ЗАТВЕРДЖЕНО
ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
КЛАЦИД®
(KLACID®)
Склад:
діюча речовина: кларитроміцин;
5 мл готової суспензії містять кларитроміцину 125 або 250 мг;
допоміжні речовини: карбомери (карбопол 974P), повідон К-90, гіпромелози фталат, олія рицинова, кремнію діоксид, мальтодекстрин, сахароза, титану діоксид (Е 171), ксантанова камедь, ароматизатор фруктовий комбінований, калію сорбат, кислота лимонна безводна.
Лікарська форма. Гранули для оральної суспензії.
Основні фізико-хімічні властивості: гранули – легкосипучі гранули від білого до майже білого кольору з фруктовим ароматом; готова суспензія – непрозора суспензія від білого до майже білого кольору з фруктовим ароматом.
Фармакотерапевтична група. Протимікробні засоби для системного застосування. Макроліди. Код АТХ J01F A09.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Кларитроміцин – напівсинтетичний антибіотик групи макролідів.
Мікробіологія
Антибактеріальна дія кларитроміцину визначається його зв’язуванням з 5OS-рибосомальною субодиницею чутливих бактерій і пригніченням біосинтезу білка. Препарат виявляє високу активність in vitro щодо широкого спектра аеробних та анаеробних грампозитивних та грамнегативних мікроорганізмів, у тому числі госпітальних штамів. Мінімальні пригнічувальні концентрації (МПК) кларитроміцину зазвичай у два рази нижчі, ніж МПК еритроміцину.
Кларитроміцин in vitro має високу активність відносно Legionella pneumophila і Mycoplasma pneumonie. Діє бактерицидно проти H. Pylori, активність кларитроміцину вища при нейтральному pH, ніж при кислому pH. In vitro та in vivo дані свідчать про високу активність кларитроміцину проти клінічно значущих штамів мікобактерій. Дослідження in vitro показали, що штами Enterobacteriaceae і Pseudomonas, як і інші грамнегативні бактерії, що не продукують лактозу, нечутливі до кларитроміцину.
Кларитроміцин активний in vitro і в клінічній практиці відносно більшості штамів нижчезазначених мікроорганізмів.
Аеробні грампозитивні мікроорганізми: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes.
Аеробні грамнегативні мікроорганізми: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhаlis, Neisseria gonorrhоeae, Legionella pneumophila.
Інші мікроорганізми: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae (TWAR).
Мікобактерії: Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium avium сomplex (MAC), які включають Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare.
Бета-лактамази мікроорганізмів не впливають на ефективність кларитроміцину.
Більшість метицилін- та оксацилінрезистентних штамів стафілококів нечутливі до кларитроміцину.
Helicobacter: H. Pylori.
Кларитроміцин активний in vitro відносно більшості штамів нижчезазначених мікроорганізмів, однак клінічна ефективність та безпека його застосування не встановлені.
Аеробні грампозитивні мікроорганізми: Streptococcus agalactiae, Streptococci (групи C,F,G), Viridans group streptococci.
Аеробні грамнегативні мікроорганізми: Bordetella pertussis, Pasteurella multocida.
Анаеробні грампозитивні мікроорганізми: Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes.
Анаеробні грамнегативні мікроорганізми: Bacteriodes melaninogenicus.
Спірохети: Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum.
Кампілобактерії: Campylobacter jejuni.
Кларитроміцин чинить бактерицидну дію проти кількох штамів бактерій: Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, H. pylori та Campylobacter spp.
Основним метаболітом кларитроміцину в організмі людини є мікробіологічно активний 14-гідроксикларитроміцин (14-ОН-кларитроміцин). Для більшості мікроорганізмів мікробіологічна активність метаболіту дорівнює або в 1–2 рази слабша вихідної речовини, за винятком H. influenzae, проти якого ефективність метаболіту в 2 рази вища. В умовах in vitro та in vivo вихідна речовина і її основний метаболіт виявляють або адитивний, або синергічний ефект проти H. іnfluenzae, залежно від штаму мікроорганізму.
Фармакокінетика.
Кларитроміцин швидко і добре всмоктується із травного тракту. Мікробіологічно активний 14-ОН-кларитроміцин утворюється при першому проходженні через печінку. При прийомі препарату з їжею початок всмоктування та утворення 14-ОН-кларитроміцину дещо затримується, але загальна біодоступність не змінюється. Хоча фармакокінетика кларитроміцину нелінійна, стабільні концентрації встановлюються протягом 2 послідовних днів прийому препарату.
