 дней). Лейкопения (в том числе III-го или IV степени по классификации ВОЗ) отмечается чаще, чем тромбоцитопения. Нормализация гематологических показателей обычно происходит в течение 24-28 дней после введения последней дозы. Кумулятивная токсичность при монотерапии этопозидом не отмечается.
Часто кровотечения вследствие тяжелой миелосупрессии.
Редко анемия.

Со стороны иммунной системы
Нечасто анафилактические реакции (с такими проявлениями как озноб, приливы, тахикардия, одышка, бронхоспазм, артериальная гипотензия). Анафилактические реакции чаще отмечались у детей, которым вводили растворы для инфузий с концентрацией этопозида, выше рекомендованной. Зависимость анафилактических реакций от концентрации растворов для инфузий или скорости введения препарата не установлена. При развитии анафилактических реакций препарат отменяют и назначают симптоматическое лечение вазопрессорные агентами (например адреналином), ГКС, антигистаминными препаратами и, при необходимости, плазмозаменителями.
Метаболические и алиментарные расстройства
Редко гиперурикемия, метаболический ацидоз.
Со стороны нервной системы
Часто периферическая нейропатия, боль в пояснице.
Нечасто судороги.
Редко спутанность сознания, гиперкинезия, акинез, сонливость, головокружение, утомляемость, изменения вкуса, транзиторная корковое слепота.
Со стороны органов зрения
Нечасто неврит зрительного нерва, слезотечение.
Со стороны сердечно-сосудистой системы
Очень редко: инфаркт миокарда, аритмия, боль в области сердца. 
Со стороны сосудистой системы
Часто: артериальная гипотензия при быстром введении препарата. При снижении скорости инфузии артериальное давление нормализуется.
Нечасто: артериальная гипертензия и приливы (артериальное давление обычно нормализуется в течение нескольких часов после окончания введения препарата); флебит; ангионевротический отек.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Нечасто апноэ со спонтанным восстановлением дыхания после окончания лечения этопозидом; внезапные роковые реакции, связанные с бронхоспазмом; кашель, ларингоспазм и цианоз интерстициальный пневмонит / легочный фиброз; насморк.
Редко пневмония.
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто: тошнота, рвота, диарея, анорексия.
Часто стоматит.
Редко: боль в животе, запор, эзофагит.
Со стороны пищеварительной системы
Нечасто: повышение уровня печеночных ферментов, повышение уровня мочевины и креатинина, повышение уровня АЛТ.
Со стороны кожи и подкожных тканей
Очень часто алопеция (иногда полное выпадение волос).
Нечасто отек лица и языка, усиленное потоотделение.
Редко: сыпь, крапивница, изменения пигментации кожи, зуд, дерматит.
Очень редко сообщалось об отдельных случаях возвращения симптомов лучевой дерматит, токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса-Джонсона, однако их взаимосвязь с терапией этопозидом не доказана.
Со стороны почек и мочевыделительной системы
Поскольку в почках достигаются высокие концентрации этопозида, он может нарушать функцию почек вследствие кумуляции.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез
Очень редко аменорея, ановуляторные циклы, снижение фертильности, гипоменорея, азооспермия.

Передозировка
Острая передозировка сопровождается тяжелыми проявлениями побочных реакций, особенно лейкопенией и тромбоцитопенией. 
Тяжелые мукозиты и повышенные уровни сывороточного билирубина, АСТ, щелочной фосфатазы наблюдались после применения высоких доз этопозида. Метаболический ацидоз и тяжелая гепатотоксичность развивались после превышения рекомендованных доз.
Лечение миелосупрессии - симптоматическое, включая переливание эритроцитарной и / или тромбоцитарной массы и антибиотикотерапию. В случае гиперчувствительности к препарату назначают антигистаминные препараты и введение кортикостероидов.
Применение в период беременности и кормления грудью
По причине отсутствия достаточных данных относительно применения этопозида течение беременности рекомендуется применять препарат только по жизненным показаниям.
Во время лечения пациенткам репродуктивного возраста необходимо пользоваться эффективными контрацептивными средствами для предотвращения беременности. Если беременность установлена, следует тщательно оценить целесообразность продолжения терапии с учетом потенциальной пользы для матери и возможного риска для плода.
До сих пор неизвестно, выводится этопозид в грудное молоко, поэтому нельзя исключить развитие побочных эффектов у детей, которых кормят грудью. Во время лечения этопозидом кормления грудью необходимо прекратить.
Дети
Препарат не применяют детям.

