КОНВУЛЕКС Д/ИН. 100МГ/МЛ 5МЛ №5

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

КОНВУЛЕКС

(CONVULEX)

Склад:

 діюча речовина: 1 ампула (5 мл) містить 500 мг натрію вальпроату (еквівалентно 433,9 мг вальпроєвої кислоти); 1 мл розчину містить 100 мл натрію вальпроату;

допоміжні речовини: натрію гідрофосфат додекагідрат; натрію гідроксид; вода для ін’єкцій. 

Лікарська форма.   Розчин для ін’єкцій.

Фармакотерапевтична група. Протиепілептичні засоби. Кислота вальпроєва.

Код АТС. Код АТС N03А G01.

Клінічні характеристики.

Показання.

 Для тимчасового лікування епілепсії у дорослих і дітей як заміна пероральної форми у разі тимчасової неможливості приймати лікарський засіб перорально. 

Протипоказання.

 • Підвищена чутливість до вальпроату, дивальпроату, вальпроміду або до будь-якого з компонентів лікарського засобу в анамнезі.

• Гострий гепатит.

• Хронічний гепатит.

• Випадки тяжкого гепатиту в індивідуальному або сімейному анамнезі пацієнта, особливо спричинені лікарськими препаратами.

• Печінкова порфірія.

• Комбінація з мефлохіном і екстрактом звіробою (див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). 

Спосіб застосування та дози.

 Як проста заміна лікування:

• через 4-6 годин після останнього прийому   таблетованої форми препарату рекомендоване внутрішньовенне введення натрію вальпроату в 0,9 % розчині натрію хлориду для ін’єкцій,

• або у вигляді постійної інфузії протягом 24 годин,

• або розподіливши на 4 інфузії на добу, протягом 1 години кожна, у попередньому дозуванні (середня звичайна доза: 20-30 мг/кг/добу).

При необхідності швидкого досягнення і підтримання ефективної концентрації у плазмі крові:

внутрішньовенна ін’єкція протягом 5 хв у дозі 15 мг/кг болюсно; потім – постійна інфузія зі швидкістю потоку 1 мг/кг/год, поступово коригуючи швидкість введення для забезпечення рівня вальпроату у крові приблизно 75 мг/л. Після чого швидкість введення змінюють залежно від клінічного захворювання, стану пацієнта.

Після закінчення інфузії відновлення лікування пероральною формою одразу компенсує кількість виведеного засобу. При цьому або використовується попереднє дозування, або спочатку вводиться відкоригована доза.

Для дітей старше 2 місяців рекомендується розпочинати внутрішньовенне введення або інфузійну терапію з розрахунку 0,8-1,35 мг/кг/год.

Рекомендовані середні добові дози:

– 20 мг натрію вальпроату/кг маси тіла для осіб середнього і літнього віку,

– 25 мг натрію вальпроату/кг маси тіла для підлітків,

– 30 мг натрію вальпроату/кг маси тіла для дітей.

Ввести препарат необхідно протягом 24 години після приготування розчину.

Слід використовувати такі розчини для приготування інфузійного розчину Конвулексу: ізотонічний розчин натрію хлориду; розчин глюкози 5 %; розчин Рінгера лактатний. 

Побічні реакції.

Для оцінювання рівня побічних ефектів були застосовані наступні критерії частоти: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100 to <1/10), нечасто (≥1/1000 to <1/100), поодинокі (≥1/10000 to <1/1000), рідкісні (<1/10000).

Ізольована і помірна гіперамоніємія без змін з боку показників функції печінки або без клінічних проявів, особливо при терапії кількома лікарськими засобами, не має призводити до припинення лікування.

З боку системи кровотворення та лімфатичної системи. Збільшення кількості кровотеч. Рідко проявляється тромбоцитопенія (особливо у дітей) або лейкопенія, які часто зникають навіть при продовженні терапії, але повністю минають, коли застосування вальпроєвої кислоти припиняється. У деяких випадках пошкодження кісткового мозку може призвести до лімфопенії, нейтропенії, панцитопенії чи анемії.

Препарат знижує концентрацію фібриногену і фактора коагуляції VIII та пригнічує другу фазу агрегації тромбоцитів, що збільшує тривалість кровотеч.

Існують поодинокі повідомлення про випадки зниження концентрації фібриногену без клінічних ознак, такі порушення з’являлись на тлі застосування великих доз препарату.

