ИДАЛЕК Р-Р Д/ИН. 1МГ/МЛ 5МЛ ФЛ. №10

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ІДАЛІК®

(IDALIK)

Склад:

діюча речовина: 1 мл розчину містить ідарубіцину гідрохлориду 1 мг;

допоміжні речовини: гліцерин, розчин хлористоводневої кислоти 0,1 М, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Розчин для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозора рідина червоно-оранжевого кольору.

Фармакотерапевтична група. Цитотоксичні антибіотики та споріднені препарати. Антрацикліни та споріднені сполуки. Код АТХ L01D B06.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Ідарубіцин – антрациклін, який вбудовується між нитками ДНК, взаємодіє з ферментом топоізомеразою ІІ та пригнічує синтез нуклеїнових кислот.

Модифікація молекули антрацикліну у 4-му положенні надає сполуці високу ліпофільність, що призводить до підвищення частоти захоплення молекули клітиною порівняно з доксорубіцином та даунорубіцином.

Було показано, що ідарубіцин має більш високу активність порівняно з даунорубіцином та є ефективним препаратом для лікування лейкемії і лімфоми у мишей при внутрішньовенному та пероральному введенні. Дослідження in vitro на стійких до впливу антрациклінів клітинах мишей та людини показали, що для ідарубіцину характерні менш високі рівні перехресної резистентності порівняно з доксорубіцином та даунорубіцином. Результати досліджень кардіотоксичності на тваринах свідчать, що для ідарубіцину характерний більш високий терапевтичний індекс, ніж для даунорубіцину та доксорубіцину. В експериментальних моделях in vitro та іn vivo було показано протипухлинну активність основного метаболіту препарату – ідарубіцинолу. Введення щурам ідарубіцинолу у дозах, еквівалентних дозам незміненого препарату, супроводжувалося вочевидь меншою кардіотоксичністю порівняно з аналогічними дозами ідарубіцину.

Дослідження in vitro показали, що для досліджуваного лікарського препарату характерне щонайменше 95 % зв'язування з білками плазми крові. Слід враховувати цей факт при вивченні можливості застосування цього препарату у комбінації з іншими лікарськими засобами.

Фармакокінетика. У пацієнтів з нормальною функцією нирок та печінки ідарубіцин після внутрішньовенного введення виводиться з системного кровообігу (термінальний час напіввиведення з плазми крові у межах 11-25 годин) та інтенсивно метаболізується з утворенням активного метаболіту ідарубіцинолу, який повільно виводиться з плазми крові (період напіввиведення змінюється у межах від 41 до 69 годин). Препарат виводиться з жовчю і через нирки, головним чином у формі ідарубіцинолу.

Дослідження клітинних культур ядровмісних клітин крові та кісткового мозку, отриманих у пацієнтів хворих на лейкемію, показали, що пікові концентрації ідарубіцину у клітинах настають через кілька хвилин після ін'єкції препарату. Концентрації ідарубіцину та ідарубіцинолу у ядровмісних клітинах крові та кісткового мозку перевищують концентрації цих речовин у плазмі крові більш ніж у сто разів. Ідарубіцин виводиться з плазми крові та з клітин приблизно з однаковою швидкістю, і термінальний період напіввиведення становить приблизно 15 годин. Кінцевий період напіввиведення ідарубіцинолу з клітин становить приблизно 72 години.

Клінічні характеристики.

Показання.

Для лікування гострої нелімфобластної лейкемії у дорослих, для індукції ремісії у пацієнтів, які раніше не отримували лікування, або у пацієнтів з рецидивами або рефрактерним перебігом захворювання.

Як препарат другої лінії для лікування рецидивів гострої лімфобластної лейкемії у дорослих та дітей.

ІДАЛІК® можна застосовувати у схемах комбінованого лікування, поєднуючи з іншими цитотоксичними препаратами.

Протипоказання.

Гіперчутливість до ідарубіцину або до будь-яких інших компонентів препарату, а також до інших антрациклінів чи антрацендіонів; тяжка печінкова недостатність; тяжка ниркова недостатність; інфекції, що не піддаються контролю; тяжка кардіоміопатія; нещодавно перенесений інфаркт міокарда; тяжкі аритмії; персистуюча мієлосупресія; попереднє лікування максимальними кумулятивними дозами ідарубіцину та/або іншими антрациклінами та антрацендионами.

Особливі заходи безпеки.

