ГЕМЦИТАБИН ПОР. Д/ИНФ. 2000МГ ФЛ. №1

Состав
действующее вещество: гемцитабин;
1 флакон содержит гемцитабина гидрохлорида 228 мг, 1140 мг 2280 мг, что эквивалентно 200 мг, 1000 мг или 2000 мг гемцитабина;
вспомогательные вещества: маннит (Е 421) натрия ацетат, три гидрат; натрия гидроксид.

Лекарственная форма
Порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: белого или почти белого цвета лиофилизат.

Фармакологическая группа
Антинеопластичес средства. Структурные аналоги пиримидина.
Код АТХ L01B С05.

Фармакологические свойства
Фармакодинамика.
Гемцитабин обнаруживает клеточно-фазовую специфичность, главным образом уничтожая клетки, проходят фазу синтеза ДНК (S-фаза), а при определенных условиях блокирует прохождение клеток через границу фазы G1 / S. In vitro цитотоксическое действие гемцитабина зависит от концентрации и времени.
Гемцитабин (dFdC) является антиметаболитом пиримидина, метаболизируется внутриклеточно под влиянием нуклеозидкиназы к активным дифосфатных (dFdCDP) и трифосфатных (dFdCTP) нуклеозидов. Оказывается, что цитотоксическое действие гемцитабина обусловлено ингибированием синтеза ДНК двумя активными метаболитами - дифосфатных и трифосфатных нуклеозидами.
Во-первых, дифосфатных нуклеозид (dFdCDP) ингибирует рибонуклеотидредуктазу. Этот фермент катализирует реакции, в результате которых образуются дезоксинуклеозидтрифосфаты (dCTP), для синтеза ДНК, приводит к уменьшению концентрации дезоксинуклеозидив вообще и особенно концентрации dCTP. Во-вторых, dFdCTP, инкорпоруючись в ДНК, конкурирует с dCTP.
Так же некоторые количества гемцитабина могут инкорпорироваться в РНК. Снижение внутриклеточной концентрации dСTP делает включение трифосфатных нуклеозидов в цепочку ДНК. Ипсилон-ДНК-полимеразы не способны устранять гемцитабин и восстанавливать цепи ДНК, синтезируются. После присоединения внутриклеточных метаболитов гемцитабина в ДНК к цепям ДНК, которые синтезируются, приобщается один дополнительный нуклеотид, что приводит к полному ингибирования дальнейшего синтеза ДНК и запрограммированной гибели клетки, известной как апоптоз.
Фармакокинетика.
Фармакокинетику гемцитабина изучали в ходе семи исследований с участием 353 пациентов. В исследовании принимали участие 121 женщина и 232 мужчины в возрасте от 29 до 79 лет. Примерно 45% этих пациентов страдали немелкоклеточным раком легкого, а у 35% был диагностирован рак поджелудочной железы. При применении препарата в дозах от 500 до 2592 мг / м 2 с помощью инъекций в течение 0,4-1,2 часа были получены следующие фармакокинетические параметры.
Максимальная концентрация в плазме (полученные в течение 5 мин после завершения инфузии) 3,2-45,5 мкг / мл.
Объем распределения в центральной крови 12,4 л / м 2 - у женщин и 17,5 л / м 2 - у мужчин (индивидуальная вариабельность составляет 91,9%).
Объем распределения в периферической крови 47,4 л / м 2 (не зависел от пола).
Связывание с белками плазмы незначительное.
Системный клиренс от 29,2 л / ч / м 2 до 92,2 л / ч / м 2 в зависимости от пола и возраста (индивидуальная вариабельность составляет 52,2%). Клиренс у женщин был примерно на 25% ниже, чем у мужчин. Несмотря на свою стремительность, клиренс у мужчин и женщин снижается с возрастом. При применении гемцитабина в рекомендуемой дозе 1000 мг / м 2 с помощью инфузии в течение 30 мин низкий клиренс у женщин и мужчин не является поводом для отмены препарата.
Вывод с мочой выделяется менее 10% препарата.
Почечный клиренс 2-7 л / ч / м 2 .
Период полувыведения от 42 до 94 мин в зависимости от возраста и пола. При применении препарата в рекомендованных дозах процесс вывода гемцитабина должен быть практически завершен через 5-11 часов после начала инфузии. При применении гемцитабина 1 раз в неделю препарат не аккумулируется.
метаболизм
Гемцитабин быстро метаболизируется цитидиндезаминазой в печени, почках, крови и других тканях. В результате внутриклеточного метаболизма гемцитабина образуются гемцитабина моно-, ди- и трифосфата (dFdCMP, dFdCDP и dFdCTP), при этом активными считаются dFdCDP и dFdCTP. Эти внутриклеточные метаболиты обнаруживаются в плазме или моче. Основной метаболит, 2'-дезокси-2 ', 2'-дифторуридин (dFdU) - неактивный и проявляется в плазме и моче.
кинетика dFdCTP
Этот метаболит оказывается в мононуклеарах периферической крови.
Время полного выведения - 0,7-12 часов.
Внутриклеточные концентрации повышаются пропорционально дозе гемцитабина (35-350 мг / м 2 /30 мин), давая стационарные концентрации, составляющие 0,4-5 мкг / мл. При концентрациях гемцитабина в плазме более 5 мкг / мл концентрация dFdCTP в мононуклеарных клетках не увеличивается, что свидетельствует о насыщаемость процесса образования этого метаболита. Начальные плазменные концентрации после приема препарата в дозе 1000 мг / м 2 /30 мин превышают 5 мкг / мл примерно через 30 мин после завершения инфузии и 0,4 мкг / мл в течение последующего часа.
кинетика dFdU

