КЛАЙРА ТАБ. №28

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

КЛАЙРА

(QLAIRA®)

Склад:

діючі речовини: естрадіолу валерат, дієногест;

Кожна календарна упаковка (28 таблеток, вкритих плівковою оболонкою) містить:

2 темно-жовтого кольору таблетки, кожна з яких містить 3 мг естрадіолу валерату;

5 червоного кольору таблеток, кожна з яких містить 2 мг естрадіолу валерату і 2 мг дієногесту;

17 світло-жовтого кольору таблеток, кожна з яких містить 3 мг дієногесту і 2 мг естрадіолу валерату;

2 темно-червоного кольору таблетки, кожна з яких містить 1 мг естрадіолу валерату;

2 білого кольору таблетки плацебо;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, крохмаль прежелатинізований, повідон, магнію стеарат, гіпромелоза, макрогол 6000, тальк, титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172) або заліза оксид червоний (Е 172);

плацебо: лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, повідон, магнію стеарат, гіпромелоза, тальк, титану діоксид (Е 171).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: круглі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, темно-жовтого, темно-червоного, світло-жовтого, червоного та білого кольору, з одного боку яких витиснені літери «DD», «DJ», «DH», «DN» або «DT» відповідно у правильному шестикутнику.

Фармакотерапевтична група.

Гормони статевих залоз та препарати, що застосовуються при патології статевої сфери. Гормональні контрацептиви для системного застосування.

Код АТX G03F А15.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

В клінічних дослідженнях, що проводилися з Клайра в Європейському Союзі та в США/Канаді, були визначені наступні індекси Перля:

Індекс Перля (вік: 18-50 років):

Ненадійність методу: 0,42 (верхня межа 95% довірчий інтервал (ДІ) 0,77)

Помилки з боку пацієнток та ненадійність методу: 0,79 (верхня межа 95% ДІ 1,23)

Індекс Перля (вік: 18-35 років):

Ненадійність методу: 0,51 (верхня межа 95% ДІ 0,97)

Помилки з боку пацієнток та ненадійність методу: 1,01 (верхня межа 95% ДІ 1,59)

Контрацептивна дія КПК ґрунтується на взаємодії різних факторів, найважливішими з яких є пригнічення овуляції, зміни цервікальних виділень та зміни ендометрія.

Програму лікування за допомогою препарату Клайра (поступове зниження дози естрогену і поступове підвищення дози прогестогену) можна застосовувати для лікування тяжких менструальних кровотеч у жінок без органічної патології, які іноді називають дисфункціональними матковими кровотечами (ДМК).

Було проведено два багатоцентрових рандомізованих подвійних сліпих дослідження з подібним дизайном для вивчення ефективності та безпеки застосування Клайра у жінок із симптомами ДМК, які бажають застосовувати пероральні засоби контрацепції. Всього до групи, в якій застосовувався препарат Клайра, було відібрано випадковим методом 269 жінок, а до плацебо-групи – 152 жінки.

Через 6 місяців терапії відзначено зниження середньої кількості втраченої під час менструації крові на 88 % (з 142 мл до 17 мл) у групі, де застосовувався препарат Клайра, та на 24 % (з 154 мл до 117 мл) у плацебо-групі.

Кількість жінок, у яких повністю зникли ДМК через 6 місяців терапії, становила у групі, де застосовувався препарат Клайра – 29 %, на відміну від 2 % у плацебо-групі.

Естрогеном, що міститься у препараті Клайра, є естрадіолу валерат, ефір 17 бета-естрадіолу, природного гормону людини (1 мг естрадіолу валерату відповідає

0,76 мг 17 бета-естрадіолу). Цей естроген різниться від таких естрогенів як етинілестрадіол або його попередник – местранол (що входять до складу інших КПК) відсутністю етинільної групи у положенні 17 альфа.

Дієногест є похідним нортестостерону, що характеризується відсутністю андрогенної активності та наявністю антиандрогенної дії, що дорівнює приблизно одній третині дії ципротерону ацетату. Дієногест зв’язується із рецепторами прогестерону у матці людини, виявляючи при цьому лише 10 % відносної спорідненості прогестерону. Незважаючи на низьку спорідненість до рецепторів прогестерону, дієногест показує потужний прогестагенний ефект in vivo. Дієногест не виявляє суттєвих андрогенних, мінералкортикоїдних або глюкокортикоїдних властивостей in vivo.

