КОРИНФАР РЕТАРД ТАБ. 20МГ №50

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

КОРИНФАР® РЕТАРД

(CORINFAR® RETARD)

Склад:

діюча речовина: нiфедипiн;

1 таблетка мiстить 20 мг нiфедипiну;

допоміжні речовини: лактози моногiдрат, магнiю стеарат, макрогол 6000, макрогол 35000, тальк, крохмаль картопляний, гiпромелоза, повiдон, целюлоза мiкрокристалiчна, хіноліновий жовтий (Е 104), титану діоксид (Е 171).

Лікарська форма. Таблетки пролонгованої дії.

Основні фізико-хімічні властивості: жовті, двоопуклі, круглі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, зі скошеними, непошкодженими краями і однаковим зовнішнім виглядом.

Фармакотерапевтична група. Селективні антагонiсти кальцiю з переважним впливом на судини. Похідні дигідропіридину. Ніфедипін. Код АТX С08С А05.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Ніфедипін є антагоністом кальцію типу 1,4-дигідропіридину. Антагоністи кальцію зменшують надходження іонів кальцію через «повільні» кальцієві канали всередину клітин. Ніфедипін діє головним чином на гладкі м'язи коронарних артерій та периферичних артерій, що знаходяться під тиском. Цей ефект призводить до розширення судин та нормалізації артеріального тиску. У терапевтичних дозах ніфедипін практично не виявляє безпосереднього впливу на міокард.

Ніфедипін сприяє розширенню коронарних артерій та зниженню периферичного судинного опору, що призводить до покращення кровообігу.

На початку проведення терапії із застосуванням антагоністів кальцію можливе рефлекторне підвищення частоти серцевих скорочень та хвилинного об’єму. Однак цього підвищення недостатньо для компенсації розширення судин.

У разі довготривалої терапії із застосуванням ніфедипіну частота серцевих скорочень та хвилинного об’єму повертаються до передтерапевтичних значень.

Значно виражене зниження тиску крові на фоні застосування ніфедипіну спостерігається у пацієнтів, що страждають на артеріальну гіпертензію.

Фармакокінетика. Ніфедипін швидко і майже повністю всмоктується у разі перорального прийому натще. Ніфедипін має ефект «першого проходження» через печінку, отже, системна біологічна доступність препарату в разі перорального прийому становить 50-70 %. Максимальна концентрація ніфедипіну в плазмі та сироватці крові досягається приблизно через 15 хвилин у разі введення розчину ніфедипіну та через 30-85 хвилин – у разі прийому препарату у формі таблеток пролонгованої дії. 95-98 % ніфедипіну зв'язується з протеїнами плазми (альбуміном). Середній показник об'єму розподілу ніфедипіну (Vss) становить 0,77-1,12 л/кг. Ніфедипін майже повністю піддається метаболізму в печінці (ефект «першого проходження»), головним чином, завдяки оксидаційному процесу. Метаболіти, що утворюються внаслідок цього процесу, не мають фармакодинамічної активності. Ані незмінена речовина, ані метаболіти М-1 майже не виводяться нирками (< 0,1% прийнятої дози). Приблизно 50 % прийнятої дози виводиться з сечею у формі полярних метаболітів М-2 та М-3 (частково в зв’язаній формі), майже повністю виводиться протягом 24 годин. Решта виводиться з калом.

Тривалість періоду напіввиведення становить від 1,7 до 3,4 години.

Накопичення лікарського засобу в організмі при проведенні довготривалого лікування терапевтичними дозами не було описано. При зниженій функції печінки спостерігається чітке подовження періоду напіввиведення активної речовини і зменшення загального плазматичного кліренсу. За необхідності в таких випадках зменшують дозу препарату.

Клінічні характеристики.

Показання.

- Хронічна стабільна стенокардія;

- вазоспастична стенокардія (стенокардія Принцметала, варіантна стенокардія);

- есенціальна гіпертензія.

Протипоказання.

– Підвищена чутливість до ніфедипіну або до будь-якого іншого компонента препарату;

– кардіогенний шок;

– супутній прийом рифампіцину (через неможливість досягти ефективних рівнів ніфедипіну у плазмі крові внаслідок індукції ферментів);

– нестабільна стенокардія;

– гострий інфаркт міокарда (протягом перших 4 тижнів);

– аортальний стеноз високого ступеня;

− ілеостома або колостома.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Препарати, які впливають на ефективність ніфедипіну.