Зміни лабораторних показників: АСТ, АЛТ, ЛДГ, лужної фосфатази, амілази. Ці зміни можуть бути дозозалежними та транзиторними, вимагають здійснення контролю та корекції лікування (зменшення дози або відміни препарату) залежно від їх характеру та ступеня інтенсивності (наприклад припинення лікування, якщо рівні печінкових трансаміназ більше ніж втричі перевищують верхню межу норми).

Аплазія червоного кісткового мозку, у тому числі істинна еритроцитарна аплазія, макроцитоз.

З боку кістково-м'язової системи та сполучної тканини.

Зниження мінеральної щільності кісткової тканини, остеопенія, остеопороз, переломи.

З боку нервової системи. Можливе виникнення головного болю, сонливості, тремору, парестезії. Інколи проявляються спастичність та атаксія, дратівливість та гіперактивність, галюцинації, дзвін у вухах. Також повідомлялося про часткову та повну втрату слуху, але зв'язок із застосуванням препаратів, що містять вальпроєву кислоту, не доведений.

Нечасто – атаксія.

Порушення свідомості та ступор з’являються через збільшення частоти нападів і можуть призводити до енцефалопатії. Ці порушення проявляються у випадку швидкого збільшення дози препарату або застосування множинної протиепілептичної терапії (особливо з фенобарбітуратом), порушення зазвичай минають, коли терапія припиняється або знижується доза препарату.

Якщо застосування вальпроату у комбінації з іншими протиепілептичними засобами (особливо фенітоном) триває довгий час, спостерігаються порушення діяльності мозку (енцефалопатія): збільшення кількості нападів, ступор, міастенія (м’язова гіпотонія), порушення рухової діяльності (хореєподібна дискінезія), зміни в електроенцефалограмі.

Інколи спостерігається деменція з церебральною атрофією, яка минає при припиненні терапії вальпроатом. Також повідомлялося про тимчасові прояви хвороби Паркінсона під впливом препарату.

Вертиго, екстрапірамідні розлади, психічне та емоційне збудження, зокрема у дітей на початку лікування, у виняткових випадках – розлади мовлення; повідомлялося про випадки гіперамоніємії, що супроводжувалася неврологічними симптомами (які навіть можуть прогресувати до розвитку коми), які вимагають додаткових аналізів.

У дітей, чиї матері хворіють на епілепсію, спостерігалася затримка психомоторного розвитку. Однак не можна чітко вказати на причинно-наслідковий зв'язок між генетичними, соціальними, екологічними факторами, захворюваннями матері та протиепілептичною терапією.

З боку шлунково-кишкового тракту. Панкреатит. Залежно від дози може змінюватися вага, підвищуватись апетит або наступати анорексія, порушення відчуття смаку. Інколи спостерігалися підвищення виділення слини, діарея, блювання, гикавка. На початку терапії вальпроатом можуть проявлятися нудота, біль в епігастральній ділянці, але це не є показником припинення терапії.

З боку нирок та сечогінної системи. Нетримання сечі, ураження нирок, особливо у дітей. Після застосування Конвулексу описані випадки виникнення дефіциту карнітину. Проявами цього дефіциту є переважно втомлюваність, астенія та міальгія. У випадку виникнення подібних симптомів слід запідозрити виникнення дефіциту карнітину, спричиненого вальпроєвою кислотою. Існують поодинокі повідомлення про синдром Фанконі (метаболічний ацидоз, фосфатурія, аміноацидурія, глюкозурія), що минає після відміни терапії вальпроатом.

З боку печінки. Ізольована і помірна гіперамоніємія без змін з боку показників функції печінки, або без клінічних проявів, особливо при терапії кількома лікарськими засобами, не має призводити до припинення лікування.

З боку шкірних покривів. Втрата волосся та набряки. Мультиформна еритема, висипи на шкірі, несистемний або системний червоний вовчак.

Випадкове потрапляння в артерію або непряме венозне застосування може призвести до пошкодження тканин. Застосування терапії вальпроатом інколи призводить до таких шкірних реакцій як еритема. Також повідомлялося про зміни у механізмах імунологічного захисту (васкуліт). Алергічні реакції також можуть проявлятись. Існують поодинокі повідомлення про серйозні пошкодження шкіри (синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроз або синдром Лайелла).

З боку ендокринної системи. Рідко повідомлялося про можливе підвищення тестостерону. Крім того, може спостерігатися розвиток аменореї і порушення менструального циклу.

