КСАЛКОРИ КАПС. 250МГ №60

Состав
действующее вещество: кризотиниб;
1 капсула содержит 200 мг или 250 мг кризотинибу;
Вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный, целлюлоза микрокристаллическая, кальция фосфат двухосновной безводный, натрия крахмала (тип А), магния стеарат, желатин, титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е172), шеллак, пропиленгликоль, аммиака раствор концентрированный , калия гидроксид, железа оксид черный (Е172).

Лекарственная форма
Капсулы.

Основные физико-химические свойства:
капсулы 250 мг
непрозрачного розового цвета, твердые желатиновые капсулы размера 0, содержащие порошок от белого до бледно-желтого цвета. Дизайн печатного текста (логотипа): корпус капсулы: CRZ 250, колпачок капсулы: Pfizer; цвет чернил: черный.

Фармакологическая группа
Антинеопластичес средства - ингибиторы протеинкиназы. Код АТХ L01X E16.

Фармакологические свойства(см. полную и нструкцию производителя)
Механизм действия.
Кризотиниб является ингибитором рецепторных тирозинкиназ, в том числе киназы апластической лимфомы (ALK), рецептора фактора роста гепатоцитов (HGFR, c-Met), ROS1 (c-ros) и «нантского» рецептора (Recepteur d'Origine Nantais, RON). Транслокации могут повлиять на ген, кодирующий ALK и привести к экспрессии онкогенных химерных белков. Образование химерных белков ALK приводит к активации и нарушения регуляции экспрессии и сигналов упомянутого гена, может способствовать усиленной пролиферации и выживаемости клеток в опухолях, способных к выделению этих химерных белков. Исследования на клетках с использованием линий опухолевых клеток показали, что кризотиниб осуществляет, в зависимости от концентрации, ингибирование ALK, ROS1 и c-Met фосфорилирования. Была также продемонстрирована противоопухолевая активность кризотинибу у мышей с пересаженными из других организмов опухолями, которые выделяли или причудливые белки EML4- или NPM-ALK, или c-Met.
ALK-положительный метастатическим немелкоклеточным раком легких (НМКРЛ), исследования 1
Эффективность и безопасность монотерапии препаратом Ксалкори проводили с участием 347 пациентов с ALK-позитивным метастатическим НМКРЛ, которые прошли предварительный курс химиотерапии препаратами на основе платины, вовлеченных в рандомизированного многоцентрового открытого исследования с активным контролем (исследование 1). Основным показателем эффективности было время до прогрессирования заболевания (PFS), который оценивался с помощью независимого радиологического обследования (IRR). Дополнительные показатели эффективности включали частоту объективного ответа (ORR), оцениваемую методом IRR и общую выживаемость (OS).

Пациенты были рандомизированы следующим образом: препарат Ксалкори в дозе 250 мг перорально дважды в сутки получали 173 пациентов, группа химиотерапии составляла 174 человека. Химиотерапия состояла из перметрекседу в дозе 500 мг / м 2 (при первом применении перметрекседу, N = 99) или доцетаксел 75 мг / м 2 (N = 72) путем внутривенной инфузии каждые три недели. Пациенты в обеих группах получали терапию до задокументированного начала прогрессирования заболевания, непереносимости терапии или заключения исследователя об отсутствии дальнейшей пользы от лечения. Рандомизация была стратифицированная по шкале ECOG общего состояния (0-1, 2), наличием метастаз в головном мозге (имеющиеся, отсутствуют), и предыдущим лечением EGFR ингибиторами тирозинкиназы (да, нет). Перед рандомизацию пациентов было диагностировано наличие ALK-положительного НМКРЛ с помощью Vysis ALK Break-Apart FISH Probe Kit. В общем 112 (64%) пациентов, получавших Ксалкори, были рандомизированы в группу химиотерапии после прогрессирования заболевания.
Демографические характеристики участников исследования следующие: женщины - 56%, средний возраст - 50 лет, основной ЕСОG общее состояние 0 (39%) и 1 (52%), белые - 52%, выходцы из Азии - 45%, 4% - активные курильщики , 33% - курильщики в прошлом, 63% пациентов никогда не курили. Метастатические заболевания были в не менее 95% пациентов и как минимум у 93% пациентов рак имел аденокарциномну гистологию. 

Показания
Ксалкори показан для лечения пациентов с метастатической формой немелкоклеточного рака легких, опухоли которых, по результатам анализа, является ALK (киназа анапластической лимфомы)-положительных.