Ніфедипін метаболізується через систему цитохрому Р450 3А4. Через це препарати, які інгібують або індукують цю систему ферментів, можуть змінювати «перше проходження» (після перорального застосування) або кліренс ніфедипіну.

При застосуванні ніфедипіну разом з нижченаведеними препаратами слід брати до уваги ступінь і тривалість взаємодії.

Рифампіцин

Рифампіцин значно індукує систему цитохрому Р450 3А4. При одночасному застосуванні з рифампіцином біодоступність ніфедипіну значно знижується і, таким чином, його ефективність послаблюється. Зважаючи на це, застосування комбінації ніфедипіну з рифампіцином протипоказане.

При одночасному застосуванні нижченаведених слабких або помірних інгібіторів системи цитохрому Р450 3А4 необхідно контролювати артеріальний тиск і у разі необхідності слід розглянути питання про зниження дози ніфедипіну.

Макролідні антибіотики (наприклад еритроміцин)

Жодних досліджень взаємодії ніфедипіну та макролідних антибіотиків не проводилося. Певні макролідні антибіотики інгібують опосередкований системою цитохрому Р450 3А4 метаболізм інших препаратів. Зважаючи на це, не можна виключити ймовірність збільшення концентрації ніфедипіну в плазмі при одночасному застосуванні обох препаратів.

Азитроміцин, який структурно схожий на представників класу макролідних антибіотиків, не інгібує CYP3А4.

Інгібітори анти-ВІЛ протеази (наприклад ритонавір)

Клінічне дослідження, що вивчає ймовірність взаємодії ніфедипіну та певних інгібіторів анти-ВІЛ протеази, не проводилось. Відомо, що препарати цього класу інгібують систему цитохрому Р450 3А4. Крім того, препарати цього класу інгібують in vitro опосередкований системою цитохрому Р450 3А4 метаболізм ніфедипіну. При застосуванні одночасно з ніфедипіном не можна виключити значного збільшення концентрації ніфедипіну в плазмі внаслідок зниження метаболізму при «першому проходженні» та зниження швидкості виведення з організму.

Азольні антимікотики (наприклад кетоконазол)

Формального клінічного дослідження, що вивчає ймовірність взаємодії ніфедипіну та певних азольних антимікотиків, не проводилось. Відомо, що препарати цього класу інгібують систему цитохрому Р450 3А4. При пероральному застосуванні одночасно з ніфедипіном не можна виключити значного збільшення системної біодоступності ніфедипіну внаслідок зниження метаболізму при «першому проходженні».

Флуоксетин

Клінічне дослідження, що вивчає ймовірність взаємодії ніфедипіну та флуоксетину, не проводилось. Відомо, що флуоксетин інгібує in vitro опосередкований системою цитохрому Р450 3А4 метаболізм ніфедипіну. При одночасному застосуванні обох препаратів не можна виключити збільшення концентрації ніфедипіну в плазмі крові.

Нефазодон

Клінічне дослідження, що вивчає ймовірність взаємодії ніфедипіну та нефазодону, не проводилось. Відомо, що нефазодон інгібує in vitro опосередкований системою цитохрому Р450 3А4 метаболізм інших препаратів. При одночасному застосуванні обох препаратів не можна виключити збільшення концентрації ніфедипіну в плазмі крові.

Хінупристин / дальфопристин

Внаслідок інгібування цитохрому Р450 3А4 застосування вказаних препаратів разом із ніфедипіном може призводити до збільшення концентрації ніфедипіну в плазмі та посилення антигіпертензивного ефекту.

Вальпроєва кислота

Формального клінічного дослідження, що вивчає ймовірність взаємодії ніфедипіну та вальпроєвої кислоти, не проводилось. Відомо, що вальпроєва кислота збільшує концентрації в плазмі крові структурно подібного блокатора кальцієвих каналів німодипіну внаслідок інгібування ферментів, зважаючи на це, не можна виключити зростання концентрації ніфедипіну в плазмі та збільшення його ефективності.

Циметидин, ранітидин

Внаслідок інгібування цитохрому Р450 3А4 циметидин/ранітидин підвищує концентрацію ніфедипіну у плазмі крові та може посилювати антигіпертензивний ефект. Циметидин діє на цитохромний ізоензим CYP3A4 як інгібітор. Ніфедипін слід з обережністю призначати пацієнтам, які вже приймають циметидин, і його дозування потрібно збільшувати більш поступово.