Загальні порушення. Рідко проявляються місцеві реакції, запалення у місці введення розчину, неспецифічний біль, швидкоплинна нудота і дрімота через кілька хвилин після введення препарату. Ангіоневротичний набряк, реакція на препарат, яка супроводжується еозинофілією та системними симптомами (DRESS).

Гепатобіліарні порушення. Залежно від дози можуть спостерігатися порушення діяльності печінки (іноді з летальним наслідком). Високий ступінь ризику уражень печінки у дітей, особливо якщо їм призначена множинна протиепілептична терапія.

З метою попередження уражень печінки та підшлункової залози пацієнтів слід оглядати на наявність наступних симптомів: зменшення протиепілептичного ефекту, збільшення кількості нападів, постійні скарги на слабкість, апатію, анорексію, летаргію, нудоту, блювання, біль у черевній порожнині, набряки окремих частин або всього тіла, порушення свідомості та рухової діяльності.

Були повідомлення про поодинокі випадки ураження підшлункової залози з летальними наслідками.

Особливо слід контролювати стан дітей. У випадку прояву цих симптомів детальне медичне обстеження має супроводжуватися лабораторними аналізами.

З боку репродуктивної системи. Ризик тератогенних ефектів. Існують поодинокі повідомлення про можливість виникнення полікістозу яєчників. Безпліддя чоловіків. Гіпонатріємія, синдром недостатньої секреції антидіуретичного гормона. Існують повідомлення про виникнення аменореї та порушення регулярності менструального циклу. 

Передозування.

 Клінічним проявом гострого масивного передозування є кома, більш або менш глибока, яка супроводжується гіпотонією м’язів, гіпорефлексією, міозом, пригніченням дихання та явищами метаболічного ацидозу.  

Описані також кілька випадків підвищення внутрішньочерепного тиску, пов’язані з набряком головного мозку.

Невідкладна допомога в умовах стаціонару має включати підтримання ефективного діурезу, ретельний нагляд за станом серцево-судинної та дихальної систем. У дуже серйозних випадках проводять діаліз. Для відновлення свідомості ефективним є застосування внутрішньовенно налоксону.

Прогноз при передозуванні зазвичай сприятливий. Однак описані кілька випадків передозування, які закінчилися летально.  

Застосування в період вагітності або годування груддю.

 Вагітність

За наявними даними не рекомендується застосовувати вальпроат натрію під час усього періоду вагітності, а також жінкам репродуктивного віку, які не застосовують ефективні методи контрацепції.

Ризик виникнення вроджених вад розвитку плода, спричинених вальпроатом натрію, у вагітних жінок, які приймають цей препарат, у 3-4 рази вищий, ніж серед загальної групи, в якій він становить 3 %. Найчастіше спостерігаються вади, пов’язані з порушенням закриття ембріональної нервової трубки (приблизно 2-3 %), лицьова дисморфія, щілини губи та піднебіння, краніостеноз, вади розвитку серця, нирок та органів сечостатевої системи, а також деформації кінцівок.

Найважливішими факторами ризику виникнення подібних вроджених вад розвитку є застосування препарату у дозах, що перевищують 1000 мг/на добу, та комбіноване застосування з іншими протиепілептичними засобами.

Наявні епідеміологічні дані не вказують на зниження загального коефіцієнта розумового розвитку у дітей, матері які застосовували вальпроат натрію під час вагітності. Однак у цих дітей зафіксовано незначне уповільнення розвитку мовлення та/або значно частіше відвідання логопеда чи застосування коригувальних заходів. Крім цього, описано кілька випадків аутизму та пов’язаних з цим розладів у дітей, матері яких під час вагітності приймали вальпроат натрію in utero. Необхідно проводити додаткові дослідження для того, щоб підтвердити чи спростувати усі ці дані.

Маніакальні епізоди біполярних розладів.

Препарат не слід застосовувати під час вагітності та жінкам репродуктивного віку (застосовувати, якщо необхідно, наприклад у ситуаціях, коли інші методи лікування неефективні або не переносяться). Жінкам репродуктивного віку слід використовувати ефективну контрацепцію під час лікування.

Якщо жінка планує вагітність.

Якщо жінка планує вагітність, необхідно розглянути можливість застосування інших методів лікування.

Якщо не можна уникнути застосування вальпроату натрію (або немає альтернативи),   рекомендується приймати препарат у мінімальній ефективній добовій дозі та надавати перевагу застосуванню форм пролонгованої дії, а якщо це неможливо, то розподілити дозу на кілька прийомів, щоб уникнути досягнення максимальних концентрацій вальпроєвої кислоти у плазмі крові.