За даними гістологічного дослідження ендометрія, що проводилося у підгрупі жінок (n = 218) у клінічному дослідженні після 20 циклів лікування, жодних відхилень від норми не було виявлено.

Фармакокінетика.

ДієногестПри пероральному прийомі дієногест швидко і майже повністю всмоктується. Супутній прийом їжі не має клінічно значущого ефекту на швидкість і ступінь адсорбції дієногесту. Дієногест майже повністю метаболізується за відомими шляхами метаболізму стероїдів (гідроксилювання, кон'югація). Період напіввиведення дієногесту становить приблизно 11 годин.

Естрадіолу валерат

Після перорального прийому естрадіолу валерат повністю адсорбується. Супутній прийом їжі не має клінічно значущого ефекту на швидкість і ступінь адсорбції естрадіолу валерату.

Валеріанова кислота піддається дуже швидкому метаболізму. Після прийому внутрішньо приблизно 3 % від прийнятої дози має пряму біодоступність як естрадіол. Період напіввиведення циркулюючого естрадіолу становить приблизно

90 хв. Естрадіол та його метаболіти в основному виводяться із сечею, близько 10 % виділяються з калом.

Клінічні характеристики.

Показання.

Пероральна контрацепція.

Лікування тяжких менструальних кровотеч у жінок без органічної патології, яким призначили пероральну контрацепцію.

Протипоказання.

Не застосовувати комбіновані пероральні контрацептиви (КПК) при наявності будь-якого зі станів або захворювань, зазначених нижче; якщо будь-яке з них розвинулось на початку застосування КПК, необхідно негайно припинити прийом препарату:

венозні або артеріальні тромботичні/тромбоемболічні події (наприклад, тромбоз глибоких вен, тромбоемболія легеневої артерії, інфаркт міокарда) чи цереброваскулярні події, що спостерігаються нині або виникали у минулому;

стан, який може бути першою ознакою тромбозу (наприклад, транзиторна ішемічна атака, стенокардія), що спостерігається нині або виникав у минулому;

високий ризик розвитку венозного чи артеріального тромбозу (див. розділ «Особливості застосування»);

цукровий діабет із судинними ускладненнями;

виражена артеріальна гіпертензія;

виражені порушення ліпідного обміну;

спадкова або набута схильність до венозних або артеріальних тромбозів включаючи резистентність до активованого протеїну С (АРС), гіпергомоцистеїнемію, дефіцит антитромбіну ІІІ, дефіцит протеїну С, дефіцит протеїну S, наявність антифосфоліпідних антитіл (антикардіоліпінові антитіла, вовчаковий антикоагулянт);

панкреатит нині або в анамнезі, пов'язаний із вираженою гіпертригліцеридемією;

тяжкі захворювання печінки (поки показники функції печінки не повернуться до норми);

доброякісна або злоякісна пухлина печінки нині або в минулому;

наявність (або підозра щодо наявності) нині або у минулому злоякісних пухлин, що є залежними від статевих гормонів (наприклад, статевих органів або молочної залози);

піхвова кровотеча, причина якої не з'ясована;

наявність в анамнезі мігрені, що супроводжувалася фокальними неврологічними симптомами;

підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якого іншого компонента препарату.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Вплив інших препаратів на Клайра

Може мати місце взаємодія з препаратами, що є індукторами мікросомальних ферментів, що може призвести до збільшення кліренсу статевих гормонів та виражених кровотеч і/або порушення контрацепції. Жінки, які отримують лікування вказаними препаратами, мають тимчасово застосовувати з КПК додаткові бар’єрні методи контрацепції або обрати інший метод контрацепції. Додаткові методи контрацепції необхідно застосовувати протягом усього періоду прийому супутнього лікування та 28 днів після його закінчення.