Противопоказания
Повышенная чувствительность к кризотинибу или к любому другому компоненту препарата.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий
Лекарственные препараты, которые могут повысить концентрацию кризотинибу в плазме крови
Комбинированное введение кризотинибу и мощных ингибиторов CYP3A4 повышает концентрацию кризотинибу в плазме крови. Не следует применять одновременно с мощными ингибиторами CYP3A, среди которых атазанавир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин, тролеандомицин и вориконазол. Не следует употреблять грейпфруты или грейпфрутовый сок, которые также могут повышать концентрацию кризотинибу в плазме крови. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с умеренными ингибиторами CYP3A.
Совместное применение кризотинибу (150 мг однократно перорально) с кетоконазолом (200 мг дважды в сутки), мощным ингибитором CYP3A, привело к повышению показателя AUC inf (площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» от времени 0 до бесконечности) и C max кризотинибу примерно в 3,2 и 1,4 раза соответственно по сравнению с применением самого кризотинибу. Однако степень влияния ингибиторов CYP3A на экспозицию кризотинибу в равновесном состоянии не оценивался
Лекарственные средства, которые могут снизить концентрацию кризотинибу в плазме крови
Комбинированное введение кризотинибу и мощных индукторов CYP3A снижает концентрацию кризотинибу в плазме крови. Следует избегать одновременного применения с мощными индукторами CYP3A, включая карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампицин и препараты зверобоя.
Совместное применение кризотинибу (250 мг однократно перорально) с рифампином (600 мг один раз в сутки), мощным индуктором CYP3A, привело к снижению показателя AUC inf и C max кризотинибу на 82% и 69% соответственно по сравнению с применением самого кризотинибу. Однако степень влияния индукторов CYP3A на экспозицию кризотинибу в равновесном состоянии не оценивался
Лекарственные средства, концентрация которых в плазме может измениться под влиянием кризотинибу
Кризотиниб подавляет активность CYP3A как in vitro , так и in vivo . Пациентам, принимающим Ксалкори, не следует одновременно применять субстраты CYP3A с узким диапазоном терапевтических показаний. Перечень таких препаратов включает такие лекарственные средства, но не ограничивается ими: альфентанилом, циклоспорин, дигидроэрготамин, эрготамин, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус и такролимус. Если пациентам, принимающим Ксалкори, необходимо одновременное применение этих субстратов CYP3A с узким диапазоном терапевтических показаний, то через побочные реакции может потребоваться снижение дозы этих субстратов CYP3A.
Совместное применение пациентами кризотинибу (250 мг дважды в сутки в течение 28 дней) с мидазоламом привело к повышению показателя AUC inf последнего (при его пероральном применении) в 3,7 раза по сравнению с применением самого мидазолама. Эти данные свидетельствуют в пользу того, что кризотиниб оказывает умеренное ингибирующее действие на CYP3A
Другие субстраты CYP.
Исследования in vitro свидетельствуют, что клиническая взаимодействие лекарственных средств в результате опосредованной кризотинибом ингибирующего действия на метаболизм субстратов, которые метаболизируются ферментами CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6, скорее всего, отсутствует.
Кризотиниб является ингибитором CYP2B6 in vitro . Таким образом, существует возможность, что кризотиниб повышать концентрацию действующих веществ лекарственных средств в плазме крови при одновременном применении с ними, если метаболизм этих действующих веществ преимущественно происходит с помощью CYP2B6. 
Исследования in vitro свидетельствуют, что клиническая взаимодействие лекарственных средств в результате опосредованной кризотинибом индукции метаболизма субстратов, которые метаболизируются ферментами CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP3A, скорее всего, отсутствует.
Субстраты УДФ-глюкуронилтрансферазы (UGT). Исследования in vitro свидетельствуют, что клиническая взаимодействие лекарственных средств в результате опосредованной кризотинибом ингибирующего действия на метаболизм действующих веществ, которые являются субстратами ферментов UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 или UGT2B7, скорее всего, отсутствует.
Субстраты транспортных белков. Кризотиниб in vitro в клинически значимых концентрациях оказывал ингибирующее действие на P-гликопротеин (P-gp). Таким образом, существует возможность, что кризотиниб повышать концентрацию действующих веществ лекарственных средств в плазме крови при одновременном применении с ними, если эти действующие вещества являются субстратами P-гликопротеина.