Фармакокінетичні параметри після прийому п'ятої дози (суспензії кларитроміцину 250 мг) становили: Сmax – 1,98 мкг/мл, АUС – 11,5 мкг·год/мл, Тmax – 2,8 годин і Т ½ – 3,2 години для кларитроміцину і 0,67 мкг/мл, 5,33 мкг·год/мл, 2,9 години і 4,9 години – для 14-ОН-кларитроміцину відповідно.
Концентрації кларитроміцину в тканинах організму у кілька разів вищі, ніж у сироватці крові. В тонзилярній і легеневій тканинах спостерігаються підвищені концентрації кларитроміцину. Концентрації кларитроміцину в рідині середнього вуха перевищують концентрації в сироватці крові. Згідно з даними in vitro кларитроміцин зв'язується з білками плазми крові людини в середньому приблизно на 70 % при клінічно відповідних концентраціях від 0,45 до 4,5 мкг/мл. 14-ОН-кларитроміцин є основним метаболітом, що виділяється нирками, і становить приблизно 10–15 % прийнятої дози. Більша частина залишку дози виділяється з фекаліями, в основному із жовчю. 5–10 % вихідної речовини виділяється з фекаліями.
Рівноважні концентрації кларитроміцину у пацієнтів з порушенням функції печінки та у здорових добровольців не відрізняються, крім більш низьких концентрацій 14-ОН-кларитроміцину при печінковій дисфункції.
У пацієнтів з порушеною функцією нирок, які приймали 500 мг кларитроміцину, значення фармакокінетичних параметрів зростали відповідно до ступеня тяжкості ниркової недостатності.
Вік пацієнтів не впливає на фармакокінетичні параметри кларитроміцину.
У ВІЛ-інфікованих дітей при прийомі кларитроміцину у дозах 15–30 мг/кг/день (доза поділена на два прийоми) були більш високі концентрації кларитроміцину в плазмі крові і довший період напіввиведення.
Клінічні характеристики.
Показання.
Інфекції, спричинені чутливими до кларитроміцину мікроорганізмами:
Інфекції нижніх дихальних шляхів (наприклад, бронхіт, гостра крупозна пневмонія, первинна атипова пневмонія).
Інфекції верхніх дихальних шляхів, тобто носоглотки (тонзиліт, фарингіт), та інфекції придаткових пазух носа.
Гострий середній отит.
Інфекції шкіри та м’яких тканин (такі як імпетиго, бешиха, фолікуліт, фурункульоз, інфіковані рани).
Дисеміновані або локалізовані мікобактеріальні інфекції, спричинені Mycobacterium avium або Mycobacterium intracellulare. Локалізовані інфекції, спричинені Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum або Mycobacterium kansasii.
Протипоказання.
Підвищена чутливість до макролідних антибіотиків та до інших компонентів препарату.
Одночасне застосування астемізолу, цизаприду, пімозиду, терфенадину (оскільки це може призвести до подовження інтервалу QT та розвитку серцевих аритмій, включаючи шлуночкову тахікардію, фібриляцію шлуночків та піруетну шлуночкову тахікардію (torsades de pointes)), алкалоїдів ріжків, наприклад ерготаміну, дигідроерготаміну (оскільки це може призвести до ерготоксичності), інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази (статинів), що значною мірою метаболізуються CYP3A4 (ловастатину або симвастатину), через підвищений ризик виникнення міопатії, включаючи рабдоміоліз (див. «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Одночасне застосування кларитроміцину та перорального мідазоламу (див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Подовження інтервалу QT або шлуночкові серцеві аритмії в анамнезі, включаючи піруетну шлуночкову тахікардію (torsades de pointes) (див. «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Гіпокаліємія (ризик подовження інтервалу QT).
Тяжка печінкова недостатність та супутня ниркова недостатність.
Одночасне застосування кларитроміцину (та інших сильних інгібіторів CYP3A4) з колхіцином (див. «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Одночасне застосування кларитроміцину з тикагрелором або ранолазином.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Застосування нижчезазначених препаратів суворо протипоказане через можливий розвиток тяжких наслідків взаємодії.
Цизаприд, пімозид, астемізол, терфенадин
Підвищення рівнів цизаприду в сироватці крові спостерігалося при його сумісному застосуванні з кларитроміцином, що може спричинити подовження інтервалу QT і появу аритмій, у тому числі шлуночкову тахікардію, фібриляцію шлуночків і torsade de pointes. Подібні ефекти відмічалися і при сумісному застосуванні пімозиду та кларитроміцину (див. «Протипоказання»).