Речовини, що підвищують кліренс КПК (зниження ефективності КПК через індукцію ферментів), наприклад:

 • фенітоїн, барбітурати, примідон, карбамазепін, рифампіцин і, можливо, також окскарбазепін, топірамат, фелбамат, гризеофульвін і препарати, що містять звіробій).

Максимальне індукування ферментів спостерігається зазвичай тільки через 2-3 тижні, проте може зберігатися протягом 4 тижнів або більше після припинення терапії відповідним лікарським препаратом.

У клінічному дослідженні здорових жінок у постменопаузі супутнє призначення рифампіцину як індуктора CYP3A4 з естрадіолу валератом/дієногестом у таблетках спричиняло суттєве зниження рівноважних концентрацій та системної експозиції дієногесту та естрадіолу. Системна експозиція дієногесту та естрадіолу у рівноважному стані визначена AUC (0-24 години) зменшувалася на 83 % та 44 % відповідно.

Речовини з різними впливами на кліренс КПК

При супутньому призначенні з КПК значна кількість HIV/HCV інгібіторів протеаз та ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази може збільшувати або зменшувати плазмові концентрації естрогенів чи прогестинів, що в окремих випадках може мати клінічне значення.

Речовини, що впливають на метаболізм комбінованих гормональних контрацептивів (інгібітори ферментів)

Дієногест є субстратом цитохрому Р450 (CYP) 3A4.

Відомі інгібітори CYP3A4, такі як протигрибкові азоли (наприклад, кетоконазол), циметидин, верапаміл, макроліди (наприклад, еритроміцин), дилтіазем, антидепресанти і грейпфрутовий сік можуть збільшувати рівень дієногесту у плазмі крові.

У дослідженні щодо вивчення впливу інгібіторів CYP3A4 (кетоконазол, еритроміцин) спостерігалося збільшення рівноважних концентрацій дієногесту та естрадіолу у плазмі крові. При одночасному застосуванні кетоконазолу, потужного інгібітору ферментів, відзначалося збільшення показників AUC (0-24 години) у рівноважному стані для дієногесту на 186 % і для естрадіолу на 57 %. При одночасному застосуванні еритроміцину, який є помірним інгібітором, спостерігалося збільшення показників AUC (0-24 години) у рівноважному стані для дієногесту та естрадіолу на 62 % і 33 % відповідно.

На фоні прийому певних антибіотиків, зокрема пеніцилінового та тетрациклінового ряду, відзначалося зниження ефективності препарату. Механізм дії цього явища наразі не з’ясовано.

Вплив Клайра на інші препарати

Пероральні контрацептиви можуть впливати на метаболізм деяких інших препаратів. Відповідно, плазменні та тканинні концентрації можуть збільшуватися або зменшуватися (наприклад, ламотриджин).

Інші форми взаємодії

Лабораторні аналізи

Застосування контрацептивних стероїдів може вплинути на результати деяких лабораторних тестів, у тому числі на біохімічні параметри функції печінки, щитовидної залози, наднирникових залоз та нирок, показники вмісту у плазмі крові білків (носіїв), таких як глобулін, що зв’язує статеві гормони, фракції ліпідів/ліпопротеїнів, параметри вуглеводного обміну (толерантність до глюкози), а також коагуляції і фібринолізу. Зазвичай такі зміни перебувають у межах звичайних лабораторних норм.

Жінкам, які приймають тиреоїдну замісну гормональну терапію, може знадобитися збільшення дози гормонів щитовидної залози, тому що КПК збільшують рівень тиреоїдних глобулінів.

Особливості застосування.

У разі наявності будь-якого із зазначених нижче захворювань/факторів ризику необхідно оцінити користь від застосування КПК та можливі ризики для кожної окремої жінки, обговорити їх з нею до того, як вона вирішить приймати КПК. При загостренні, погіршенні або виникненні вперше будь-якого із вказаних нижче захворювань або факторів ризику жінка повинна обов’язково звернутися до лікаря. Після цього лікар приймає рішення щодо необхідності припинення застосування КПК.