Дотепер не отримано доказів, що підтверджують ефективність додаткового застосування фолієвої кислоти жінкам, які під час вагітності приймали вальпроат натрію. Однак   враховуючи позитивний вплив фолієвої кислоти в інших клінічних ситуаціях, її можна призначати у дозі 5 мг/на добу за місяць до та протягом перших 2 місяців після зачаття. Незалежно від того, приймає пацієнтка фолієву кислоту чи ні, спеціальне обстеження на наявність вад розвитку плода буде однаковим.

Період вагітності.

Якщо немає іншої можливості, крім продовження лікування вальпроатом натрію (або не існує альтернативи), рекомендується застосовувати препарат у мінімальній ефективній добовій дозі та, у разі можливості, уникати доз, що перевищують 1000 мг/на добу.

Незалежно від того, приймає пацієнтка фолієву кислоту чи ні, спеціальне обстеження на наявність вад розвитку плода буде однаковим.

Перед пологами.

У матерів перед пологами слід провести коагуляційні тести, зокрема визначити кількість тромбоцитів, рівень фібриногену у плазмі крові та час згортання крові (активований частковий тромбопластиновий час (аЧТЧ)).

У новонароджених.

У новонароджених, матері яких приймали цей лікарський засіб у період вагітності, може виникати геморагічний синдром, не пов’язаний із дефіцитом вітаміну К.

Нормальні показники гемостазу у матері не виключають можливості порушення гемостазу у новонародженого. Тому у новонародженого обов`язково визначають кількість тромбоцитів, рівень фібриногену у плазмі та аЧТЧ.

Крім цього, повідомлялося про випадки   гіпоглікемії у новонароджених протягом першого тижня життя.

Період годування груддю

Екскреція вальпроату натрію у грудне молоко є досить низькою. Однак, враховуючи питання, які постають у зв’язку з наявними даними про уповільнення розвитку мовлення у немовлят, матері яких під час вагітності приймали цей препарат in utero (див. вище), пацієнткам краще відмовитися від годування груддю. 

Діти.

 У дітей віком до 3 років рекомендується застосовувати вальпроат лише у вигляді

монотерапії, попередньо ретельно зваживши терапевтичну користь від лікування та ризик ушкодження печінки і виникнення панкреатиту у пацієнтів, які належать до цієї вікової групи.

Дітям слід уникати одночасного призначення похідних саліцилатів, оскільки при цьому зростає ризик виникнення гепатотоксичних явищ та кровотечі. 

Особливості застосування.

 Застереження

Початок застосування протиепілептичного препарату іноді може супроводжуватися поновленням епілептичних нападів або виникненням тяжчих нападів чи розвитком у хворого нових типів нападів, незалежно від спонтанних флуктуацій, що спостерігаються при деяких епілептичних станах. У випадку застосування вальпроату це насамперед стосується внесення змін до схеми комбінованої терапії протиепілептичними препаратами або препаратами фармакокінетичної взаємодії (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), токсичності (захворювань печінки або енцефалопатії –

див. розділ «Побічні реакції») або передозування.

В організмі людини діюча речовина препарату перетворюється на вальпроєву кислоту, тому не слід застосовувати одночасно інші препарати, які піддаються такій же трансформації, щоб уникнути передозування вальпроєвої кислоти (наприклад дивальпроат, вальпромід).

Конвулекс слід застосовувати з великою обережністю у таких випадках: лікування немовлят, які потребують додаткового застосування протиепілептичних засобів, лікування дітей та підлітків з супутніми захворюваннями і важкою формою нападів, пошкодження кісткового мозку, вроджений дефіцит ферментів, гіпопротеїнемія, системний червоний вовчак.

Ризик розвитку локального некрозу тканин

Препарат слід вводити лише внутрішньовенним шляхом. Внутрішньом’язові ін’єкції цього лікарського засобу робити не можна.

Порушення функції печінки

Умови виникнення.

Існують поодинокі повідомлення про тяжкі, а іноді й летальні випадки ураження печінки.

Групу підвищеного ризику становлять немовлята та діти віком до 3 років із тяжкою епілепсією, особливо епілепсією, пов’язаною з ушкодженням головного мозку, затримкою психічного розвитку та/або вродженим метаболічним чи дегенеративним захворюванням нервової системи. У дітей старше 3 років частота таких ускладнень значно зменшується та поступово знижується з віком.

У переважній більшості випадків таке ушкодження печінки спостерігалося протягом перших 6 місяців лікування, зазвичай протяг