РЕБИФ Р-Р Д/ИН. 22МКГ(6МЛН. МЕ)/0,5МЛ ШПРИЦ №3

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

(медичного імунобіологічного препарату)

РЕБІФ®

(REBIF®)

Склад:

діюча речовина: інтерферон бета-1а;

один попередньо заповнений шприц містить 22 мкг (6 млн МО) або 44 мкг (12 млн МО) інтерферону бета-1a;

допоміжні речовини: маніт (Е 421), полоксамер 188, L-метіонін, спирт бензиловий, кислота оцтова та натрію гідроксид (для доведення рН), натрію ацетат та вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Розчин для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: препарат являє собою прозорий або опалесціюючий безбарвний або жовтуватий розчин.

Фармакотерапевтична група. Інтерферон бета-1а.

Код АТХ L03A B07.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Препарат Ребіф® (рекомбінантний інтерферон бета-1а) має таку ж саму амінокислотну послідовність, що і природний людський інтерферон бета. Він виробляється клітинами ссавців (клітинами яєчника китайського хом’яка) і тому глікозилюється подібно до природного білка. Точний механізм дії препарату Ребіф® при розсіяному склерозі все ще досліджується.

Єдиний клінічно ізольований синдром з підозрою на розсіяний склероз

Застосування препарату Ребіф® у лікуванні пацієнтів з єдиним клінічно ізольованим синдромом, що дозволяє припустити процес демієлінізації, спричинений розсіяним склерозом, вивчалось у 2-річному контрольованому клінічному дослідженні. Пацієнти, які брали участь у дослідженні, мали щонайменше два клінічно неактивних осередки ураження, визначені за даними МРТ в Т2-режимі, розміром щонайменше 3 мм, щонайменше один з яких був овоїдної форми та розташований або перивентрикулярно, або інфратенторіально. Будь-які інші захворювання, крім розсіяного склерозу, які б пояснювали наявні ознаки та симптоми, мали бути виключені.

Пацієнтів розподіляли у рандомізований спосіб за двічі-сліпою схемою для введення препарату Ребіф® 44 мкг три рази на тиждень або один раз на тиждень, або для введення плацебо. У цьому дослідженні були одержані такі результати ефективності застосування препарату Ребіф® 44 мкг при введенні три рази на тиждень порівняно з плацебо:

Параметр/

статистика

Лікування

Ребіф® 44 мкг тричі на тиждень порівняно з плацебо

Плацебо

(n = 171)

Ребіф® 44 мкг тричі на тиждень

(n = 171)

Зменшення ризику

Співвідношення ризику

(95 % ДІ)

р-значення логарифмічного рангового критерію

Перехід до розсіяного склерозу за критеріями МакДональда (2005)

Кількість загострень

144

106

51 %

0,49

(0,38; 0,64)

< 0,001

Оцінка за Капланом-Майєром (КМ)

85,8 %

62,5 %

Медіанний час (днів)

97

310

Перехід до клінічно достовірного розсіяного склерозу

Кількість загострень

60

33

52 %

0,48

(0,31; 0,73)

< 0,001

Оцінка за КМ

37,5 %

20,6 %

Середня кількість комбінованих поодиноких активних (CUA) уражень у пацієнта на томограмі впродовж двічі-сліпого періоду

Плацебо

(n = 171)

Ребіф® 44 мкг тричі на тиждень

(n = 171)

Зменшення ризику

Співвідношення частоти

(95 % ДІ)

р-значення непараметричного тесту ANOVA

Середнє значення

за методом найменших квадратів (стандартна похибка)

2,58 (0,30)

0,50 (0,06)

81 %

0,19

(0,14; 0,26)