Враховуючи токсичність препарату, слід дотримуватися наступних запобіжних заходів:

з препаратом повинні працювати винятково співробітники, які пройшли навчання з безпечного поводження з подібними речовинами;

слід відсторонити вагітних співробітниць від роботи з даним препаратом;

персоналові, який працює з препаратом ІДАЛІК®, необхідно вдягати захисний одяг: окуляри, халат, одноразові рукавички та маску;

усі матеріали, що використовувались під час введення препарату або прибирання (включаючи рукавички), необхідно помістити у пакети для утилізації особливо небезпечних відходів шляхом спалювання при високих температурах.

У випадках проливання або протікання препарату поверхню спочатку слід обробити розведеним розчином гіпохлориту натрію (1 % вільного хлору), бажано шляхом змочування, а потім водою. Усі матеріали, що використовувались для очищення, необхідно утилізувати, як зазначено вище.

При випадковому контакті зі шкірою та очима слід негайно промити ділянку контакту великою кількістю води або розчином бікарбонату натрію та звернутися за медичною допомогою. Невикористані залишки розчину слід викинути.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Ідарубіцин є потужним мієлосупресором, тому комбіновані режими хіміотерапії, до складу яких входять інші препарати з аналогічним механізмом дії, можуть здійснювати адитивний ефект пригнічення функцій кісткового мозку (див. розділ «Особливості застосування»).

Зміни функції печінки або нирок, спричинені супутніми лікарськими засобами, можуть впливати на метаболізм, фармакокінетику, терапевтичну ефективність та/або токсичність ідарубіцину (див. розділ «Особливості застосування»).

Застосування ідарубіцину в комбінованих курсах хіміотерапії одночасно з іншими потенційно кардіотоксичними препаратами, а також застосування одночасно з ідарубіцином інших препаратів, що впливають на функцію серця (наприклад, блокаторів кальцієвих каналів), потребує проведення моніторингу функцій серця протягом курсу лікування.

У разі проведення променевої терапії одночасно з курсом лікування ідарубіцином або за 2-3 тижні до початку курсу лікування цим препаратом можлива сумація мієлосупресивного ефекту.

Не рекомендується одночасно з ідарубіцином вводити живі атенуйовані вакцини (наприклад, вакцину жовтої лихоманки) через ризик системної патології з потенційно летальним результатом. Цей ризик збільшується, якщо у пацієнтів вже має місце пригнічення імунної системи, спричинене основним захворюванням. У разі можливості слід використовувати інактивовані вакцини.

При одночасному призначенні пероральних антикоагулянтів та препаратів для протипухлинної хіміотерапії рекомендовано контролювати показники МНС (міжнародного нормалізованого співвідношення) частіше, ніж зазвичай, у зв'язку з неможливістю виключення ризику взаємодії препаратів.

Циклоспорин A: комбіноване застосування циклоспорину A у вигляді окремого хемосенсибілізатора у пацієнтів з гострою лейкемією призводить до значного підвищення AUC ідарубіцину (у 1,78 рази) та ідарубіцинолу (у 2,46 рази). Клінічне значення цієї взаємодії невідоме. Деякі пацієнти можуть потребувати корекції дози препарату.

Особливості застосування.

Загальні. Ідарубіцин слід вводити лише під наглядом лікарів, досвідчених у проведенні цитотоксичної хіміотерапії. Це гарантує можливість проведення невідкладного та ефективного лікування тяжких ускладнень захворювання та/або лікування (наприклад, кровотеча, генералізовані інфекції).

Перед початком лікування ідарубіцином пацієнт повинен одужати після токсичних наслідків попереднього циклу хіміотерапії (таких як стоматит, нейтропенія, тромбоцитопенія і генералізовані інфекції).

Токсичний вплив на систему крові. Ідарубіцин здійснює потужний пригнічувальний вплив на кістковий мозок. У пацієнтів, які отримують терапевтичні дози цього препарату, буде розвиватися тяжка мієлосупресія.

Перед початком та протягом кожного циклу лікування ідарубіцином слід проводити оцінку показників системи крові, у тому числі визначати розгорнуту лейкоцитарну формулу.

Токсичний вплив ідарубіцину на систему крові переважно проявляється у вигляді дозо-залежної оборотної лейкопенії та/або гранулоцитопенії (нейтропенії). Ці явища найчастіше зустрічаються у якості проявів гострої дозолімітуючої токсичності препарату.