Максимальная концентрация в плазме (через 3-15 мин после завершения инфузии препарата в дозе 1000 мг / м 2 в течение 30 мин) 28-52 мкг / мл.
Концентрация после введения препарата 1 раз в неделю - 0,07-1,12 мкг / мл, аккумуляция не наблюдается.
Процесс снижения концентрации dFdU в плазме крови имеет трехфазный характер, средний период полувыведения в терминальной фазе составляет 65 часов (диапазон 33-84 часа).
Образование dFdU с начального сообщения 91-98%.
Средний объем распределения в центральной крови - 18 л / м 2 (в диапазоне 11-22 л / м 2 ).
Средний стационарный объем распределения (Vss) - 150 л / м 2 (в диапазоне 96-228 л / м 2 ).
В тканях распределяется экстенсивно.
Средний клиренс - 2,5 л / ч / м 2 (в диапазоне 1-4 л / ч / м 2 ).
Выведение с мочой полное.
Общая элиминация
Количество препарата, выводится за 1 неделю, 92-98%, из которых 99% приходится на dFdU, 1% выводится с калом.
Комбинация гемцитабина с карбоплатином
При применении в комбинации с карбоплатином фармакокинетика гемцитабина не меняется.
Комбинация гемцитабина с паклитакселом
Анализ фармакокинетических данных показал, что при применении комбинации гемцитабина с паклитакселом фармакокинетика препаратов не меняется.

Показания
Рак желчных протоков.
Рак мочевого пузыря. Гемцитабин в сочетании с цисплатином показан для лечения больных локально рецидивирующий или метастатический рак мочевого пузыря.
Рак молочной железы. Гемцитабин в сочетании с паклитакселом показан для лечения больных неоперабельной, локально рецидивирующий или метастатическим раком молочной железы после предыдущей адъювантной / неоадъювантной химиотерапии. Перед химиотерапией назначается антрациклин, если нет противопоказаний.
Рак легких немелкоклеточным. Гемцитабин в сочетании с цисплатином показан как препарат первой линии для лечения пациентов с локально прогрессирующим или метастатическим немелкоклеточным раком легких. Гемцитабин в качестве монотерапии показан для лечения пациентов пожилого возраста и пациентов со вторым функциональным статусом.
Рак яичников. Гемцитабин в сочетании с карбоплатином показан для лечения пациентов с локально прогрессирующей или метастатической эпителиальной карциномой яичников. Гемцитабин показан для лечения пациентов с рецидивом эпителиальной карциномы яичников после периода ремиссии, составлял не менее 6 месяцев, после предшествующей терапии в первой линии препаратами платины.
Рак поджелудочной железы. Гемцитабин показан для лечения пациентов с локально прогрессирующими или метастатическим аденокарциномами поджелудочной железы.

