ПРОГРАФ КАПС. 5МГ №50

Состав
действующее вещество: такролимус;
1 капсула содержит такролимуса 0,5 мг или 1 мг, 5 мг
Вспомогательные вещества: гипромеллоза, натрия кроскармеллоза, лактоза, магния стеарат, титана диоксид (Е 171), оксид железа желтый (Е172) (для капсул 0,5 мг), железа оксид красный (Е172) (для капсул 5 мг) , желатин.

Лекарственная форма
Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства:
капсулы 0,5 мг твердые желатиновые капсулы светло-желтого цвета с надписью «0.5 mg» и [f] 607 », содержание - порошок белого цвета
капсулы 1 мг твердые желатиновые капсулы белого цвета с надписью «1 mg» и [f] 617 », содержание - порошок белого цвета
капсулы 5 мг твердые желатиновые капсулы серовато-красного цвета с надписью «5 mg» и [f] 657 », содержание - порошок белого цвета.

Фармакологическая группа
Ингибитор кальциневрина. Код АТХ L04A D02.

Фармакологические свойства
Фармакодинамика.
На молекулярном уровне эффекты такролимуса предопределяются связыванием с цитозольным белком (FKBP12), который отвечает за внутриклеточную аккумуляцию препарата. Комплекс FKBP12-такролимус специфически и конкурентно связывается с кальциневрина и ингибирует его, что приводит к кальций-ингибирование Т-клеточных сигнальных путей трансдукции, таким образом предотвращает транскрипцию дискретной группы лимфокинных генов.
Такролимус - это высокоактивный иммуносупрессивным препарат, подавляющий формирования цитотоксических лимфоцитов, которые в основном отвечают за отторжение трансплантата, снижают активацию Т-клеток, зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток, а также формирование лимфокинов (таких как интерлейкины-2, -3 и g-интерферон), экспрессию рецептора интерлейкина-2.

Фармакокинетика.
Абсорбция. Такролимус абсорбируется из желудочно-кишечного тракта.
Концентрации (Сmах) такролимуса в крови достигают пика примерно через 1-3 часа. У некоторых пациентов препарат неотрывно абсорбируется в течение длительного периода, достигая относительно ровного профиля абсорбции.
Биодоступность такролимуса при приеме внутрь составляет в среднем 20-25%.
После перорального применения (0,3 мг / кг / сут) препарата пациентам с трансплантатом печени у большинства больных равновесные концентрации лекарственного средства Програф ® достигались в течение 3 дней.
У здоровых добровольцев показано, что лекарственные средства Програф ® по 0,5 мг, Програф ® по 1 мг и Програф ® 5 мг биоэквивалентны при применении их в эквивалентных дозах.
Скорость и степень всасывания такролимуса выше при приеме препарата натощак. При одновременном применении с пищей снижалась скорость и степень абсорбции такролимуса, что наиболее выражено после приема пищи с высоким содержанием жира. Влияние пищи с высоким содержанием углеводов менее выражен.
У пациентов с трансплантатом печени в стабильном состоянии биодоступность лекарственного средства Програф ® снижалась при пероральном применении препарата после еды с умеренным содержанием жиров. Было отмечено также снижение площади под фармакокинетической кривой AUC (27%), максимальной концентрации С ma х (50%) и увеличение t ma х (173%) в неразведенной крови.
В исследовании пациентов с трансплантатом почек в стабильном состоянии при пероральном применении лекарственного средства Програф ® сразу после стандартного легкого завтрака влияние на пероральную биодоступность менее выражен. Было отмечено снижение площади под фармакокинетической кривой AUC (2-12%) и максимальной концентрации С ma х (15-38%) и увеличение t ma х (38-80%) в неразведенной крови.