Особенности применения
Лечение Этопозидом-Тева может осуществлять только опытный врач-онколог в условиях специализированного стационара.
Этопозид нельзя вводить в, внутриплевральное и внутриперитонеально. Этопозид предназначен только для введения!
Следует соблюдать чрезвычайную осторожность, чтобы избежать транссудации. При возникновении экстравазации введение препарата следует немедленно прекратить и остаток раствора ввести в другую вену. При этом терапевтические меры могут включать приложения холода, промывание физиологическим раствором натрия хлорида и местную инфильтрацию кортикостероидами.
Этопозид вводят путем медленной инфузии в течение 30-60 мин, быстрое введение может вызвать артериальную гипотонию. Выраженность снижения АД снижается при удлинении продолжительности инфузии.
Следует учитывать возможность развития анафилактических реакций с такими проявлениями, как приливы (гиперемия), тахикардия, бронхоспазм и гипотензия (см. Раздел «Побочные реакции»). При развитии анафилактических реакций необходимо немедленно прекратить инфузию препарата, назначить кортикостероиды, антигистаминные средства, осуществить коррекцию объема циркулирующей крови.
Этопозид следует с осторожностью назначать пациентам с сердечными аритмиями, инфарктом миокарда в анамнезе, нарушениями функции печени или почек, периферической нейропатии, нарушениями мочеиспускания, эпилепсией или повреждениями головного мозга, воспалением слизистой оболочки ротовой полости, а также больным, которые ранее получали лучевую или химиотерапию.
Поскольку этопозид оказывает генотоксическое действие во время и в течение 6 последующих месяцев после приема препарата, как женщинам, так и мужчинам следует пользоваться контрацептивными средствами. Учитывая возможность развития необратимого бесплодия, пациентам-мужчинам рекомендуется прибегнуть к криоконсервации спермы до начала терапии этопозидом.

У пациентов, которые лечатся Этопозидом-Тева, необходимо тщательно контролировать угнетения функции костного мозга во время и после лечения. Дозозависимое угнетение костного мозга является наиболее распространенной формой токсического воздействия этопозида. В начале терапии этопозидом, а также перед каждым последующим введением следует проводить анализ состава периферической крови: количество тромбоцитов; гемоглобин; количество лейкоцитов дифференциальный подсчет клеток крови.
Если количество лейкоцитов менее 2000 / мм 3 или количество тромбоцитов составляет 150000 / мм 3 и менее, лечение следует прекратить до полной нормализации гематологических показателей (примерно через 10 дней).
В случае депрессии костного мозга, развивающееся вследствие лучевой терапии или химиотерапии, препарат приостановить. Рекомендуется не вступать повторное лечение этопозидом до достижения количества тромбоцитов минимум 100000 / мм 3 .
Бактериальные инфекции необходимо лечить до начала терапии этопозидом.
Если угнетение костного мозга развивается вследствие лучевой терапии или химиотерапии, необходимо сделать перерыв. 
Необходимо контролировать показатели периферической крови и функции печени.
Пациенты с низким уровнем сывороточного альбумина могут подвергаться повышенному риску токсичности этопозида. Сообщалось о случаях острого лейкоза с / без МДС или без него, у пациентов, получавших химиотерапию этопозидом.
Экспериментально обнаружена перекрестная резистентность между антрациклинами а этопозидом.
Сообщалось о случаях острого лейкоза с предлейкозной фазой или без нее у пациентов, применяющих этопозид в комбинации с другими противоопухолевыми средствами, например блеомицин, цисплатином, ифосфамидом, метотрексатом.
Мутные растворы, а также растворы, содержащие осадок, непригодные для применения.
Следует избегать любого контакта с этопозидом. Медицинскому персоналу при работе с препаратом необходимо пользоваться защитной одеждой (перчатками, халатом), очками, маской. При попадании препарата в глаза или на слизистые оболочки необходимо промыть их большим количеством проточной воды или изотонического раствора. Нельзя допускать к работе с препаратом беременных женщин.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами
Нет данных о влиянии этопозида на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Если существует риск развития побочных реакций со стороны центральной нервной системы (сонливость, усталость) или транзиторная корковое слепота, следует избегать управления автотранспортом или работы с другими механизмами.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий
Совместим с цисплатином (при этом следует учитывать, что у больных, ранее получавших лечение цисплатином, выведение этопозида снижено).
При одновременном применении с цитостатиками или лучевой терапией возникает аддитивное угнетение функции костного мозга (может потребоваться снижение дозы).
При одновременном применении с пероральными антикоагулянтами действие последних может усиливаться.
Фенилбутазон, салицилат натрия и салициловая кислота могут подавлять белковое связывание этопозида.
Этопозид может усиливать цитотоксическое и миелосупрессивную действие других препаратов.
Совместное применение с миелосупрессивными препаратами (таких как циклофосфамид, кармустин (BCNU), СииНУ (CCNU), 5-фторурацил, винбластин, доксорубицин и цисплатин ) может увеличивать эффект этопозида и / или препарата, используемого в комбинации, на костный мозг.
Совместное применение этопозида и циклоспорина в больших дозах может значительно увеличивать концентрацию этопозида в сыворотке крови, что приводит к повышению риска побочных реакций. Вероятно, такой эффект вызывается уменьшением клиренса и увеличением объема распределения этопозида, когда концентрации циклоспорина в сыворотке крови превышают 2000 нг / мл. Дозу этопозида при одновременном применении инъекций циклоспорина в высоких дозах необходимо уменьшить на 50%.