Лейкопенія та нейтропенія зазвичай носять тяжкий характер. Також можливий розвиток тромбоцитопенії та анемії. Кількість нейтрофілів та тромбоцитів сягає мінімуму зазвичай через 10-14 днів після введення препарату, але протягом третього тижня ці показники зазвичай повертаються до норми.

Існують повідомлення про виникнення летального наслідку через інфекції та/або кровотечі під час фази тяжкої мієлосупресії.

До клінічних наслідків тяжкої мієлосупресії належать підвищення температури тіла, інфекції, сепсис або септицемія, септичний шок, кровотеча, тканинна гіпоксія або летальний наслідок. У випадках розвитку фебрильної нейтропенії рекомендовано проводити лікування шляхом в/в введення антибіотиків.

Вторинна лейкемія. У пацієнтів, які отримували лікування антрациклінами (у тому числі ідарубіцином), були описані випадки розвитку вторинної лейкемії (з передлейкозною фазою або без неї). Вторинна лейкемія частіше виникає у випадках, коли такі препарати призначають у комбінації з антинеопластичними агентами, що ушкоджують ДНК, коли пацієнти отримують інтенсивний попередній курс лікування цитотоксичними препаратами, або у випадках підвищення дози антрациклінів. Прихований період розвитку такої лейкемії може становити від 1 до 3 років.

Вплив на функцію серця. Лікування антрациклінами супроводжується ризиком розвитку кардіотоксичності, яка може проявлятись у вигляді ранніх (гостра токсичність) або пізніх (відстрочена токсичність) проявів.

Ранні прояви (гостра токсичність). До ранніх проявів кардіотоксичності ідарубіцину відносять переважно синусову тахікардію та/або зміни на ЕКГ (наприклад, неспецифічні зміни сегменту ST та зубця Т). Також повідомлялося про випадки розвитку тахіаритмії (у тому числі шлуночкових екстрасистол та шлуночкової тахікардії), брадикардії, атріовентрикулярної блокади та блокади ніжки пучка Гіса. Ці явища зазвичай не є передвісниками подальшого розвитку проявів пізньої токсичності, рідко є важливими з клінічної точки зору та, як правило, не є причиною відміни лікування ідарубіцином.

Пізні прояви (відстрочена токсичність). Прояви відстроченої кардіотоксичності виникають зазвичай наприкінці циклу лікування або в межах 2-3 місяців після закінчення циклу; однак також були описані випадки розвитку проявів токсичності через кілька місяців або навіть років після завершення лікування. Відстрочена кардіоміопатія проявляється у вигляді зниження фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) та/або таких ознак та симптомів ЗСН як задишка, набряк легень, постуральні набряки, кардіомегалія, гепатомегалія, олігурія, асцит, накопичення плевральної рідини та ритм галопу. Також були описані такі підгострі прояви як перикардит/міокардит. ЗСН, що загрожує життю, є найбільш тяжкою формою спричиненої дією антрациклінів кардіоміопатії та ілюструє кумулятивну дозолімітуючу токсичність препарату.

Межі кумулятивної дози для ідарубіцину при пероральному або в/в введенні не визначені. Водночас у 5 % пацієнтів, які отримували препарат внутрішньовенно у кумулятивних дозах від 150 до 290 мг/м2, був описаний розвиток кардіоміопатії, пов'язаної з застосуванням ідарубіцину. Наявні дані щодо пацієнтів, які отримували лікування ідарубіцином перорально у загальних кумулятивних дозах до 400 мг/м2, свідчать про низьку імовірність розвитку кардіотоксичності.

З метою зведення до мінімуму ризику тяжкого ураження серця перед початком лікування ідарубіцином слід провести оцінку функцій серця та контролювати їх протягом курсу лікування. Ризик можна зменшити шляхом регулярного контролю значень ФВЛШ протягом курсу лікування та негайним припиненням лікування ідарубіцином при перших ознаках порушення функцій серця. Придатним кількісним методом для багаторазової оцінки функцій серця (оцінка ФВЛШ) може бути метод радіоізотопної вентрикулографії (РІВГ) або ехокардіографії (ехоКГ). Початкову оцінку функції серця рекомендовано проводити за допомогою ЕКГ та одного з двох методів – РІВГ або ехоКГ. Особливо актуальна ця рекомендація для пацієнтів з наявними факторами ризику підвищеної кардіотоксичності. Необхідно проводити повторні визначення ФВЛШ за допомогою РІВГ або ехоКГ, особливо у разі застосування більш високих кумулятивних доз антрацикліну. Для обстеження пацієнтів необхідно весь час протягом періоду спостереження використовувати одну й ту саму методику.

