ЛИБЕРАТТИ ТАБ.0.02/3МГ №28

Склад
діючі речовини: етинілестрадіол, дроспіренон;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою (рожева) містить: етинілестрадіолу 0,02 мг, дроспіренону 3 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, прежелатиновий крохмаль (кукурудзяний), повідон К-30, кроскармелоза натрію, полісорбат 80, магнію стеарат, оболонка: opadry® ІІ рожевий (спирт полівініловий частково гідрогенізований, титану діоксид (Е 171), макрогол 3350, тальк (Е 553b), заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172), заліза оксид чорний (Е 172)).

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, плацебо (біла) містить: лактозу безводну, повідон К-30, магнію стеарат, оболонка: opadry®ІІ білий (спирт полівініловий частково гідрогенізований, титану діоксид (Е171), макрогол 3350, тальк (Е553b)).

Лікарська форма
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: круглі рожеві таблетки, вкриті плівковою оболонкою, без гравірування; плацебо: круглі білі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, без гравірування.

Фармакотерапевтична група
Гормональні контрацептиви для системного застосування. Код АТХ G03A A12.

Фармакологічні властивості
Фармакодинаміка.

Протизаплідна дія комбінованих пероральних контрацептивів (КПК) базується на взаємодії різних чинників, найважливішими серед яких є пригнічення овуляції і зміна цервікальної секреції.

Окрім запобігання вагітності, КПК мають ще низку позитивних ефектів, котрі враховуються при виборі методу контролю народжуваності. Менструальний цикл стає регулярним, менструація - менш болючою, а кровотеча зменшується. Це знижує частоту виникнення залізодефіцитної анемії.

Дроспіренон, крім контрацептивних, має додаткові властивості, зокрема антимінералокортикоїдну активність, яка запобігає підвищенню маси тіла та запобігає симптомам, пов'язаним із затримкою рідини. Він протидіє затримці натрію, що обумовлена естрогенами, забезпечуючи дуже добру переносимість та позитивні ефекти при передменструальному синдромі (ПМС). Застосування лікарського вивчалось у зв’язку з передменструальним дисфоричним розладом (ПМДР). ПМДР є тяжкою формою ПМС. У 3 фазі двох плацебо-контрольованих досліджень за участю 500 жінок препарат показав клінічну ефективність щодо мінімізації симптомів ПМДР. У комбінації з етинілестрадіолом дроспіренон виявляє позитивний вплив на ліпідний профіль, підвищуючи вміст ліпопротеїдів високої щільності. Дроспіренон чинить антиандрогенну дію, що виявляється позитивним впливом на шкіру, зменшенням вираженості акне та продукування шкірного сала. Також дроспіренон не протидіє обумовленому етинілестрадіолом збільшенню рівня глобуліну, який зв'язує статеві стероїди (ГЗСС), що є корисним для зв'язування та інактивації ендогенних андрогенів.

У двох багатоцентрових, подвійних сліпих, рандомізованих, плацебо-контрольованих дослідженнях ефективності та безпечності застосування лікарського засобу при терапії acne vulgaris середньої тяжкості препарат продемонстрував клінічно та статистично значущий ефект як щодо первинних показників ефективності лікування (кількість запальних та незапальних елементів, загальна кількість висипань (елементів), кількість та відсоток жінок з «чистою» та «майже чистою» шкірою, які оцінювалися за шкалою ISGA, так і більшості вторинних показників.

Дроспіренон не має андрогенної, естрогенної, глюкортикоїдної та антиглюкортикоїдної активності, що в комбінації з антимінералокортикоїдними та антиандрогенними властивостями вказує на подібність фармакологічного та біохімічного профілю дроспіренону до натурального гормону прогестерону. Існують докази зниження ризику раку ендометрія та яєчників при застосуванні КПК. Доведено, що при застосуванні високодозованих КПК

(50 мкг етинілестрадіолу) знижується ризик виникнення кіст яєчників, запальних захворювань тазових органів, доброякісних захворювань молочних залоз та позаматкової вагітності. Чи стосується це низькодозованих КПК, остаточно не встановлено.

Не виявлено особливого ризику для людського організму під час проведення стандартних досліджень токсичності КПК при багаторазовому їх прийманні, генотоксичності, канцерогенної дії та токсичності при репродукції. Проте слід враховувати, що статеві стероїди можуть сприяти росту певних гормонозалежних тканин та пухлин, що існували до цього.

Фармакокінетика.