Фармакологические свойства
Фармакодинамика. Етопозид является полусинтетическим производным подофилотоксина. Препарат нарушает синтез ДНК, подавляет митоз, блокирует клетки преимущественно в G2 фазе и поздней S-фазе клеточного цикла. Цитотоксическое действие в отношении здоровых клеток отмечается лишь при применении высоких доз препарата.
Фармакокинетика. После введения фармакокинетика препарата двухфазная с периодом полувыведения в первой фазе примерно 1,5 часа, во второй - 4-11 часов. Общий клиренс меняется в пределах 33-48 мл / мин. Этопозид в незначительном количестве проникает в плевральную жидкость, определяется в слюне, печени, селезенке, почках, миометрии, в тканях мозга. В желчь поступает минимальное количество препарата. Этопозид плохо проникает через гематоэнцефалический барьер (концентрация этопозида в спинномозговой жидкости обычно варьирует от количества, которое не поддается определению, до менее чем 5% от концентрации в плазме крови в течение первых 24 часов после введения). Этопозид в значительной степени (97%) связывается с белками плазмы крови.
Препарат метаболизируется в печени с образованием неактивного оксикислоты, а также глюкуронидов и сульфатов (5-22%), которые имеют минимальную цитотоксическую активность. Выделяется преимущественно с мочой, в меньшем количестве (примерно 6%) - с желчью. У детей примерно 55% введенной дозы выводится с мочой в неизмененном виде в течение 24 часов. Средний почечный клиренс этопозида составляет 7-10 мл / мин или примерно 35% общего клиренса при назначении препарата в дозе 80-600 мг / м 2 .
Основные физико-химические свойства
прозрачный, слегка вязкий раствор желтоватого цвета, практически без видимых частиц.
Несовместимость
Раствор Этопозида-Тева нельзя смешивать в одном объеме с другими препаратами для парентерального введения, кроме растворителей, указанных в разделе «Способ применения и дозы».
Этопозид-Тева фармацевтически несовместим с растворами, которые имеют щелочные значения рН.
Сообщалось о растрескивание деталей шприцев и инфузионных систем, изготовленных из акриловых полимеров или акрилнитрил-бутадиен-стирола (АБС), при контакте с разведенным концентратом для инфузий Етопозид-Тева 20 мг / мл. С разбавленными растворами для инфузий этот эффект не наблюдается.

Срок годности
3 года.
После разведения хранить не более 120 часов при комнатной температуре.

Условия хранения
Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ° в защищенном от света и недоступном для детей месте.

Упаковка
По 5 или 10 мл во флаконе, покрытом защитным покрытием TevaGuard. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска
По рецепту.

Производитель
Фармахеми Б.В. / Pharmachemie BV

Местонахождение
Ул. Свенсвег 5, 2031 GA, Харлем, Нидерланды / Swensweg 5, 2031 GA Haarlem, the Netherlands.