До факторів ризику розвитку кардіологічної токсичності належать захворювання серцево-судинної системи активного чи латентного перебігу, променева терапія ділянки середостіння або навколосерцевої ділянки в анамнезі або проведення такої променевої терапії одночасно з лікуванням препаратом, наявність в анамнезі курсів лікування іншими антрациклінами або антрацендіонами, а також одночасне застосування препаратів, які здатні пригнічувати скорочувальну здатність серця чи кардіотоксичних препаратів (наприклад, трастузумабу). Антрацикліни, у тому числі ідарубіцин, можна призначати у комбінації з іншими кардіотоксичними препаратами лише за умови ретельного контролю функції серця пацієнта. У пацієнтів, які приймають антрацикліни після завершення курсу лікування іншими кардіотоксичними препаратами, особливо препаратами з довгим періодом напіввиведення (наприклад, трастузумаб), також може зберігатися підвищений ризик розвитку кардіотоксичності. Період напіввиведення трастузумабу становить приблизно 28,5 дня. Цей препарат може залишатись у системі кровообігу до 24 тижнів. Таким чином, у разі можливості слід уникати призначення курсів лікування на основі антрациклінів протягом перших 24 тижнів після закінчення курсу лікування трастузумабом. У випадку більш раннього призначення антрациклінів рекомендується проводити ретельний моніторинг функції серця.

Особливо ретельно слід контролювати показники діяльності серця у пацієнтів, яким призначено високі кумулятивні дози препарату, а також у пацієнтів з наявними факторами ризику. Водночас розвиток кардіотоксичності можливий і при менш високих кумулятивних дозах незалежно від наявності або відсутності факторів ризику.

Немовлята та діти більш чутливі до токсичного впливу антрациклінів на діяльність серця, тому для цих вікових груп необхідно здійснювати періодичну оцінку функції серця протягом тривалих періодів часу.

Можливо, токсичність ідарубіцину та інших антрациклінів або антрацендионів здатна до сумації.

Вплив на функцію печінки та нирок. Оскільки робота печінки та/або нирок може вплинути на розподіл ідарубіцину, необхідно до початку та протягом лікування проводити стандартні клінічні лабораторні аналізи для оцінки функції печінки та нирок (використовуючи у якості індикаторів рівні білірубіну та креатиніну у сироватці крові). У ряді клінічних досліджень III фази лікування було протипоказане за умови, що рівні білірубіну та/або креатиніну у сироватці крові перевищували 2-мг%. Зменшення дози інших антрациклінів на 50 % зазвичай застосовують, якщо рівні білірубіну знаходяться у діапазоні 1,2-2-мг%.

Вплив на шлунково-кишковий тракт. Ідарубіцин викликає блювання. На ранніх етапах після введення препарату часто розвивається мукозит (переважно у формі стоматиту, езофагіт є менш поширеним). У разі тяжкого перебігу мукозит може через кілька днів прогресувати до виразок слизової оболонки. У більшості пацієнтів це небажане явище зникає до початку третього тижня лікування.

У пацієнтів, які перенесли гостру лейкемію, пацієнтів з іншими захворюваннями в анамнезі, або пацієнтів, які приймали препарати з відомою здатністю спричиняти ускладнення з боку шлунково-кишкового тракту, на тлі прийому ідарубіцину іноді виникали серйозні явища з боку шлунково-кишкового тракту (такі як перфорація чи кровотеча). Для пацієнтів із захворюваннями шлунково-кишкового тракту активного перебігу, які супроводжуються підвищеним ризиком кровотечі та/або перфорації, лікар повинен зважити користь від перорального лікування ідарубіцином та ризики, з якими пов'язане таке лікування.

Явища у місці ін’єкції. У результаті ін'єкції у дрібну судину або багатократних ін'єкцій в одну й ту саму судину може розвинутись флебосклероз. Дотримання рекомендованих процедур введення препарату може звести до мінімуму ризик розвитку флебіту/тромбофлебіту у місці ін'єкції.