Повідомлялося про здатність макролідів змінювати метаболізм терфенадину, призводячи до підвищення рівнів терфенадину в сироватці крові, що іноді асоціювалося з серцевими аритміями, такими як подовження інтервалу QT, шлуночкова тахікардія, фібриляція шлуночків і torsade de pointes (див. «Протипоказання»). У ході дослідження у 14 добровольців при сумісному застосуванні терфенадину та кларитроміцину спостерігалося підвищення рівня кислотного метаболіту терфенадину у 2–3 рази та подовження інтервалу QT, що не призвело ні до якого клінічно видимого ефекту. Подібні ефекти відмічалися і при сумісному застосуванні астемізолу та інших макролідів.
Алкалоїди ріжків
Постмаркетингові повідомлення свідчать, що одночасне застосування кларитроміцину й ерготаміну або дигідроерготаміну асоціювалося з появою ознак гострого ерготизму, що характеризувалося вазоспазмом і ішемією кінцівок та інших тканин, включаючи центральну нервову систему. Одночасне призначення кларитроміцину та алкалоїдів ріжків протипоказане (див. «Протипоказання»).
Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази (статини)
Комбіноване застосування кларитроміцину з ловастатином або симвастатином протипоказане (див. «Протипоказання»), оскільки ці статини значною мірою метаболізуються CYP3A4 і одночасне застосування із кларитроміцином підвищує їх концентрацію у плазмі крові, що, своєю чергою, підвищує ризик виникнення міопатії, включаючи рабдоміоліз. Повідомлялося про розвиток рабдоміолізу у пацієнтів при сумісному застосуванні кларитроміцину та цих статинів. Якщо лікування кларитроміцином неможливо уникнути, терапію ловастатином або симвастатином необхідно припинити під час курсу лікування.
Слід з обережністю призначати кларитроміцин одночасно зі статинами. У разі коли одночасного застосування кларитроміцину зі статинами уникнути неможливо, рекомендується призначати найменшу зареєстровану дозу статину. Можливе застосування статину, який не залежить від метаболізму CYP3A (наприклад флувастатину). Необхідний моніторинг стану пацієнтів щодо виявлення ознак і симптомів міопатії.
Вплив інших лікарських засобів на фармакокінетику кларитроміцину.
Лікарські засоби, що є індукторами CYP3A (наприклад рифампіцин, фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал, препарати звіробою), можуть індукувати метаболізм кларитроміцину. Це може призвести до субтерапевтичних рівнів кларитроміцину та зниження його ефективності. Крім того, може бути необхідним моніторування плазмових рівнів індуктора CYP3A, які можуть бути підвищені через інгібування CYP3A кларитроміцином (див. також інструкцію для медичного застосування відповідного індуктора CYP3A4). Одночасне застосування рифабутину і кларитроміцину призводило до підвищення рівнів рифабутину та зниження рівнів кларитроміцину в сироватці крові з одночасним підвищенням ризику появи увеїту.
Вплив нижчезазначених лікарських засобів на концентрацію кларитроміцину в крові відомий або припускається, тому може бути потрібна зміна дози або застосування альтернативної терапії.
Ефавіренц, невірапін, рифампіцин, рифабутин і рифапентин.
Потужні індуктори ферментів цитохрому Р450, такі як ефавіренц, невірапін, рифампіцин, рифабутин і рифапентин можуть прискорювати метаболізм кларитроміцину, зменшуючи його концентрацію в плазмі крові, але збільшуючи концентрацію 14-ОН-кларитроміцину – мікробіологічно активного метаболіту. Оскільки мікробіологічна активність кларитроміцину і 14-ОН-кларитроміцину різна відносно різних бактерій, очікуваний терапевтичний ефект може бути знижений через сумісне застосування кларитроміцину та індукторів ферментів цитохрому Р450.
Етравірин
Дія кларитроміцину послаблювалась етравірином; однак концентрації активного метаболіту 14-ОН-кларитроміцину підвищувались. Оскільки 14-ОН-кларитроміцин має понижену активність проти Mycobacterium avium complex (MAC), загальна активність проти цього патогену може бути змінена. Тому для лікування МАС слід розглянути доцільність застосування альтернативних кларитроміцину лікарських засобів.
Флуконазол
Застосування флуконазолу 200 мг на добу разом з кларитроміцином 500 мг 2 рази на добу у 21 добровольця призводило до підвищення рівноважної Cmin кларитроміцину в середньому на 33 % та AUC – на 18 %. Рівноважні концентрації активного метаболіту 14-ОН-кларитроміцину значно не змінювалися при сумісному застосуванні з флуконазолом. Зміна дози кларитроміцину не потрібна.