Дроспіренон

Всмоктування

Перорально прийнятий дроспіренон швидко і повністю всмоктується. Максимальна концентрація у сироватці, що становить 35 нг/мл, досягається приблизно через 1 - 2 години після одноразового перорального приймання. Біодоступність становить 76 - 85 %. Одночасне вживання їжі не впливає на біодоступність.

Розподіл

Після перорального застосування рівень дроспіренону в крові знижується в дві фази з періодом напіввиведення 1,6 ± 0,7 години та 27,0 ± 7,5 год. відповідно.

Дроспіренон зв'язується із сироватковим альбуміном, при цьому не з'єднуючись із ГЗСС, та кортикоїдозв'язуючим глобуліном. Тільки 3 - 5 % його загальної кількості в сироватці присутні у вільному стані. Спричинене етинілестрадіолом підвищення ГЗСС не впливає на зв'язування дроспіренону з протеїнами сироватки. Середній об'єм розподілу дроспіренону становить 3,7 ± 1,2 л/кг.

Метаболізм

Дроспіренон повністю метаболізується після перорального застосування. Головними метаболітами в плазмі є кислотні форми дроспіренону, що утворюються при відкритті лактонового кільця, та 4,5-дигідро-дроспіренон-3-сульфат, ці метаболіти формуються без залучення системи Р450.

У незначній кількості дроспіренон метаболізується цитохромом Р450 ЗА4 та продемонстрував здатність інгібувати цей фермент, а також цитохром Р450 1А1, цитохром Р450 2С9 і цитохром Р450 2С19 іn vitro.

Виведення з організму

Швидкість метаболічного кліренсу дроспіренону із сироватки становить приблизно 1,5 ± 0,2 мл/хв/кг. Дроспіренон виділяється у незміненій формі тільки у дуже незначній кількості. Метаболіти виділяються із сечею та калом у співвідношенні від 1,2 до 1,4. Період напіввиведення метаболітів із сечею та калом становить приблизно 40 годин.

Стан рівноваги

Упродовж циклу застосування максимальна рівноважна концентрація дроспіренону в сироватці, що становить приблизно 60 нг/мл, досягається між 7-м та 14-м днем приймання. Рівні дроспіренону у крові збільшувалися в 2 - 3 рази як наслідок співвідношення термінального періоду напіввиведення та інтервалу дозування. Подальше збільшення рівня дроспіренону після терапії спостерігалася між циклами 1 і 6, проте після цього не відзначалося подальшо.

Окремі групи пацієнток

Жінки із порушенням функції нирок

Рівноважна концентрація дроспіренону в сироватці у жінок з нирковою недостатністю легкого ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 50 - 80 мл/хв) була порівнянною із такою жінок із нормальною функцією нирок (кліренс креатиніну більше 80 мл/хв). Рівень дроспіренону в сироватці був у середньому на 37 % вищим у жінок із нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 30 - 50 мл/хв) порівняно з цим показником у жінок із нормальною функцією нирок. Застосування дроспіренону продемонструвало добру переносимість у всіх групах пацієнток. Показано, що приймання дроспіренону не має клінічно значущого ефекту на концентрацію калію в сироватці.

Жінки з порушенням функції печінки

У жінок із печінковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (клас В за Чайлдом - П’ю) залежність середньої концентрації дроспіренону в сироватці від часу була порівнянною із цим показником у жінок із нормальною функцією печінки упродовж фаз всмоктування/розподілу зі схожими значеннями С max. Зниження концентрації дроспіренону в сироватці під час термінальної фази розподілу була приблизно у 1,8 разу більшою у добровольців із печінковою недостатністю середнього ступеня тяжкості, ніж у добровольців із нормальною функцією печінки. У добровольців із печінковою недостатністю середнього ступеня спостерігалося приблизно 50 % зниження уявного кліренсу при пероральному застосуванні порівняно із цим показником у жінок із нормальною функцією печінки. Зазначене зменшення кліренсу не спричинило будь-якої різниці в концентраціях калію в крові між двома групами добровольців. Навіть за наявності діабету та при одночасному лікуванні спіронолактоном (два фактори, що зумовлюють схильність до гіперкаліємії) не спостерігалося зростання концентрації калію у сироватці вище верхньої межі нормального діапазону. Можна зробити висновок, що дроспіренон добре переноситься пацієнтками із печінковою недостатністю легкого або середнього ступеня (клас В за Чайлдом - П’ю).

Етнічні групи

Вплив етнічних факторів на фармаінетику дроспіренону та етинілестрадіолу вивчався після одноразового та повторного щоденного прийому молодими здоровими жінками білої та азіатської раси. Результати показали, що етнічні відмінності не чинили клінічно вагомого впливу на фармаінетичні властивості дроспіренону та етинілестрадіолу.

