НОЛИПРЕЛ АРГИНИН ФОРТЕ №30

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:

№ UA/5650/01/01 от 10.11.2016 По рецепту

№ UA/5650/01/02 от 10.11.2016 По рецепту

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

фармакодинамика. Нолипрел аргинин/Нолипрел аргинин Форте — это комбинация ингибитора АПФ периндоприла аргинина и сульфонамидного диуретика индапамида. Его фармакологическое действие обусловлено свойствами каждого компонента (периндоприла и индапамида) и их аддитивным синергизмом.
Механизм действия. Нолипрел аргинин/Нолипрел аргинин Форте обладает аддитивным синергическим эффектом двух антигипертензивных компонентов.
Механизм действия периндоприла. Периндоприл — ингибитор АПФ. АПФ превращает ангиотензин I в ангиотензин II (сосудосуживающую субстанцию), дополнительно стимулирует секрецию альдостерона корой надпочечных желез и стимулирует распад брадикинина (вазодилатирующей субстанции) до неактивных гептапептидов.
Ингибирование АПФ приводит к:

• снижению секреции альдостерона;
• повышению активности ренина в плазме крови, тогда как альдостерон не оказывает негативного влияния;
• уменьшению ОПСС благодаря преобладающему влиянию на сосуды мышц и почек. При этом не выявлено задержки воды и солей или рефлекторной тахикардии, даже в случае продолжительного лечения.

Периндоприл снижает АД также у пациентов с нормальным и низким уровнем ренина в плазме крови. Периндоприл действует через свой активный метаболит периндоприлат. Другие метаболиты неактивны.
Периндоприл уменьшает работу сердца путем:

• вазодилатирующего действия на вены (возможно, из-за изменений в метаболизме простагландинов) — уменьшение преднагрузки;
• уменьшения ОПСС — уменьшение постнагрузки на сердце.

В исследованиях, проведенных при участии пациентов с сердечной недостаточностью, доказано, что применение периндоприла приводит к:

• снижению давления наполнения левого и правого желудочка;
• снижению ОПСС;
• увеличению сердечного выброса и улучшению сердечного индекса;
• увеличению регионарного кровотока в мышцах.