Противопоказания
Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата.
Период кормления грудью.
Особые меры безопасности
Особенности прuготування раствора для инфузий.
Как и в случае с другими цитостатиками, следует уделять большое внимание приготовлению и применению раствора для инфузий. К работе с цитотоксическими препаратами беременные не допускаются. Восстановление препарата необходимо осуществлять персонала, прошедшего соответствующую подготовку. Приготовление раствора для инфузий нужно проводить в защитном боксе и с использованием перчаток и защитных плащей. Если работа в защитном боксе невозможна, необходимо использовать маску и защитные очки.
Попадания раствора в глаза может вызвать сильное раздражение. В таком случае необходимо немедленно тщательно промыть глаза водой. Если раздражение не исчезает, нужно обратиться к врачу. В случае попадания раствора на кожу немедленно промыть кожу водой.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий
Специфические исследования взаимодействия гемцитабина не проводились.
Радиотерапия.
Сопутствующая радиотераnия. Сопутствующая токсичность (одновременно или ≤ 7 дней после), вызванная терапией различными методами, зависит от многих факторов, включая дозу гемцитабина, частоту инфузий, дозу радиации, используемую технику, зону и объем облучения.
Доклинические и клинические исследования показали, что гемцитабин имеет радиосенсибилизувальну активность. В ходе одного испытания, где гемцитабин в дозе 1000 мг / м 2 вводили в течение периода до 6 недель вместе с терапевтическим облучением грудной клетки пациентов с немелкоклеточным раком легких, наблюдалась значительная токсичность в виде тяжелого, угрожающего жизни мукозита, в частности в виде эзофагита и пневмонита , особенно у пациентов, для лечения которых применяли радиотерапию в больших дозах (медиана лечения объемом 4,795 см 3 ). В ходе последующих исследований было предложено, что целесообразно вводить гемцитабин в низких дозах с сопутствующей лучевой с ожидаемой токсичности, как было сделано в ходе исследования II фазы немелкоклеточного рака легких, где облучения грудной клетки в дозе 66 Gy применялось вместе с введением гемцитабина (600 мг / м 2 , четыре раза) и цисплатина (80 мг / м 2 , дважды) в течение 6 недель. Оптимальный режим безопасного применения гемцитабина с терапевтическими дозами облучения еще не определен для всех типов опухолей.
Несупутня радиотерапия (> 7 дней). Анализ данных не выявил повышения токсичности при применении гемцитабина более 7 дней до или после облучения кроме случаев проявления «радиационной памяти». Данные показывают, что применение гемцитабина можно начинать после того, как острые эффекты облучения проходят минимум через неделю после радиотерапии.
Сообщалось о повреждении тканей облученных зон после радиотерапии (например эзофагит, колиты и пневмониты) при применении как с сопутствующим, так и с несупутним назначением гемцитабина.
Другие.
Совместное применение живых ослабленных вакцин, в том числе вакцины против желтой лихорадки, не рекомендуется из-за риска возникновения системного, возможно, летального заболевания, в частности у пациентов с иммуносупрессией.

Особенности применения
При увеличении продолжительности инфузии и частоты введения доз токсичность.
Гематологическая токсичность. Применение гемцитабина-Виста может повлечь миелосупрессии, что проявляется в лейкопении, тромбоцитопении и анемии, а это в отдельных случаях требует прекращения лечения. Лечение пациентов с нарушением костно-мозговой функции следует начинать с осторожностью. Как и при применении других методов цитотоксической терапии, при применении гемцитабина-Виста с одновременным использованием других методов химиотерапии следует учитывать возможность возникновения кумулятивной миелосупрессии.
Пациенты, получающие Гемцитабин-Виста, должны находиться под пристальным наблюдением. Перед началом каждого курса необходимо проверять количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов. Доза гемцитабина-Виста может уменьшаться или можно отложить введение дозы в случае выявления угнетение костного мозга (миелосупрессии). В то же время миелосупрессия является кратковременной и зачастую не приводит к уменьшению дозы или прекращения терапии.