Трициклічні антидепресанти, судинорозширювальні засоби

У разі комбінації ніфедипіну з трициклічними антидепресантами, судинорозширювальними засобами відбувається можливе посилення гіпотензивного ефекту.

Додаткові дослідження

Цизаприд

Одночасне застосування цизаприду і ніфедипіну може призводити до збільшення концентрації ніфедипіну в плазмі крові.

Протиепілептичні засоби, які індукують систему цитохрому Р450 3А4, такі як фенітоїн, карбамазепін і фенобарбітал

Фенітоїн індукує систему цитохрому Р450 3А4. При одночасному застосуванні з фенітоїном біодоступність ніфедипіну знижується, а ефективність послаблюється. При одночасному застосуванні обох препаратів необхідно контролювати клінічну відповідь на терапію ніфедипіном і у разі необхідності розглянути питання про підвищення дози ніфедипіну. У разі підвищення дози ніфедипіну під час одночасного застосування обох препаратів, при відміні фенітоїну слід розглянути питання про зниження дози ніфедипіну.

Формально клінічних досліджень ймовірності потенційної взаємодії ніфедипіну та карбамазепіну або фенобарбіталу не проводилось. Відомо, що обидва препарати знижують концентрації в плазмі структурно подібного блокатора кальцієвих каналів німодипіну внаслідок індукції ферментів. Зважаючи на це, не можна виключити зниження концентрації ніфедипіну в плазмі крові та зменшення його ефективності.

Дилтіазем послаблює біотрансформацію ніфедипіну, що може зумовлювати зменшення дози.

Ефект ніфедипіну на інші препарати

Антигіпертензивні препарати

Ніфедипін може збільшувати гіпотензивний ефект антигіпертензивних препаратів, що застосовуються одночасно, таких як:

діуретики;

β-блокатори;

інгібітори АПФ;

антагоністи АТ-1 рецепторів;

інші кальцієві антагоністи;

α-адренергічні блокатори;

інгібітори ФДE5;

α-метилдопа;

магнію сульфат.

При одночасному застосуванні гліцерилтринітрату та ізосорбіду з пролонгованою дією слід брати до уваги синергічний ефект ніфедипіну.

У пацієнтів, які лікуються ніфедипіном, фентаніл може спричинити артеріальну гіпотензію. Слід утриматися від прийому ніфедипіну щонайменше протягом 36 годин до планової операції із застосуванням анестезії на основі фентанілу.

Ніфедипін може призвести до токсичної дії сульфату магнію, що є причиною нервово-м'язової блокади. Одночасний прийом ніфедипіну та сульфату магнію не рекомендується, оскільки він є небезпечним і може загрожувати життю пацієнта.

У пацієнтів, які приймають антикоагулянти на основі кумарину, після додавання ніфедипіну спостерігалося подовження протромбінового часу. Значущість цієї взаємодії не досліджувалася повною мірою.

Ніфедипін може змінити бронхіальну реактивність на метахолін. Перед неспецифічним бронхопровокаційним тестом із застосуванням метахоліну ніфедипін необхідно відмінити (за можливості).

При одночасному застосуванні ніфедипіну з β-блокаторами потрібен ретельний моніторинг стану пацієнта, оскільки відомі поодинокі випадки загострення серцевої недостатності.

Дигоксин, теофілін

Під час одночасного прийому ніфедипіну з теофіліном або дигоксином може зрости концентрація теофіліну або дигоксину у сироватці крові. Рекомендується контролювати концентрацію теофіліну або дигоксину у сироватці крові і у разі необхідності відкоригувати дозу.

Хінідин

При одночасному застосуванні ніфедипіну та хінідину в окремих випадках спостерігалося зниження рівня хінідину, а при відміні ніфедипіну – різке збільшення концентрації хінідину в плазмі. Зважаючи на це, при одночасному застосуванні або відміні ніфедипіну рекомендується проводити моніторинг концентрації хінідину в плазмі, а у разі необхідності відкоригувати дозу хінідину. Іноді повідомлялося про збільшення концентрації ніфедипіну в плазмі при одночасному застосуванні обох препаратів, проте були випадки, коли не відзначали зміни фармакокінетики ніфедипіну.

Зважаючи на це, слід ретельно контролювати артеріальний тиск при включенні хінидину в схему терапії ніфедипіном. У разі необхідності слід знизити дозу ніфедипіну.