На даний момент немає епідеміологічних досліджень щодо впливу естрадіол/ естрадіол валерат-містких КПК. Усі зазначені наступні попередження і запобіжні заходи пов’язані з клінічними та епідеміологічними даними отриманими при застосуванні етинілестрадіол (ЕЕ)-містких КПК. Чи будуть ці попередження і запобіжні заходи стосуватися препарату Клайра, на даний час невідомо.

• Порушення кровообігу

Ризик ВТЕ під час використання Клайра у даний час невідомий.Епідеміологічні дослідження показали зв'язок між застосуванням EE-містких КПК і збільшенням ризику артеріальних та венозних тромботичних та тромбоемболічних захворювань, таких як інфаркт міокарда, тромбоз глибоких вен, тромбоемболія легеневої артерії та порушення мозкового кровообігу. Ці події спостерігаються рідко.Ризик ВТЕ є найвищим протягом 1-го року застосування. Цей підвищений ризик спостерігається після того, як вперше або повторно (після 4-х тижнів або більшої перерви у прийомі) розпочато прийом одного і того ж або іншого КПК. Дані, отримані з великого проспективного трикогортного дослідження, свідчать про те, що підвищений ризик спостерігається в основному протягом перших 3 місяців.

Загальний ризик розвитку венозної тромбоемболії (ВТЕ) у жінок, які приймають КПК, що містять естроген у низьких дозах (< 50 мкг етинілестрадіолу), від 2 до 3 раз вищий, ніж у невагітних жінок, які не застосовують КПК, проте він залишається нижчим, ніж ризик, пов'язаний з вагітністю та пологами.

ВТЕ може загрожувати життю або мати летальні наслідки (у 1-2 % випадків).

Венозна тромбоемболія (ВТЕ), що проявляється тромбозом глибоких вен та/або тромбоемболією легеневої артерії, може виникнути під час прийому будь-якого КПК.

Надзвичайно рідко повідомлялося про виникнення тромбозу в інших кровоносних судинах, наприклад, артеріях і венах печінки, нирок, мезентеріальних судинах, венах і артеріях головного мозку або сітківки, у жінок, які застосовують КПК. На даний час не існує єдиної думки щодо зв’язку цих ускладнень із застосуванням КПК.

Симптоми тромбозу глибоких вен (ТГВ) можуть включати: однобічний дифузний набряк нижньої кінцівки або набряк вздовж вени; біль або підвищену чутливість у нозі, що можуть відчуватися тільки під час стояння або ходьби, посилене відчуття тепла у хворій нозі, почервоніння або зміни кольору шкіри ноги.

Симптоми тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) можуть включати: раптову задишку незрозумілого походження або прискорене дихання; раптовий кашель (кровохаркання); гострий біль у грудній клітині, що може посилюватися при глибокому диханні; почуття тривожності, тяжке запаморочення або вертиго; швидке або нерегулярне серцебиття. Деякі із цих симптомів (наприклад, задишка, кашель) не є специфічними і можуть бути невірно інтерпретовані як захворювання, що зустрічаються частіше або є менш серйозними (наприклад, інфекції дихальних шляхів).

Артеріальні тромбоемболічні події можуть включати порушення мозкового кровообігу, оклюзію судини або інфаркт міокарда (ІМ). Симптомами порушення мозкового кровообігу можуть бути: раптове оніміння або слабкість м'язів обличчя, рук або ніг, особливо однієї сторони тіла; раптова сплутаність свідомості, проблеми з мовленням чи розумінням мови, раптове порушення зору одного або обох очей, раптові труднощі при ходьбі, запаморочення, втрата рівноваги або порушення координації; раптовий, сильний або тривалий головний біль без явної причини; втрата свідомості або непритомність з епілептичним нападом або без нього. Інші ознаки оклюзії судини можуть включати: раптовий біль, набряк, незначне посиніння кінцівки; «гострий» живіт.

Симптомами ІМ можуть бути: біль, дискомфорт, тиск, відчуття тяжкості, здавлювання або переповнення у грудній клітині, руці або за грудиною; біль, що може іррадіювати у спину, щелепу, горло, руку, живіт; відчуття переповнення, розлади шлунка; пітливість, нудота, блювання або запаморочення, виражена слабкість, занепокоєння, задишка, прискорене або нерегулярне серцебиття.