Улучшаются показатели тестов с физической нагрузкой.
Механизм действия индапамида. Индапамид — это производная сульфонамидов с индоловым кольцом, которая фармакологически подобна тиазидным диуретикам. Индапамид ингибирует реабсорбцию натрия в кортикальном сегменте почек. Это повышает экскрецию натрия и хлоридов в мочу и в меньшей степени экскрецию калия и магния, повышая таким образом диурез. Этот механизм обеспечивает антигипертензивное действие.
Фармакодинамические эффекты. Нолипрел аргинин/Нолипрел аргинин Форте оказывают дозозависимое антигипертензивное действие на систолическое и диастолическое АД у пациентов с АГ любого возраста, которые находятся как в положении лежа, так и в положении стоя. Антигипертензивное действие препарата длится 24 ч. Снижение АД достигается менее чем за 1 мес без возникновения тахифилаксии; прекращение лечения не вызывает синдрома отмены. В ходе клинических исследований доказано, что одновременное назначение периндоприла и индапамида оказывает антигипертензивное действие синергического происхождения, что является результатом отдельных эффектов составляющих препарата.
PICXEL — мультицентровое рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование, в котором оценивали влияние комбинации периндоприла и индапамида на гипертрофию левого желудочка по сравнению с эналаприлом в монотерапии (по результатам эхоКГ).
В ходе исследования PICXEL пациенты с АГ и гипертрофией левого желудочка (с индексом массы левого желудочка >120 г/м2 у мужчин и >100 г/м2 у женщин) были рандомизированы в 2 группы: часть пациентов принимали 2 мг периндоприла тертбутиламина (эквивалентно 2,5 мг периндоприла аргинина) + 0,625 мг индапамида, остальные принимали 10 мг эналаприла 1 раз в сутки в течение года. Дозы были адаптированы согласно показателям АД: дозу периндоприла тертбутиламина повышали до 8 мг (эквивалентно 10 мг периндоприла аргинина), а дозу индапамида — до 2,5 мг, или дозу эналаприла повышали до 40 мг 1 раз в сутки. Продолжили принимать препараты в стартовой дозе 34% пациентов в группе периндоприла/индапамида (2 мг периндоприла и 0,625 мг индапамида) и 20% пациентов — в группе эналаприла (10 мг).
В конце лечения индекс массы левого желудочка уменьшился достоверно больше у пациентов, которые получали периндоприл/индапамид (–10,1 г/м2), чем в группе эналаприла (–1,1 г/м2). Различие между двумя группами составляло –8,3 (95% ДИ (–11,5, –5,0), p<0,0001).
Наилучший эффект снижения индекса массы левого желудочка был достигнут при приеме периндоприла/индапамида в дозах, которые выше утвержденных для Нолипрела аргинина и Нолипрела аргинина форте.
АД более эффективно снизилось в группе периндоприл/индапамид: различие среднего значения снижения АД между двумя группами пациентов составило для систолического АД –5,8 мм рт. ст. (95% ДИ (–7,9; –3,7), p<0,0001) и –2,3 мм рт. ст. (95% ДИ (–3,6; –0,9), p=0,0004) — для диастолического АД.
Для препарата Нолипрел аргинин форте. ADVANCE — международное мультицентровое рандомизированное исследование с бифакториальным (2×2) дизайном, направленное на определение преимуществ снижения АД фиксированной комбинацией периндоприла/индапамида по сравнению с плацебо на фоне текущей стандартной терапии (двойное слепое сравнение) и преимуществ стратегии интенсивного контроля гликемии (уровень HbA1c ≤6,5%) на основе гликлазида MR (Диабетона MR) по сравнению со стандартным контролем гликемии (дизайн PROBE (проспективное рандомизированное открытое исследование с определением слепым методом)) по влиянию на основные макро- и микрососудистые события у пациентов с диабетом II типа. Первичная конечная точка состояла из основных макроваскулярных (кардиоваскулярный летальный исход, нелетальный инфаркт миокарда, нелетальный инсульт) и микроваскулярных (новые случаи или ухудшение нефропатии, ретинопатии) событий.
В исследовании принимали участие 11 140 пациентов с сахарным диабетом II типа. В среднем возраст пациентов составлял 66 лет, индекс массы тела 28 кг/м2, продолжительность сахарного диабета — 8 лет, HbA1c 7,5% и систолическое АД/диастолическое АД 145/81 мм рт. ст. Среди них у 83% пациентов отмечали АГ, 32 и 10% — микро- и макроваскулярные заболевания в анамнезе соответственно, 27% — микроальбуминурию. Сопутствующая терапия включала препараты для снижения АД (75%), липидоснижающие средства (35%, главным образом статины — 28%), ацетилсалициловую кислоту или другие антитромбоцитарные препараты (47%).
На протяжении 6 нед периода введения в исследование пациенты получали комбинацию периндоприла/индапамида и продолжали принимать обычную для них сахароснижающую терапию. Дальше пациентам по рандомизированному принципу были назначены прием плацебо (n=5571) или комбинация периндоприла/индапамида (n=5569). Нолипрел аргинин Форте 5 мг/1,25 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, не подходит для начала терапии. Лечение начинали с препарата Нолипрел аргинин 2,5 мг/0,625 мг, который назначали по 1 таблетке 1 раз в сутки. Через 3 мес при условии хорошей переносимости суточную дозу повышали, то есть назначали препарат Нолипрел аргинин Форте 5 мг/1,25 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 1 таблетке 1 раз в сутки. Лечение на протяжении 4,3 года комбинацией периндоприла/индапамида привело к достоверному снижению на 9% относительного риска показателей первичной конечной точки (95% CI (0,828; 0,996), р=0,041).
Преимущества лечения периндоприлом/индапамидом по сравнению с группой плацебо были обусловлены:

• достоверным снижением относительного риска общей смертности на 14% (95% CI (0,75; 0,98), р=0,025);
• достоверным снижением относительного риска кардиоваскулярной смертности на 18% (95% CI (0,68; 0,98), р=0,027);
• достоверным снижением относительного риска всех видов почечных осложнений на 21% (95% CI (0,74; 0,86), р<0,001).

В подгруппе пациентов с АГ, которые принимали периндоприл/индапамид, отмечали достоверное снижение относительного риска основных макро- и микрососудистых осложнений на 9% (95% CI (0,82; 1,0), р=0,052) по сравнению с группой плацебо.
В подгруппе пациентов, принимавших периндоприл/индапамид, по сравнению с группой плацебо, также отмечали:

• достоверное снижение относительного риска общей смертности на 16% (95% CI (0,73; 0,97), р=0,019);
• достоверное снижение относительного риска кардиоваскулярной смертности на 20% (95% CI (0,66; 0,97), р=0,023);
• достоверное снижение относительного риска всех видов почечных осложнений на 20% (95% CI (0,73; 0,87), р<0,001).