Кризотиниб in vitro в клинически значимых концентрациях оказывал ингибирующее действие на транспортер печеночного поглощения, транспортер органических катионов 1 (OCT1) и транспортер почечного поглощения, транспортер органических катионов 2 (OCT2). Таким образом, существует возможность, что кризотиниб повышать концентрацию действующих веществ лекарственных средств в плазме крови при одновременном применении с ними, если эти действующие вещества являются субстратами транспортера печеночного поглощения или транспортера почечного поглощения.
Кризотиниб не оказывал ингибирующего действия на транспортные белки человека в клинически значимых концентрациях в условиях in vitro : ни на OATP1B1 или OATP1B3 - транспортные белки, участвующие в печеночном поглощении, ни на OAT1 или OAT3 - транспортные белки, участвующие в почечном поглощении.
Влияние на другие транспортные белки. Кризотиниб не оказывал ингибирующего действия на BSEP в клинически значимых концентрациях в условиях in vitro. BSEP - это экспортирующая помпа желчных кислот, которая является транспортным белком, участвующий в экскреции желчных кислот из печени. 
Антацидные лекарственные средства. Совместное применение здоровыми добровольцами кризотинибу (250 мг однократно перорально) после применения эзомепразола (40 мг в сутки в течение 5 дней) не приводил к клинически значимых изменений экспозиции кризотинибу (показатель AUC inf уменьшился на 10%, а C max осталась без изменений).
Особенности применения
гепатотоксичность
Вызванная лекарственными средствами гепатотоксичность с летальным исходом наблюдалась у 2 (0,2%) из 1225 пациентов, получавших Ксалкори в рамках трех главных клинических исследований. Одновременное повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), который больше чем в три раза превышал верхнюю границу нормы, и общего билирубина, который больше чем в два раза превышал верхнюю границу нормы, при нормальном уровне щелочной фосфатазы наблюдалось у 7 пациентов (0,6%). Кроме того, повышение уровня АЛТ, который больше чем в пять раз превышал верхнюю границу нормы, наблюдалось у 109 пациентов (9,2%). Восемь пациентов (0,7%) нуждались отмены лекарственного средства за повышенного уровня трансаминаз. Такие анализы обычно нормализовались после прекращения применения препарата. Повышение уровня трансаминаз обычно наблюдается в первые 2 месяца терапии.
Следует проводить мониторинг функции печени, включая контроль уровня АЛТ и общего билирубина, каждые 2 недели в течение первых 2 месяцев терапии, после чего проводить 1 раз в месяц, а по клиническим показаниям контролировать чаще уровень печеночных трансаминаз, щелочной фосфатазы или общего билирубина. Пациентам, у которых повысился уровень трансаминаз, следует приостановить терапию, снизить дозу или прекратить применение Ксалкори, в соответствии с таблицей 3 (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).
Интерстициальные заболевания легких (пневмонит)
Тяжелые, угрожающие жизни или летальные интерстициальные заболевания легких (ИЗЛ) / пневмонит могут развиться у пациентов, получающих Ксалкори. В клинических исследованиях (N = 1225) в процессе лечения Ксалкори 31 пациент (2,5%) имел ИЗЛ любой степени тяжести, 11 пациентов (0,9%) - ИЗЛ 3 или 4 степени, а 6 пациентов (0,5 %) - летальные случаи. Такие ситуации обычно наблюдаются в течение 2 месяцев после начала терапии. 
Следует проводить мониторинг состояния пациентов по легочных симптомов, которые могут свидетельствовать о ИЗЛ / пневмонит. Необходимо исключить другие возможные причины ИЗЛ / пневмонита и прекратить применение Ксалкори пациентам, у которых диагностирован ИЗЛ / пневмонит, связанные с применением лекарственного средства (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).
Удлинение интервала QT
Продление корригированного интервала QT (QTc) возможно у пациентов, получавших Ксалкори. В клинических исследованиях (N = 1225) удлинение QTc (любой степени) наблюдалось у 34 (2,7%) пациентов, а QTc, длительный за 500 мс, по меньшей мере на двух различных ЭКГ наблюдался у 17 (1,4%) пациентов .
Следует избегать применения Ксалкори пациентам с врожденным синдромом удлиненного интервала QT. У пациентов с застойной сердечной недостаточностью, брадиаритмия, нарушениями электролитного баланса или у пациентов, принимающих лекарственные средства, удлиняющие интервал QT, следует рассмотреть необходимость периодической проверки показателей электрокардиографии (ЭКГ) и уровней электролитов. Пациентам, у которых интервал QTc становится длительным за 500 мс или меняется на 60 мс и более от исходного уровня, что сопровождается трепетом желудочков или полиморфной желудочковой тахикардией или симптомами серьезной аритмии, следует окончательно отменить лечения Ксалкори. Пациентам, у которых хотя бы на 2 разных ЭКГ наблюдается длительный за 500 мс интервал QTc, следует отменить Ксалкори до тех пор, пока QTc НЕ нормализуется хотя бы до 480 мс, после чего можно возобновить применение Ксалкори в сниженной дозе, как указано в таблице 3 (см . «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).