Артеріальні тромбоемболічні події можуть бути небезпечними для життя або мати летальні наслідки.

У жінок, які мають кілька факторів ризику або для яких характерна більша вираженість певних індивідуальних факторів ризику, слід розглядати можливість підвищення синергічного ризику тромбозу. Цей підвищений ризик може бути більшим, ніж просто кумулятивний ризик вказаних факторів. КПК не слід призначати у разі переважання ризику над користю від застосування препарату (див. розділ «Протипоказання»).

Фактори, що підвищують ризик виникнення венозних або артеріальних тромботичних/тромбоемболічних подій або цереброваскулярних явищ:

вік;

ожиріння (індекс маси тіла понад 30 кг/м2);

позитивний щодо тромбозів родинний анамнез (наприклад, випадки венозної або артеріальної тромбоемболії у братів чи сестер або батьків у відносно ранньому віці). Якщо є дані або підозра щодо спадкової схильності, перед вирішенням питання щодо застосування будь-якого КПК жінку слід направити на консультацію до відповідного фахівця;

тривала іммобілізація, великі хірургічні втручання, будь-які хірургічні операції на нижніх кінцівках, значні травми. У цих випадках рекомендується припинити застосування КПК (при планових операціях щонайменше за 4 тижні до її проведення) і знову розпочинати прийом препарату не раніше 2 тижнів після повної ремобілізації;

паління (у поєднанні з інтенсивним палінням і підвищенням віку ризик зростає, особливо у жінок після 35 років);

дисліпопротеїнемія;

артеріальна гіпертензія;

мігрень;

захворювання клапанів серця;

фібриляція передсердь.

Якщо у жінки з’являються нові напади головного болю, які повторюються або посилюються, потрібно встановити причину головного болю та відмінити препарат. Жінок, які приймають лікарський засіб Клайра, з депресією в анамнезі, слід ретельно спостерігати і, якщо депресія повторюється до тяжкого ступеня, слід припинити прийом лікарського засобу.

Наявність одного з серйозних факторів ризику чи множинних факторів ризику розвитку венозних або артеріальних судинних захворювань може також бути підставою для протипоказання. Крім цього, слід враховувати можливість проведення антикоагулянтної терапії. Зокрема, пацієнти, які використовують КПК, повинні бути попереджені, що в разі виникнення можливих симптомів тромбозу вони мають звернутися до свого лікаря. У випадку підозрюваного чи підтвердженого тромбозу, використання КПК слід припинити. Натомість мають застосовуватися належні альтернативні засоби контрацепції через тератогенну дію антикоагулянтної терапії (кумаринів).

Немає єдиної точки зору щодо можливої ролі варикозного розширення вен та поверхневого тромбофлебіту у виникненні венозної тромбоемболії.

Необхідно врахувати підвищений ризик тромбоемболії у післяпологовому періоді (інформацію про вагітність або годування груддю див. у розділі «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

До інших станів, що можуть асоціюватися з побічними подіями з боку системи кровообігу, належать: цукровий діабет, системний червоний вовчак, гемолітико-уремічний синдром, хронічні запальні захворювання кишечнику (захворювання Крона або виразковий коліт) та серпоподібно-клітинна анемія.

Підвищення частоти випадків або посилення інтенсивності мігрені під час застосування КПК (що може бути передвісником цереброваскулярних подій) може вимагати термінового припинення застосування КПК.

Біохімічні показники, що можна використати для визначення спадкової або набутої схильності до венозних або артеріальних тромбозів, включають: резистентність до активованого протеїну С (АРС), гіпергомоцистеїнемію, дефіцит антитромбіну ІІІ, дефіцит протеїну С, дефіцит протеїну S, наявність антифосфоліпідних антитіл (антикардіоліпінові антитіла, вовчаковий антикоагулянт).

Аналізуючи співвідношення ризик/користь, лікар повинен враховувати той факт, що адекватне лікування захворювання може знижувати пов’язаний з ним ризик виникнення тромбозів, а також і те, що ризик виникнення тромбозів, асоційованих із вагітністю, вищий, ніж при застосуванні низькодозованих КПК (< 0,05 мг етинілестрадіолу).