Етинілестрадіол

Всмоктування

При пероральному застосуванні етинілестрадіол швидко і повністю всмоктується. Максимальна сироваткова концентрація, що дорівнює 88 - 100 пкг/мл, досягається протягом 1 - 2 годин після одноразового перорального приймання. Абсолютна біодоступність внаслідок пресистемної кон’югації і метаболізму при першому проходженні через печінку становить приблизно 60 %. Одночасне вживання їжі зменшує біодоступність етинілестрадіолу приблизно у 25 % досліджуваних.

Розподіл

Рівні етинілестрадіолу у сироватці зменшуються двофазно, термінальна фаза характеризується періодом напіввиведення, що приблизно дорівнює 24 години. Етинілестрадіол міцно, проте неспецифічно, зв'язується з альбумінами сироватки (приблизно 98,5 %) та індукує збільшення концентрації ГЗСС у сироватці. Уявний об'єм розподілу дорівнює приблизно 5 л/кг.

Метаболізм

Етинілестрадіол метаболізується, головним чином, шляхом гідроксилювання ароматичного кільця з утворенням широкого спектра гідроксильованих та метильованих метаболітів, які присутні у вільному стані та як кон'югати з глюкуронідами та сульфатами. Метаболічний кліренс етинілестрадіолу становить приблизно 5 мл/хв/кг.

Виведення з організму

Етинілестрадіол практично не виводиться у незміненій формі. Метаболіти етинілестрадіолу виводяться із сечею та жовчу у співвідношенні 4 : 6. Період напіввиведення метаболітів становить майже 1 добу.

Стан рівноваги

Стан рівноваги досягається у другій половині циклу застосування, коли концентрація етинілестрадіолу в сироватці збільшується в 1,4 - 2,1 разу.

Показання
Пероральна контрацепція (особливо підходить для жінок з гормонозалежною затримкою рідини та пов’язаними з нею симптомами); лікування нетяжкої форми вугрів звичайних у жінок, які обрали пероральну контрацепцію для запобігання вагітності; лікування симптомів передменструального дисфоричного розладу (ПМДР) у жінок, які обрали пероральну контрацепцію для запобігання вагітності.

Протипоказання
Лікарський засіб Лібератті® не слід застосовувати за наявності хоча б одного із нижчезазначених станів або захворювань. У разі, якщо будь-який із цих станів або захворювань виникає вперше під час застосування препарату, його прийом слід негайно припинити.

Венозні або артеріальні тромботичні/тромбоемболійні прояви (наприклад тромбоз глибоких вен, емболія легеневої артерії, інфаркт міокарда) або церебро-васкулярний розлад нині або в анамнезі.
Наявність нині або в анамнезі продромальних симптомів тромбозу (наприклад транзиторне порушення мозкового кровообігу, стенокардія).
Наявність тяжких або множинних факторів ризику розвитку венозного або артеріального тромбозу.
Мігрень з вогнищевими неврологічними симптомами в анамнезі.
Цукровий діабет з ураженням судин.
Тяжке захворювання печінки, поки показники функції печінки не повернулися в межі норми.
Ниркова недостатність тяжкого ступеня або гостра ниркова недостатність.
Наявність нині або в анамнезі пухлин печінки (доброякісних або злоякісних).
Відомі або підозрювані злоякісні пухлини (наприклад, статевих органів або молочних залоз), що є залежними від статевих гормонів.
Вагінальна кровотеча нез’ясованої етіології.
Відома чи підозрювана вагітність.
Підвищена чутливість до діючих речовин або до будь-якого з компонентів препарату.

Спосіб застосування та дози
При правильному застосуванні комбінованих пероральних контрацептивів (КПК) ризик настання вагітності становить приблизно 1 % на рік. У разі пропуску прийому таблеток або у разі їх неправильного застосування ризик настання вагітності може зростати.

Таблетки слід приймати щоденно згідно з порядком, зазначеним на блістері, приблизно в один і той самий час, запиваючи невеликою кількістю рідини. Препарат приймають по 1 таблетці на добу протягом 28 днів поспіль. Приймання таблеток з кожної наступної упаковки слід розпочинати на наступний день після закінчення попередньої упаковки.

До комплекту упаковки входить тримач для блістеру, в який можна покласти блістер, коли його необхідно взяти з собою та календарна шкала.

Блістер містить 24 таблетки з діючими речовинами (рожеві таблетки) та 4 таблетки плацебо (білі таблетки), що не містять діючих речовин.