Количество периферических клеток крови может снижаться и после прекращения терапии гемцитабином. У пациентов с нарушенной функцией костного мозга необходимо с осторожностью назначать лечение. Как и при лечении другими цитотоксическими агентами, необходимо учитывать риск возникновения кумулятивного угнетение костного мозга в случае назначения гемцитабина с другими препаратами для химиотерапии.
Печеночная и почечная недостаточность. Применение гемцитабина-Виста пациентам с сопутствующими метастазами в печени или гепатитом, алкоголизмом или циррозом печени в анамнезе может привести к увеличению печеночной недостаточности. Периодически следует проводить лабораторную оценку почечных и печеночных показателей (включая вирусологические исследования).
Гемцитабин-Виста следует с осторожностью назначать пациентам с печеночной недостаточностью или почечной недостаточностью, поскольку в ходе клинических исследований получено недостаточно данных, чтобы рекомендовать точные дозы для таких пациентов.
Сопутствующая радиотерапия.
В ходе сопутствующей радиотерапии (вместе или ≤ 7 дней после) сообщалось о токсичности.
Живые вакцины.
Не рекомендуется применение вакцины против желтой лихорадки и других живых ослабленных вакцин пациентам, которые получают лечение гемцитабином.

Синдром обратной задней энцефалопатии.
Сообщалось о случаях развития синдрома обратной задней энцефалопатии (PRES) с потенциально тяжелыми последствиями у пациентов, получавших лечение гемцитабином в качестве монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами. У большинства пациентов, получавших гемцитабин и в которых сообщалось о случаях синдрома обратной задней энцефалопатии (PRES), наблюдались острая гипертензия и эпилептические припадки, также у пациентов могли быть и другие симптомы, такие как головная боль, летаргия, спутанность сознания и потеря зрения.
Вышеуказанный состояние (синдром) диагностируют с помощью магнитно-резонансной терапии (МРТ). Синдром обратной задней энцефалопатии (PRES) является обратным по состоянию при условии применения надлежащих мер поддерживающей терапии. Если синдром обратной задней энцефалопатии (PRES) развивается в ходе терапии гемцитабином следует прекратить терапию и начать проведение поддерживающих мероприятий, в частности осуществление контроля артериального давления, противосудорожное терапия.
Сердечно-сосуд система. Из-за риска развития сердечных или сосудистых нарушений, связанных с применением гемцитабина, особое внимание должно уделяться при назначении гемцитабин-Виста пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе.

Синдром «капиллярного просачивания».
Сообщалось о синдроме «капиллярного просачивания» у пациентов, получавших гемцитабин при монотерапии или при комбинированном применении с другими препаратами для химиотерапии. При условии заблаговременного выявления и применения соответствующей терапии синдром «капиллярного просачивания» обычно поддается лечению, но сообщалось и о летальный исход. Это состояние возникает из-за повышенной системную сосудистую проницаемость, при которой жидкость и протеины из внутрисосудистого пространства просачиваются в интерстиций. Сообщалось о следующих клинические признаки: генерализованный отек, увеличение веса, гипоальбуминемия, тяжелая форма гипотензии, острая почечная недостаточность, отек легких. Введение препарата следует прекратить при появлении первых признаков синдрома «капиллярного просачивания» и применить соответствующую терапию. Синдром «капиллярного просачивания» может появиться на поздних циклах, его обычно связывают с дистресс-синдромом у взрослых.
респираторная система
Сообщалось о влиянии на легкие, иногда очень сильный (такой как отек легких, интерстициальный пневмонит или респираторный дистресс синдром взрослых (РДСВ)). Если такие явления развиваются, следует подумать о прекращении лечения гемцитабина. Улучшить состояние можно, заблаговременно приняв меры симптоматической терапии.
Выделительная и мочеполовая система.
Гемолитико-уремический синдром (ГУС.)
Клинические данные, связанные с гемолитико-уремический синдромом (ГУС), редко отмечались в постмаркетинговых данных у пациентов, получавших Гемцитабин-Виста. Гемолитико-уремический синдром (ГУС) потенциально опасен для жизни. Введение препарата следует прекратить при появлении первых признаков какого-либо доказательства микроангиопатической гемолитической анемии, например, при быстром снижении содержания гемоглобина с сопутствующей тромбоцитопенией, повышении уровня билирубина, креатинина сыворотки крови, мочевины или лактатдегидрогеназы. Почечная недостаточность может не быть обратимой даже в случае прекращения терапии и может появиться потребность в диализе.