Преимущества лечения, которое было направлено на снижение АД, не зависели от преимуществ, достигнутых у пациентов, лечившихся согласно стратегии интенсивного контроля гликемии.
Фармакодинамические эффекты, связанные с периндоприлом. Периндоприл эффективно снижает АД при АГ всех степеней: мягкой, умеренной и тяжелой. Снижение систолического и диастолического АД отмечают как в положении лежа, так и в положении стоя. Максимальный антигипертензивный эффект развивается через 4–6 ч после приема одноразовой дозы и сохраняется более суток. Периндоприл имеет высокий уровень окончательного блокирования ингибитора АПФ (около 80%) через 24 ч после приема.
У пациентов, которые ответили на лечение, нормализация АД происходит в течение месяца и сохраняется без возникновения тахифилаксии.
Прекращение лечения не сопровождается эффектом отмены.
Периндоприл проявляет сосудорасширяющие свойства, восстанавливает эластичность крупных артерий, корректирует гистоморфометрические изменения в резистентности артерий и уменьшает гипертрофию левого желудочка. Добавление, в случае необходимости, тиазидного диуретика приводит к дополнительному синергизму.
Комбинация ингибитора АПФ и тиазидного диуретика снижает риск возникновения гипокалиемии, которая может возникнуть при назначении диуретика в монотерапии.
Фармакодинамические эффекты, связанные с индапамидом. Антигипертензивное действие индапамида в монотерапии длится 24 ч. Этот эффект проявляется в дозах, в которых диуретические свойства минимальны.
Антигипертензивное действие индапамида связано с улучшением эластичности артерий и снижением резистентности артериол и ОПСС. Индапамид уменьшает гипертрофию левого желудочка.
При превышении рекомендуемой дозы терапевтический эффект тиазидных и тиазидоподобных диуретиков не увеличивается, тогда как количество нежелательных эффектов возрастает. Если лечение недостаточно эффективно, повышать дозу не рекомендуется. Более того, как было показано в ходе исследований разной продолжительности (короткой, средней и длительной) при участии пациентов с АГ, индапамид:

• не влияет на метаболизм липидов (ТГ, ЛПНП и ЛПВП);
• не влияет на метаболизм углеводов, даже у больных АГ и сахарным диабетом.

Фармакокинетика. Фармакокинетические свойства периндоприла и индапамида при их комбинированном применении не отличаются от свойств этих компонентов при их отдельном применении.
Фармакокинетические свойства периндоприла. Всасывание и биодоступность. После перорального приема периндоприл быстро всасывается, Cmax достигается через 1 ч. Т½ периндоприла из плазмы крови составляет 1 ч. Поскольку прием пищи уменьшает преобразование периндоприла в периндоприлат, следовательно, снижается и его биодоступность, периндоприла аргинин рекомендуется принимать перорально в одноразовой суточной дозе утром перед едой.
Распределение. Объем распределения несвязанного периндоприлата составляет около 0,2 л/кг массы тела. Связывание периндоприлата с белками плазмы крови составляет 20%, в основном с АПФ, и зависит от концентрации.
Биотрансформация. Периндоприл является пролекарством. Так, 27% принятой дозы периндоприла попадает в кровоток в виде активного метаболита периндоприлата. Кроме активного периндоприлата, периндоприл образует еще 5 неактивных метаболитов. Сmax периндоприлата в плазме крови достигается через 3–4 ч.
Выведение. Периндоприлат выводится с мочой, период окончательного полувыведения несвязанной фракции составляет около 17 ч. Состояние равновесия достигается в течение 4 сут.
Линейность/нелинейность. Продемонстрирована линейная взаимосвязь между дозой периндоприла и его концентрацией в плазме крови.
Особые категории пациентов. Пациенты пожилого возраста. Выведение периндоприлата снижается у пациентов пожилого возраста и у лиц с сердечной или почечной недостаточностью.
Нарушение функции почек. Для пациентов с почечной недостаточностью следует адаптировать дозу в зависимости от степени нарушения функции почек (клиренса креатинина).
Необходимость диализа. Диализный клиренс периндоприлата составляет 70 мл/мин.
Цирроз печени. Кинетика периндоприла изменяется у больных циррозом печени: печеночный клиренс основной молекулы снижается вдвое. Однако количество периндоприлата не уменьшается, и, следовательно, таким пациентам не требуется подбирать дозу (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Фармакокинетические свойства индапамида. Всасывание. Индапамид быстро и полностью всасывается в ЖКТ. Cmax в плазме крови достигается приблизительно через 1 ч после перорального приема.
Распределение. Связывание с протеинами плазмы крови — 79%.
Биотрансформация и выведение. Т½ составляет 14–24 ч (в среднем — 18 ч). Повторный прием не вызывает кумуляции. Индапамид выводится главным образом с мочой (70% дозы) и калом (22%) в виде неактивных метаболитов.
Особые категории пациентов. Нарушение функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью фармакокинетические параметры не изменяются.

ПОКАЗАНИЯ:

Нолипрел аргинин показан для лечения эссенциальной гипертензии у взрослых пациентов.
Нолипрел аргинин Форте показан при необходимости дополнительного контроля АД при применении периндоприла в монотерапии.