;Початок застосування препарату Лібератті®
Якщо гормональні контрацептиви у попередній період (минулий місяць) не застосовувались, приймання таблеток слід розпочинати у перший день природного циклу (тобто в перший день менструальної кровотечі). Можна почати приймання також з 2-5-го дня, проте в цьому випадку необхідно використовувати додатковий метод контрацепції (наприклад бар’єрний) протягом перших 7 днів приймання препарату.

Перехід з іншого комбінованого перорального контрацептиву (КПК), вагінального кільця або трансдермального пластиру:
Бажано розпочати приймання таблеток Лібератті® наступного дня після приймання останньої гормоновмісної таблетки попереднього КПК, але не пізніше наступного дня після перерви у прийманні таблеток або після приймання таблеток плацебо попереднього КПК. У разі застосування контрацептивного вагінального кільця або трансдермального пластиру слід розпочати приймати Лібератті® у день видалення засобу, але не пізніше дня, коли необхідне наступне застосування цих препаратів.

Перехід з методу, що базується на застосуванні лише прогестогену («міні-пілі», ін’єкції, імплантати або внутрішньоматкової системи з прогестогеном):
можна розпочати приймання Лібератті® у будь-який день після припинення приймання «міні-пілі» (у випадку імпланту або внутрішньоматкової системи – в день їх видалення, у випадку ін'єкції - замість наступної ін'єкції). Однак у всіх випадках рекомендується додатково використовувати бар'єрний метод контрацепції протягом перших 7 днів приймання препарату.

Після аборту в першому триместрі вагітності:
можна починати прийом Лібератті® одразу ж. У такому випадку немає необхідності застосовувати додаткові засоби контрацепції.

Після пологів або аборту в другому триместрі:
у випадку годування груддю див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю». Рекомендується розпочинати приймання Лібератті® з 21-28-го дня після пологів або аборту в другому триместрі вагітності. При пізнішому початку приймання таблеток рекомендується додатково використовувати бар'єрний метод контрацепції протягом перших 7 днів приймання таблеток. Проте, якщо статевий акт уже відбувся, то перед початком застосування препарату слід виключити можливу вагітність або дочекатися настання першої менструації.

Що робити у разі пропуску приймання таблетки

Пропуском у прийманні таблеток плацебо можна знехтувати. Проте їх слід вилучити з упаковки, щоб уникнути ненавмисного подовження фази застосування плацебо. Нижчезазначені вказівки стосуються тільки пропуску прийому рожевих таблеток, що містять діючі речовини.

Якщо запізнення в прийманні рожевої таблетки не перевищує 24 години, протизаплідна дія препарату не знижується. Пропущену таблетку треба прийняти одразу, як тільки це з'ясувалося. Наступну таблетку з цієї упаковки слід приймати у звичний час.

Якщо запізнення з прийманням рожевої таблетки перевищує 24 години, контрацептивний захист може знизитися. У такому разі слід керуватися двома основними правилами:

1. Перерва у прийманні таблеток ніколи не повинна перевищувати 4 дні.

2. Адекватне пригнічення системи гіпоталамус-гіпофіз-яєчники досягається безперервним прийманням таблеток протягом 7 днів.

Відповідно до цього у повсякденному житті потрібно керуватися нижчезазначеними рекомендаціями:

День 1-7
Слід прийняти останню пропущену таблетку якомога швидше, навіть якщо доведеться прийняти дві таблетки одночасно. Після цього продовжують приймати таблетки у звичний час. Крім того, протягом наступних 7 днів слід використовувати бар'єрний метод контрацепції, наприклад презерватив. У разі, якщо у попередні 7 днів відбувся статевий акт, слід враховувати можливість настання вагітності. Чим більше прийомів таблеток пропущено і чим ближчий період застосування таблеток плацебо, тим більший ризик вагітності.

День 8-14
Слід прийняти останню пропущену таблетку якомога швидше, навіть якщо доведеться прийняти дві таблетки одночасно. Після цього продовжують приймати таблетки у звичний час. За умови, що жінка правильно приймала таблетки протягом 7 днів перед пропуском, немає необхідності використовувати додаткові протизаплідні засоби. Якщо це не так або пропущено більше ніж однієї таблетки, рекомендується додатково використовувати бар'єрний метод контрацепції протягом 7 днів.

День 15-24
Ризик настання вагітності при наближенні періоду застосування таблеток плацебо. Однак, при дотриманні схеми приймання таблеток, можна уникнути зниження контрацептивного захисту. Якщо дотримуватися однієї з нижченаведених рекомендацій, то не виникне необхідності використовувати додаткові контрацептивні засоби за умови правильного приймання таблеток протягом 7 днів до пропуску. Якщо це не так, рекомендується дотримуватися першої з нижченаведених рекомендацій і використовувати додаткові контрацептивні засоби протягом наступних 7 днів.