Екстравазація. Потрапляння ідарубіцину за межі судин під час внутрішньовенного введення може призвести до виникнення місцевого болю, тяжкого ураження місцевих тканин (утворення пухирів, тяжке запалення підшкірної клітковини) та некрозу. У разі появи ознак чи симптомів екстравазації під час внутрішньовенного введення ідарубіцину слід негайно припинити введення препарату.

Для профілактики або зменшення площі ураження тканин при екстравазації можна застосовувати дексразоксан.

Синдром лізису пухлини. Ідарубіцин може спровокувати гіперурикемію внаслідок інтенсивного катаболізму пуринів, яким супроводжується швидкий лізис пухлинних клітин під впливом препарату («синдром розпаду пухлини»). Після початку лікування необхідно проводити оцінку рівнів сечової кислоти, калію, кальцію фосфату та креатиніну. Гідратація пацієнта, підлужування сечі та профілактика настання гіперурикемії за допомогою алопуринолу може звести до мінімуму потенційні ускладнення синдрому лізису пухлини.

Імуносупресивні ефекти/підвищена схильність до інфекцій. Введення пацієнтам з ослабленим імунітетом внаслідок впливу препаратів для хіміотерапії (у тому числі ідарубіцину) живих або живих атенуйованих вакцин (наприклад, вакцини жовтої лихоманки) може призвести до серйозних інфекцій, та навіть до інфекцій з летальним наслідком. Слід уникати проведення вакцинації пацієнтів, які приймають ідарубіцин, живими вакцинами. Дозволяється застосування убитих або інактивованих вакцин, проте відповідь на такі вакцини може бути послабленою.

Вплив на репродуктивну систему. Чоловікам, які отримують лікування ідарубіцину гідрохлоридом, рекомендовано вживати заходи контрацепції протягом усього курсу лікування, а також, у разі необхідності та при наявності такої можливості, слід проконсультуватися з приводу консервації сперми у зв'язку з можливістю настання незворотного безпліддя внаслідок лікування (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Інші. Як і при використанні інших цитотоксичних препаратів, застосування ідарубіцину в окремих випадках супроводжувалося розвитком тромбофлебіту та тромбоемболічних явищ, у тому числі емболії легеневої артерії.

Протягом 1-2 днів після введення препарат може спричиняти почервоніння сечі, про що слід попередити пацієнтів.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Порушення фертильної функції. Ідарубіцин може індукувати пошкодження хромосом у сперматозоїдах людини. З цієї причини чоловікам, які отримують лікування ідарубіцином, необхідно використовувати ефективні методи контрацепції протягом усього курсу лікування та впродовж перших 3 місяців після закінчення терапії (див. розділ «Особливості застосування»).

Вагітність. Ембріотоксичний потенціал ідарубіцину був продемонстрований у дослідженнях in vitro та in vivo. Водночас не було проведено адекватних досліджень з належним рівнем контролю, що вивчали б застосування препарату для лікування вагітних жінок. Жінкам репродуктивного віку слід рекомендувати протягом лікування уникати вагітності та вживати відповідних заходів контрацепції, рекомендованих лікарем.

Ідарубіцин у період вагітності слід призначати лише у випадках, коли потенційна користь більша за потенційний ризик для плода. Пацієнтку слід проінформувати про потенційний ризик для плода. Пацієнтам, які бажають мати дітей після завершення лікування, слід у разі необхідності та наявності такої можливості рекомендувати спочатку пройти генетичну консультацію.

Годування груддю. На сьогоднішній день невідомо, чи проникає ідарубіцин або його метаболіти у грудне молоко людини. Під час лікування цим препаратом слід припинити годування груддю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Систематичної оцінки впливу ідарубіцину на здатність керувати автотранспортом або працювати з механізмами не проводилося.

Спосіб застосування та дози.

Дозування

Винятково для внутрішньовенного застосування. Препарат не призначений для інтратекального введення. Розрахунок дози проводити, враховуючи площу поверхні тіла.

Гостра нелімфобластна лейкемія

Дорослі

12 мг/м2/добу внутрішньовенно щоденно протягом 3 днів у комбінації з цитарабіном або 8 мг/м2/добу внутрішньовенно щоденно протягом 5 днів окремо або у комбінації з іншими препаратами.

Гостра лімфобластна лейкемія

Дорослі

При застосуванні у вигляді монотерапії рекомендована доза становить 12 мг/м2 внутрішньовенно щоденно протягом 3 днів.

Діти

При застосуванні у вигляді монотерапії рекомендова