ПРИМЕНЕНИЕ:

Нолипрел аргинин. Для перорального применения. Рекомендуемая доза лекарственного средства Нолипрел аргинин 1 таблетка в сутки, однократно, желательно утром перед едой. Если АД не достигает контроля после 1 мес лечения, дозу можно удвоить.
Особые категории пациентов
Пациенты пожилого возраста (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Лечение следует начинать с рекомендуемой дозы препарата Нолипрел аргинин — 1 таблетка в сутки.
Нарушение функции почек (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). При наличии нарушений функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина <30 мл/мин) лечение препаратом противопоказано. Для пациентов с нарушениями функции почек средней степени (клиренс креатинина 30–60 мл/мин) максимальная суточная доза составляет 1 таблетку препарата Нолипрел аргинин. Пациентам с клиренсом креатинина ≥60 мл/мин не требуется коррекции дозы. Обычное медицинское наблюдение должно включать частый мониторинг уровня креатинина и калия в плазме крови.
Нарушение функции печени (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА). При наличии нарушений функции печени тяжелой степени лечение противопоказано. Пациентам с нарушениями функции печени умеренной степени не требуется коррекции дозы.
Нолипрел аргинин Форте. Для перорального применения. Рекомендуемая доза лекарственного средства Нолипрел аргинин форте составляет 1 таблетку в сутки, желательно утром перед едой. Может быть рекомендован индивидуальный подбор дозы отдельных компонентов препарата. В случае клинической целесообразности возможен переход от монотерапии сразу к лечению препаратом Нолипрел аргинин форте.
Особые категории пациентов
Пациенты пожилого возраста (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Лечение необходимо начинать, учитывая показатели АД и функцию почек.
Нарушение функции почек (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). При наличии нарушений функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина <30 мл/мин) лечение препаратом противопоказано. Для пациентов с нарушениями функции почек средней степени (клиренс креатинина 30–60 мл/мин) рекомендуется начинать лечение с применением адекватных доз отдельных компонентов препарата. Пациентам с клиренсом креатинина ≥60 мл/мин не требуется коррекции дозы. Обычное медицинское наблюдение должно включать частый мониторинг уровня креатинина и калия в плазме крови.
Нарушение функции печени (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА). При наличии нарушений функции печени тяжелой степени лечение противопоказано. Пациентам с нарушениями функции печени умеренной степени не требуется коррекции дозы.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

обусловленные периндоприлом: повышенная чувствительность к периндоприлу или другим ингибиторам АПФ; ангионевротический отек (отек Квинке) после применения ингибиторов АПФ в анамнезе; врожденный или идиопатический ангионевротический отек; беременные или женщины, планирующие беременность (см. Применение в период беременности и кормления грудью); одновременное применение с препаратами, содержащими алискирен, пациентам с сахарным диабетом или нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации <60 мл/мин/1,73 м2) (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ , ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА); экстракорпоральные методы лечения, которые приводят к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ); значительный двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Обусловленные индапамидом: гиперчувствительность к индапамиду или другим сульфонамидам; тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина <30 мл/мин); тяжелое нарушение функции печени; печеночная энцефалопатия; гипокалиемия; в качестве общего правила данное лекарственное средство не рекомендуют назначать в комбинации с препаратами, не относящимися к антиаритмическим средствам, способным вызвать развитие пароксизмальной желудочковой тахикардии по типу пируэт (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ); период кормления грудью (см. Применение в период беременности и кормления грудью).
Обусловленные препаратом Нолипрел аргинин/Нолипрел аргинин Форте:повышенная чувствительность к любому вспомогательному веществу. Из-за отсутствия достаточного клинического опыта Нолипрел аргинин/Нолипрел аргинин Форте не следует назначать пациентам, находящимся на гемодиализе, а также пациентам с нелеченной сердечной недостаточностью в фазе декомпенсации.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

симптомы. В случае передозировки частой побочной реакцией является артериальная гипотензия, которая иногда может сопровождаться тошнотой, рвотой, судорогами, головокружением, сонливостью, спутанностью сознания, олигурией, прогрессирующей до анурии (вследствие гиповолемии), а также циркуляторным шоком. Могут возникнуть нарушения водно-электролитного баланса (снижение уровня калия и натрия в плазме крови), почечная недостаточность, гипервентиляция, тахикардия, учащенное сердцебиение (пальпитация), брадикардия, тревожность, кашель.
Лечение. Меры первой помощи включают быстрое выведение препарата из организма — промывание желудка и/или прием активированного угля, после этого следует нормализовать водно-электролитный баланс в условиях стационара. В случае возникновения значительной артериальной гипотензии пациенту следует принять горизонтальное положение с низким изголовьем. В случае необходимости следует провести в/в введение изотонического р-ра натрия хлорида или применить любой другой способ восстановления объема крови. Периндоприлат, активная форма периндоприла, может быть выведен из организма с помощью гемодиализа (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

в плотно закрытом контейнере. Не требуется особых условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.