1. Слід прийняти останню пропущену таблетку якомога швидше, навіть якщо доведеться прийняти дві таблетки одночасно. Після цього продовжують приймати таблетки у звичний час до закінчення застосування таблеток рожевого кольору з діючими речовинами. 4 таблетки плацебо приймати не потрібно. Таблетки з наступної упаковки слід почати приймати одразу ж після застосування останньої рожевої таблетки. Малоймовірно, що менструальноподібна кровотеча почнеться до закінчення приймання всіх рожевих таблеток з другої упаковки, хоча під час приймання таблеток можуть спостерігатися кровомазання або проривна кровотеча.

2. Можна також припинити приймання таблеток з поточної упаковки. В такому разі перерва у прийманні препарату повинна становити 4 дні, включаючи дні пропуску таблеток; приймання таблеток слід почати з наступної упаковки.

Якщо після пропуску в прийманні таблеток відсутня очікувана менструація протягом першої нормальної перерви в прийманні препарату, то ймовірна вагітність. Проконсультуйтеся з лікарем, перш ніж почнете застосування таблеток з нової упаковки.

Рекомендації на випадок розладів з боку шлунково-кишкового тракту

У випадку тяжких розладів з боку шлунково-кишкового тракту можливе неповне всмоктування препарату. У такому разі слід застосовувати додаткові засоби контрацепції. Якщо блювання почалось упродовж 3 - 4 годин після приймання таблетки Лібератті®, слід дотримуватись рекомендацій як у випадку пропуску таблеток.

Як змінити час настання менструації або затримати менструацію

Щоб затримати менструацію, слід продовжувати приймати таблетки з діючими речовинами (рожеві) препарату Лібератті® із нової упаковки і не робити перерви у прийманні гормональних таблеток препарату. Якщо є бажання термін приймання можна продовжити аж до закінчення рожевих таблеток із другої упаковки. При цьому можуть спостерігатися проривна кровотеча або кровомазання. Зазвичай приймання препарату Лібератті® відновлюють після приймання таблеток плацебо, що не містять гормони.

Щоб змістити час настання менструації на інший день тижня, рекомендується скоротити перерву в прийманні таблеток плацебо без гормонів на стільки днів, на скільки бажано. Слід зазначити, що чим коротша буде перерва, тим частіше спостерігається відсутність менструальноподібної кровотечі та проривної кровотечі або кровомазання протягом приймання таблеток з другої упаковки (як і у випадку затримки настання менструації).

Пацієнти похилого віку

Лібератті® не показаний після настання менопаузи.

Пацієнти з печінковою недостатністю

Лібератті® протипоказаний жінкам із захворюваннями печінки тяжкого ступеня.

Пацієнти з нирковою недостатністю

Лібератті® протипоказаний жінкам з тяжкою нирковою недостатністю або гострою нирковою недостатністю.

Діти. Цей лікарський засіб показаний для застосування за призначенням лікаря тільки після настання сталих менструацій.

Передозування
Дотепер немає жодних даних клінічних досліджень щодо передозування таблетками препарату Лібератті®. Як свідчить досвід застосування комбінованих пероральних контрацептивів при передозуванні може спостерігатися нудота, блювання, у молодих дівчат - піхвова кровотеча. Спеціального антидоту не існує, лікування повинно бути симптоматичним.

Термін придатності
3 роки.

Не використовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Умови зберігання
Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 ºС. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 0,02 мг/3 мг, № 28 (24 + 4) у блістері; по 1 блістеру разом з календарною шкалою та тримачем для блістеру у коробці з картону.

Категорія відпуску
За рецептом.

Виробник
Лабораторіос Леон Фарма, C.А./Laboratorios Leon Farma, S.A.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності
Вул. Ла Валліна б/н, Полігоно Індустріаль Наватехера, Вільякіламбре, Леон, Іспанія/

C/ La Vallina s/n, Poligono Industrial Navatejera, Villaquilambre, Leon, Spain.

Заявник
Фармюніон БСВ Девелопмент Лтд./Pharmunion BSV Development Ltd.

Місцезнаходження заявника
Арх. Макаріу ІІІ, 69 Тлаіс Тауер, 3-й поверх, офіс 301, 1070 Нікосія, Кіпр/

Аrch. Makariou III, 69 Tlais Tower, 3rd fl., off. 301, 1070 Nicosia, Cyprus.