Фертильность.
В ходе исследований фертильности гемцитабин вызывал у мышей-самцов гипосперматогенез. Таким образом, мужчинам, которые получают лечение гемцитабином, не рекомендуется планировать рождение детей в ходе и в течение 6 месяцев после терапии. Несмотря на возможность потери фертильности результате терапии гемцитабином, мужчинам рекомендуется принять меры по хранению спермы перед началом лечения.
Натрий.
1 флакон гемцитабин-Виста, дозировка 200 мг, содержит 3,56 мг (
1 флакон гемцитабин-Виста, дозировка по 1000 мг содержит 17,81 мг (
1 флакон гемцитабин-Виста, дозировка по 2000 мг содержит 35,6 мг (> 1 ммоль) натрия, то есть натрий почти отсутствует.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Беременность.
Нет адекватных данных по применению гемцитабина беременным. Исследования на животных показали репродуктивной токсичности. Учитывая результаты исследований на животных и механизм действия, не следует применять гемцитабин в период беременности, кроме случаев очевидной необходимости. Необходимо рекомендовать женщинам беременеть в ходе лечения гемцитабином и сообщать врачу о том, что они забеременели во время применения гемцитабина.
Кормления грудью.
Неизвестно, проникает гемцитабин в грудное молоко и не исключено появление побочных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании. Поэтому следует прекратить кормление грудью в течение лечения гемцитабином.
Фертильность.
В ходе исследований фертильности гемцитабин вызывал у мышей-самцов гипосперматогенез. Таким образом, мужчинам, которые получают лечение гемцитабином, не рекомендуется планировать рождение детей в ходе и в течение 6 месяцев после терапии. Несмотря на возможность потери фертильности результате терапии гемцитабином, мужчинам рекомендуется принять меры по хранению спермы перед началом лечения.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Никаких исследований по изучению способности влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работы с другими механизмами не проводилось. Поскольку Гемцитабин-Виста может вызывать сонливость, от легкой до умеренной, особенно в сочетании с алкоголем, пациентам необходимо избегать эксплуатации технических средств, управление автомобилем, пока вышеупомянутое явление не исчезнет.

Способ применения и дозы (см. полную инструкцию производителя)

Передозировка
Известного антидота в случае передозировки гемцитабина нет. Клинически допустимая токсичность наблюдалась при назначении дозы до 5700 мг / м 2 путем 30-минутной инфузии каждые 2 недели. В случае подозрения на передозировку необходимо осуществлять контроль состояния пациента с проведением соответствующих анализов крови, в случае необходимости назначать симптоматическую терапию.

Побочные реакции(см. полную инструкцию производителя)

Несовместимость
Единственным испытуемым растворителем для растворения стерильного порошка Гемцитабин является 0,9% раствор натрия хлорида для инъекций без консервантов.

Срок годности
3 года.

Условия хранения
Хранить при температуре не выше 25 ° С в оригинальной упаковке.
Хранить в недоступном для детей месте.
Восстановленные растворы гемцитабин-Виста остаются химически и физически стабильными в течение 24 часов при хранении при температуре не выше 25 ° С.
С микробиологической точки зрения, разбавленный раствор следует применять немедленно.
Растворы восстановленного гемцитабина запрещается охлаждать, поскольку возможна кристаллизация.

Упаковка
По 200 мг, 1000 мг или 2000 мг гемцитабина во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска
По рецепту.