Ритонавір
Фармакокінетичне дослідження показало, що застосування ритонавіру 200 мг кожні 8 годин і кларитроміцину 500 мг кожні 12 годин спричиняло значне пригнічення метаболізму кларитроміцину. Cmax кларитроміцину підвищувалося на 31 %, Cmin – на 182 % і AUC – на 77 %. Відмічалося повне пригнічення утворення 14-ОН-кларитроміцину. Через велике терапевтичне вікно зменшення дози кларитроміцину для пацієнтів з нормальною функцією нирок не потрібне. Проте для пацієнтів з нирковою недостатністю необхідна корекція дози: для пацієнтів з CLCR 30–60 мл/хв дозу кларитроміцину необхідно знизити на 50 %. Для пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (CLCR < 30 мл/хв) дозу кларитроміцину необхідно знизити на 75 %. Кларитроміцин у дозах, що перевищують 1 г/день, не слід застосовувати разом із ритонавіром.
Такі ж коригування дози слід проводити пацієнтам із погіршеною функцією нирок при застосуванні ритонавіру як фармакокінетичного підсилювача разом з іншими інгібіторами ВІЛ-протеази, включаючи атазанавір і саквінавір (див. нижче «Двобічно спрямовані лікарські взаємодії»).
Вплив кларитроміцину на фармакокінетику інших лікарських засобів.
Антиаритмічні засоби
Були постмаркетингові повідомлення про розвиток піруетної шлуночкової тахікардії, що виникла при одночасному застосуванні кларитроміцину з хінідином або дизопірамідом. Рекомендується проводити ЕКГ-моніторинг для своєчасного виявлення подовження інтервалу QT. Під час терапії кларитроміцином слід стежити за концентраціями цих препаратів у сироватці крові.
Під час постмаркетингового застосування були повідомлення про гіпоглікемію при одночасному застосуванні кларитроміцину і дизопіраміду, тому необхідний моніторинг рівня глюкози крові при одночасному застосуванні цих засобів.
Пероральні гіпоглікемічні засоби/інсулін
При сумісному застосуванні з певними гіпоглікемічними засобами, такими як натеглінід і репаглінід, кларитроміцин може інгібувати ензим СYP3A, що може спричинити гіпоглікемію. Рекомендований ретельний моніторинг рівня глюкози.
CYP3A-пов’язані взаємодії
Сумісне застосування кларитроміцину, відомого як інгібітор ферменту CYP3A, і препарату, що головним чином метаболізується CYP3A, може спричинити підвищення концентрації останнього в плазмі крові, що, в свою чергу, може підсилити або подовжити його терапевтичний ефект і ризик виникнення побічних реакцій. Слід бути обережним при застосуванні кларитроміцину пацієнтам, які отримують терапію лікарськими засобами – субстратами CYP3A, особливо якщо CYP3A-субстрат має вузький терапевтичний діапазон (наприклад карбамазепін) і/або значною мірою метаболізується цим ензимом. Може бути потрібна зміна дози і, якщо можливо, ретельний моніторинг сироваткових концентрацій лікарського засобу, що метаболізується CYP3A, у пацієнтів, які одночасно застосовують кларитроміцин.
Такі лікарські препарати або групи препаратів метаболізуються одним і тим же CYP3A ізоферментом: альпразолам, астемізол, карбамазепін, цилостазол, цизаприд, циклоспорин, дизопірамід, алкалоїди ріжків, ловастатин, метилпреднізолон, мідазолам, омепразол, пероральні антикоагулянти (наприклад варфарин), пімозид, хінідин, рифабутин, силденафіл, симвастатин, такролімус, терфенадин, триазолам і вінбластин, але цей список не є повним. Подібний механізм взаємодії відмічений при застосуванні фенітоїну, теофіліну і вальпроату, що метаболізуються іншим ізоферментом системи цитохрому Р450.
Омепразол
Застосування кларитроміцину (500 мг кожні 8 годин) у комбінації з омепразолом (40 мг на добу) у дорослих здорових добровольців призводило до підвищення рівноважних концентрацій омепразолу (Cmax, AUC0-24, t1/2 підвищувалося на 30 %, 89 % і 34 % відповідно). При застосуванні тільки омепразолу середнє значення рН шлункового соку при вимірюванні протягом 24
Viridis Bot