брадикардия
У пациентов, которые получают Ксалкори, может развиться симптоматическая брадикардия. В клинических исследованиях брадикардия с ЧСС менее 50 ударов в минуту наблюдалась в 11% с 1174 пациентов, получавших Ксалкори. В исследовании 1 синкопе 3 степени наблюдались у 2,9% пациентов, получавших Ксалкори, и не отличались у пациентов, получавших химиотерапию.
Следует по возможности избегать применения Ксалкори в комбинации с другими препаратами, которые вызывают брадикардию (такими как бета-блокаторы, недигидропиридинови блокаторы кальциевых каналов и дигоксин). Следует регулярно проверять ЧСС и артериальное давление. В случае симптоматической брадикардии, которая не угрожает жизни, следует приостановить применение Ксалкори к улучшению состояния: перехода к асимптоматической брадикардии или к увеличению ЧСС до 60 уд. / Мин или больше - после чего посмотреть применения сопутствующих лекарственных средств и откорректировать дозу Ксалкори. Следует окончательно отменить Ксалкори, если это лекарственное средство является причиной брадикардии однако в случае совместного применения с другим лекарственным средством, которое может привести к брадикардии или гипотензии, нужно приостановить применение Ксалкори к улучшению состояния: перехода к асимптоматической брадикардии или увеличение ЧСС до 60 уд. / мин или более. Если дозу сопутствующих лекарственных средств можно откорректировать или отменить, то следует вновь начать применение Ксалкори в дозе 250 мг один раз в сутки с частым мониторингом состояния (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).
Применение в период беременности или кормления грудью.
Из-за особенностей механизма действия Ксалкори может вызвать вредное воздействие на плод при назначении этого препарата женщинам во время беременности. Адекватных и хорошо контролируемых исследований применения Ксалкори беременным женщинам не проводилось. В доклинических исследованиях на крысах кризотиниб оказывал эмбриотоксическое и фетотоксического влияние при уровнях экспозиции, эквивалентных с экспозицией в организме человека при применении рекомендуемой клинической дозы 250 мг дважды в день.
Следует рекомендовать женщинам репродуктивного возраста избегать наступления беременности во время лечения препаратом Ксалкори. Людям, которые принимают этот препарат (женщинам репродуктивного возраста или партнерам таких женщин) необходимо использовать надлежащие средства контрацепции в течение курса лечения и не менее 90 дней после завершения лечения. Если этот препарат применяют во время беременности, или в случае наступления беременности у пациентки (или партнерши пациента) в течение лечения этим препаратом необходимо информировать пациента или пациентку о потенциальном риске для плода.
На сегодняшний день неизвестно, выделяется ли препарат Ксалкори в грудное молоко. В связи с тем, что многие препараты выводятся с грудным молоком человека, а под влиянием препарата Ксалкори в период кормления грудью возможно возникновение серьезных нежелательных реакций у младенцев, следует принять решение о прекращении или кормления грудью, или лечения, в зависимости от пользы препарата для женщины.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Исследование влияния Ксалкори на способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводили. Однако необходимо рекомендовать пациентам быть осторожными во время управления автомобилем или работы с механизмами из-за риска возникновения расстройств зрения, головокружение или утомляемости (см. Раздел «Побочные реакции»)

Способ применения и дозы (см. полную инструкцию производителя)

Передозировка
Нет известных случаев передозировки препаратом Ксалкори. Известного антидота к Ксалкори не существует.

Побочные реакции(см. полную инструкцию производителя)

Срок годности.
3 года.

Условия хранения
Хранить в оригинальной упаковке при температуре 15-30 ° С в недоступном для детей месте.

Упаковка
По 60 капсул во флаконе, по 1 флакону без вторичной упаковки;
по 10 капсул в блистере, по 1 блистера в картонной коробке
по 10 капсул в блистере, по 6 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска
По рецепту.

Производитель
Пфайзер Менюфекчуринг Шпрехензидуева ГмбХ / Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности
Бетрибштетте Фрайбург, Мусвальдаль 1, 79090 Фрайбург, Германия /
Betriebsstаtte Freiburg, Mooswaldallee 1, 79090 Freiburg, Germany.