Выделение желчи не влияет на абсорбцию Програф.
Наблюдается сильная корреляция между AUC и минимальными уровнями препарата в неразведенной крови при достижении равновесного состояния. В связи с этим мониторинг минимальных уровней препарата в неразведенной крови может помочь адекватно оценить системное воздействие препарата.
распределение
Характер распределения такролимуса после внутривенного введения можно описать как двухфазный.
В системном кровотоке такролимус в значительной степени связывается с эритроцитами. Соотношение неразведенная кровь / плазменная концентрация составляет примерно 20: 1. В плазме крови препарат в значительной степени связывается (> 98,8%) с белками, в основном с сывороточными альбумином и a-1-кислым гликопротеином.
Такролимус широко распределяется в организме. Равновесный объем распределения на основе плазменных концентраций составляет примерно 1300 л (здоровые добровольцы). Соответствующий показатель на основе неразведенной крови в среднем составляет 47,6 л.
Такролимус - препарат с низким уровнем клиренса. У здоровых добровольцев среднее значение общего клиренса, который оценивается по концентрациям препарата в неразведенной крови, составляет 2,25 л / час. У взрослых пациентов с трансплантатом печени и почек значение этого параметра составили 4,1 л / час, 6,7 л / час и 3,9 л / час соответственно. У детей с трансплантатом печени значение общего клиренса примерно в 2 раза выше, чем у взрослых больных с трансплантатом печени.
Следует принять во внимание такие факторы, которые приводят к повышенному клиренсу: низкий уровень гематокрита и белка (приводят к повышению уровня несвязанной фракции такролимуса) или повышение метаболизма вследствие приема кортикостероидов.

Период полувыведения такролимуса является продолжительным и переменным. У здоровых добровольцев среднее значение периода полувыведения из неразведенной крови составляет примерно 43 часа. У взрослых пациентов и детей с трансплантатом печени период полувыведения в среднем составляет 11,7 часа и 12,4 часа соответственно по сравнению с 15,6 часами у взрослых пациентов с трансплантатом почки. У пациентов с трансплантатом повышения клиренса препарата приводит к уменьшению периода полувыведения.
метаболизм
Такролимус метаболизируется в печени, главным образом цитохромом Р450ЗА4. Такролимус также метаболизируется в значительной степени в кишечнике.
Установлено несколько метаболитов. При использовании моделей in vitro выявлено, что только один метаболит имеет существенное иммуносупрессивную активность. Другие метаболиты обладают слабой или нулевой активностью. В системном кровообращения имеющийся только один препарат в низкой концентрации. Таким образом, метаболиты не влияют на фармакологическую активность такролимуса.
Выведение
После приема внутрь такролимуса, меченного 14 С изотопом, большинство радиоактивно меченого препарата выводилось с калом. Примерно 2% выводится с мочой. Менее 1% неизмененного такролимуса было выявлено в моче и фекалиях, что указывает на то, что такролимус практически полностью метаболизируется до элиминации. Основным путем элиминации является желчь.

Показания
Профилактика отторжения при аллотрансплантации печени, почек или сердца.
Лечение отторжения аллотрансплантата, резистентного к лечению другими иммуносупрессивными лекарственными средствами.

Противопоказания
Гиперчувствительность к такролимуса других макролидов или к любой из вспомогательных веществ.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий (см. полную инструкцию производителя)

Особенности применения (см. полную инструкцию производителя)

Способ применения и дозы (см. полную инструкцию производителя)

Передозировка
Сведения о передозировке ограничены. Сообщалось о нескольких эпизодах случайных передозировок у пациентов, принимавших такролимус. Симптомы включали тремор, головную боль, тошноту, рвоту, инфекции, крапивница, летаргический состояние, повышенное содержание азота мочевины в крови, сывороточного креатинина и аланинаминотрансферазы.
В настоящее время не существует специфических антидотов к лекарственному средству Програф ® . В случае передозировки необходимо принять стандартные поддерживающие меры и проводить симптоматическое лечение.
Учитывая высокую молекулярную массу такролимуса, плохую растворимость в воде и выраженное связывания с эритроцитами и белками плазмы крови диализ неэффективен. У некоторых пациентов с очень высокими концентрациями такролимуса в крови были эффективны гемофильтрация или диафильтрация. В случае приема передозировки могут быть эффективны промывания желудка и / или применения адсорбентов (например, активированного угля), если эти меры начать сразу после приема препарата.
Побочные реакции
В связи с особенностями основного заболевания и большим количеством лекарственных препаратов, одновременно применяют после трансплантации, профиль побочных эффектов имуносупресантив точно установить сложно.
Большинство побочных реакций, описанных ниже обратно и / или исчезают при снижении дозы.
При пероральном применении отмечается меньшее количество случаев побочных реакций по сравнению с внутривенным применением.
Частота побочных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до <1/10); нечасто (≥ 1/1000 до <1/100); редко (≥ 1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить из-за недостаточности данных). В рамках каждой частотной группы побочные эффекты указанные в порядке уменьшения серьезности.