Такролімус

Відомо, що такролімус метаболізується через систему цитохрому Р450 3А4. Опубліковані дані вказують на те, що в окремих випадках дозу такролімусу при одночасному застосуванні з ніфедипіном можна знизити. При одночасному застосуванні обох препаратів слід проводити моніторинг концентрації такролімусу в плазмі крові і у разі необхідності слід розглянути питання про зниження дози такролімусу.

При одночасному прийомі вінкристину спостерігається ослаблення виведення вінкристину, що вимагає зменшення дози; цефалоспоринів – збільшення рівнів цефалоспорину у плазмі крові.

Інші види взаємодій

Грейпфрутовий сік

Грейпфрутовий сік інгібує систему цитохрому Р450 3А4. Вживання грейпфрутового соку при застосуванні ніфедипіну призводить до підвищення концентрації препарату в плазмі крові і збільшення тривалості дії ніфедипіну внаслідок зниження метаболізму при «першому проходженні» або зниженні кліренсу. Внаслідок цього може посилюватися антигіпертензивна дія препарату. Після регулярного вживання грейпфрутового соку цей ефект може тривати упродовж принаймні 3 днів після останнього вживання соку.

Зважаючи на це, при терапії ніфедипіном слід уникати вживання грейпфрутів/грейпфрутового соку.

Застосування ніфедипіну може призвести до отримання хибнопідвищених результатів при спектрофотометричному визначенні концентрації ванілілмигдалевої кислоти у сечі (проте при застосуванні методу високоефективної рідинної хроматографії цей ефект не спостерігається).

Особливості застосування.

При вираженій артеріальній гіпотензії (систолічний тиск нижче 90 мм рт. ст.), вираженій серцевій недостатності препарат слід застосовувати з обережністю.

Пацієнти з порушеною функцією печінки потребують ретельного моніторингу, а у тяжких випадках – зниження дози.

Ніфедипін метаболізується через систему цитохрому Р450 3А4, через це препарати, які інгібують або індукують цю систему ферментів, можуть змінювати «перше проходження» або кліренс ніфедипіну.

До препаратів, які є слабкими або помірними інгібіторами системи цитохрому Р450 3А4 і можуть призводити до збільшення концентрації ніфедипіну в плазмі, належать, наприклад:

макролідні антибіотики (наприклад еритроміцин),

інгібітори анти-ВІЛ протеази (наприклад ритонавір),

азольні антимікотики (наприклад кетоконазол),

антидепресанти (нефазодон та флуоксетин),

хінупристин/дальфопристин,

вальпроєва кислота,

циметидин.

При супутньому застосуванні ніфедипіну з цими препаратами необхідно контролювати артеріальний тиск та у разі необхідності розглянути питання щодо зниження дози ніфедипіну.

Як і у випадку з іншими матеріалами, що не деформуються, необхідно бути обережним при застосуванні препарату пацієнтам з наявним сильним звуженням шлунково-кишкового тракту через можливість виникнення обструкційних симптомів. Дуже рідко можуть виникати безоари, які можуть потребувати хірургічного втручання.

У поодиноких випадках були описані обструкційні симптоми за відсутності в анамнезі порушень з боку шлунково-кишкового тракту.

Препарат не можна застосовувати пацієнтам із ілеостомою (після проктоколектомії).

Застосування препарату може призвести до отримання хибно-позитивних результатів при рентгенівському дослідженні із використанням барієвого контрастного засобу (наприклад, дефекти наповнення інтерпретуються як поліп).

Препарат не слід застосовувати, якщо можливий зв’язок між попереднім застосуванням ніфедипіну та ішемічним болем. У пацієнтів зі стенокардією напади можуть виникати частіше, а їх тривалість та інтенсивність можуть збільшуватись, особливо на початку лікування.

Лікарські засоби з діючою речовиною ніфедипін не слід застосовувати пацієнтам з гострим нападом стабільної стенокардії.

Застосування ніфедипіну хворим на цукровий діабет може потребувати корекції лікування.

Слід з особливою обережністю призначати препарат пацієнтам, які перебувають на гемодіалізі, за умов злоякісної артеріальної гіпертензії або гіповолемії, оскільки розширення кровоносних судин може спричинити у них значне зниження артеріального тиску.

Окремі експерименти in vitro виявили взаємозв’язок між застосуванням антагоністів кальцію, зокрема ніфедипіну, та оборотними біохімічними змінами сперматозоїдів, що погіршують спроможність останніх до запліднення. У разі якщо спроби запліднення in vitro виявляються неуспішними, за відсутності інших пояснень антагоністи кальцію, зокрема ніфедипін, можуть розглядатися як можлива причина цього явища.