Инфекции и инвазии
На фоне терапии такролимусом, как и другими сильнодействующими иммуносупрессантами, у пациентов часто существует повышенный риск развития инфекций (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных). Может ухудшиться течение уже существующих инфекций. Могут возникать проявления как местных, так и генерализованных инфекций.
У пациентов, которые получают иммунодепрессанты, в том числе лекарственное средство Програф ® , сообщалось о нефропатию, ассоциированную с BK вирусом, а также случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), ассоциированной с JC вирусом.
Новообразования (доброкачественные, злокачественные и неуточненные)
У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, существует повышенный риск развития злокачественных новообразований. При применении такролимуса сообщалось как о доброкачественные, так и о злокачественные новообразования, в том числе вирус Эпштейна-Барра (EBV) ассоциированный лимфопролиферативные заболевания и злокачественные новообразования кожи.

Со стороны крови и лимфатической системы
Часто анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лейкоцитоз, отклонения в показателях анализа эритроцитов.
Нечасто коагулопатии, изменения показателей коагуляции и кровотечения, панцитопения, нейтропения. Редко тромбоцитарная тромбоцитопеническая пурпура, гипопротромбинемия.
Частота неизвестна: истинная эритроцитарная аплазия, агранулоцитоз, гемолитическая анемия. Со стороны иммунной системы
У пациентов, получавших такролимус, отмечались аллергические и анафилактоидные реакции (см. Раздел «Особенности применения»).
Со стороны эндокринной системы
Редко гирсутизм.
Со стороны метаболизма и питания
Очень часто гипергликемические состояния, сахарный диабет, гиперкалиемия.
Часто гипомагниемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипонатриемия, задержка жидкости, гиперурикемия, снижение аппетита, анорексия, метаболический ацидоз, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, другие нарушения электролитов.
Нечасто: обезвоживание, гипопротеинемия, гиперфосфатемия, гипогликемия.
Со стороны психики
Очень часто бессонница.
Часто симптомы тревожности, спутанность сознания и дезориентация, депрессия, подавленное настроение, расстройства и нарушения настроения, ночные кошмары, галлюцинации, психические расстройства. Нечасто психотическое расстройство.
Со стороны нервной системы
Очень часто тремор, головную боль.
Часто судороги, нарушение сознания, парестезии и дизестезии, периферические нейропатии, головокружение, нарушения почерка, расстройства нервной системы.
Нечасто кома, кровоизлияние в центральной нервной системе и нарушения мозгового кровообращения, параличи и парезы, энцефалопатия, нарушения речи и артикуляции, амнезия. Редко гипертония.
Очень редко миастения.
Со стороны органов зрения
Часто затуманивание зрения, светобоязнь, нарушение со стороны глаз. Нечасто катаракта. Редко слепота. Со стороны органов слуха и равновесия
Часто шум в ушах.
Нечасто: снижение слуха.
Редко нейросенсорная глухота.
Очень редко: нарушение слуха.
кардиальные расстройства

Часто ишемические коронарные расстройства, тахикардия.
Нечасто желудочковые аритмии и остановка сердца, сердечная недостаточность, кардиомиопатии, гипертрофия желудочков, суправентрикулярные аритмии, сердцебиение, патологические показатели ЭКГ, нарушения ритма и частоты сердечных сокращений и пульса.
Редко перикардит.
Очень редко патологические показатели эхокардиографии, удлинение интервала QT на ЭКГ, аритмия типа Torsades de Pointes.
Со стороны сосудистой системы
Очень часто артериальная гипертензия.
Часто кровотечения, тромбоэмболические и ишемические осложнения, периферические сосудистые расстройства, сосудистые гипотензивные расстройства.
Нечасто: инфаркт, венозный тромбоз глубоких вен конечностей, шок.
Со стороны дыхательной системы, торакальные нарушения и нарушения средостения
Часто одышка, легочные паренхиматозные расстройства, плевральный выпот, фарингит, кашель, заложенность носа и ринит.
Нечасто дыхательная недостаточность, нарушения со стороны дыхательных путей, бронхиальная астма.
Редко острый респираторный дистресс-синдром.
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто диарея, тошнота.
Часто воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечные язвы и перфорации, желудочно-кишечные кровотечения, стоматит и язвы, асцит, рвота, желудочно-кишечный и боль в животе, диспепсические проявления и симптомы, запор, метеоризм, ощущение вздутия и растяжение в животе, жидкий стул, желудочно-кишечные проявления и симптомы. Нечасто паралитическая кишечная непроходимость, перитонит, острый и хронический панкреатит, повышенный уровень амилазы в крови, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, нарушение эвакуаторной функции желудка.
Редко частичная непроходимость кишечника (субилеус), псевдокисты поджелудочной железы.
Со стороны пищеварительной системы

Часто нарушение функции печени и печеночных ферментов, холестаз и желтуха, гепатоцеллюлярные поражения и гепатит, холангит.
Редко тромбоз печеночной артерии, тромбоз заболевания печени.
Очень редко печеночная недостаточность, стеноз желчевыводящей пролива.
Со стороны кожи и подкожной ткани
Часто зуд, сыпь, алопеция, акне, гипергидроз.
Нечасто дерматит, светочувствительность.
Редко токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).
Очень редко синдром Стивенса-Джонсона.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани
Часто боль в суставах, судороги мышц, боль в конечностях, боль в спине.
Нечасто расстройства суставов.
Со стороны почек и мочевых органов
Очень часто почечная недостаточность.
Часто почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, олигурия, тубулярный некроз, токсическая нефропатия, нарушения показателей мочи, расстройства со стороны мочевого пузыря и уретры. Нечасто анурия, гемолитический уремический синдром.
Очень редко нефропатия, геморрагический цистит.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез
Нечасто дисменорея и маточное кровотечение.
Общие нарушения и осложнения в месте введения препарата
Часто астенические состояния, лихорадочные состояния, отеки, боль и дискомфорт, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, увеличение массы тела, нарушение терморегуляции, нечасто полиорганная недостаточность, гриппоподобный синдром, нарушение восприятия температуры окружающей среды, ощущение давления в груди, чувство тревоги, ухудшение самочувствия, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови, снижение массы тела.
Редко жажда, падение, сжимающая боль в грудной клетке, снижение подвижности, язвы. Очень редко: увеличение массы жировой ткани.
Травмы, отравления и процедурные осложнения
Часто первичная дисфункция трансплантата.
Сообщалось об ошибках в лечении, в том числе случаи случайного, непреднамеренного или неконтролируемого замещения препаратов такролимуса немедленного или пролонгированного высвобождения. Сообщалось о случаях отторжения трансплантата (частота не может быть оценена на основе имеющихся данных).

Срок годности
3 года.
После открытия первичной упаковки (запаянного алюминиевого пакета) - 1 год.

Условия хранения
Хранить в сухом, недоступном для детей месте в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ° С.

Упаковка
По 10 капсул в блистере, по 5 блистеров в алюминиевом пакете и в картонной коробке.

Категория отпуска
По рецепту.

Производитель
Астеллас Ирланд Ко., Лтд, Ирландия.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности
Астеллас Ирланд Ко., Лтд: Киллорглин, Ко. Керри, Ирландия.

Заявитель
Астеллас Фарма Юроп Б.В., Нидерланды / Astellas Pharma Europe BV, the Netherlands.

Местонахождение заявителя
Сильвиусвег, 62, 2333 BE Лейден, Нидерланды / Sylviusweg, 62, 2333 BE Leiden, the Netherlands.

В случае возникновения побочных эффектов просим направлять информацию в представительство Астеллас Фарма Юроп Б.В., в адрес 04050 г.. Киев, ул. Пимоненко, 13 кор. 7-В, офис 41, тел .: 044 490 68 25, факс: 044 490 68 26.