< 0,001

ДІ – довірчий інтервал

Рецидивуюче-ремітуючий перебіг розсіяного склерозу

Безпека та ефективність препарату Ребіф® оцінювались у пацієнтів з рецидивуюче-ремітуючим перебігом розсіяного склерозу при підшкірному введенні препарату в дозах від 11 до 44 мкг (3 – 12 млн МО) тричі на тиждень. При застосуванні препарату у рекомендованих дозах Ребіф® зменшував частоту (приблизно на 30 % протягом 2 років) та тяжкість клінічних рецидивів у пацієнтів з двома або більше загостреннями захворювання протягом попередніх 2 років, для яких перед початком лікування показник інвалідізації за шкалою EDSS становив 0 – 5,0. Частка пацієнтів з прогресуванням непрацездатності, яка визначалася як підвищення показника EDSS щонайменше на один бал при підтвердженні через три місяці, зменшилась з 39 % (плацебо) до 27 % (Ребіф® 44 мкг) і 30 % (Ребіф® 22 мкг) відповідно. Через 4 роки зменшення середньої частоти загострень захворювання становило 22 % у пацієнтів при застосуванні препарату Ребіф® 22 мкг, і 29 % - при застосуванні препарату Ребіф® 44 мкг порівняно з групою пацієнтів, які спочатку протягом 2 років отримували плацебо, а потім протягом ще 2 років ‒ препарат Ребіф® у дозуванні 22 мкг чи 44 мкг.

Розсіяний склероз з вторинно-прогресуючим перебігом

У 3-річному дослідженні лікування пацієнтів із вторинно-прогресуючим перебігом розсіяного склерозу (показник EDSS 3-6,5) з достовірним клінічним прогресуванням інвалідізації протягом попередніх двох років і відсутністю рецидивів захворювання протягом попередніх 8 тижнів, препарат Ребіф® не мав значного впливу на прогресування непрацездатності, проте він зменшував частоту рецидивів захворювання майже на 30 %. При виділенні двох груп пацієнтів (з рецидивами та без рецидивів захворювання протягом попередніх 2 років), було встановлено, що препарат не впливав на прогресування інвалідізації у пацієнтів без рецидивів захворювання, тоді як в групі пацієнтів з рецидивами частка хворих з прогресуванням інвалідізації наприкінці дослідження зменшилася з 70 % (плацебо) до 57 % (комбіноване застосування препаратів Ребіф® 22 мкг та 44 мкг). Ці результати, одержані для підгруп пацієнтів емпіричним шляхом, слід тлумачити з обережністю.

Розсіяний склероз з первинно-прогресуючим перебігом

У хворих на первинно-прогресуючий розсіяний склероз застосування препарату Ребіф® не досліджувалось, і тому його не слід застосовувати для лікування цієї категорії пацієнтів.

Фармакокінетика.

У здорових добровольців після внутрішньовенного введення інтерферону бета-1а спостерігається різке мультиекспоненційне зменшення його сироваткових концентрацій, значення яких пропорційне до величини введеної дози. Початковий період напіввиведення препарату становить декілька хвилин, а кінцевий період напіввиведення – декілька годин. При підшкірному або внутрішньом’язовому введенні сироваткові рівні інтерферону бета-1а залишаються низькими, але знаходяться в межах вимірювання впродовж 12-24 годин після введення дози. Підшкірне та внутрішньом’язове введення препарату Ребіф® призводить до еквівалентної дії інтерферону бета-1а.

Після повторного підшкірного введення препарату у дозах 22 мкг та 44 мкг максимальні сироваткові концентрації інтерферону бета-1а досягаються через 3-8 годин. При введенні повторних підшкірних ін’єкцій препарату здоровим добровольцям основні фармакокінетичні параметри AUCtau та Cmax зростають пропорційно зі збільшенням дози з 22 мкг до 44 мкг. За оцінкою період напіввиведення становить від 50 до 60 годин, що узгоджується з явищами кумуляції, які спостерігаються після багаторазового введення.

Незалежно від шляху введення, препарат Ребіф® спричиняє значні фармакодинамічні зміни. Після разового введення внутрішньоклітинна та сироваткова активність 2-5А-синтетази і сироваткові концентрації бета-2 мікроглобуліну та неоптерину зростають протягом 24 годин і починають зменшуватись в межах 2 днів. Клінічна відповідь на внутрішньом’язове та підшкірне введення препарату повністю аналогічна. Інтерферон бета-1а метаболізується та виводиться, головним чином, печінкою та нирками.

Клінічні характеристики.

Показання.

Препарат Ребіф® показаний для лікування:

- пацієнтів з клінічно ізольованим синдромом (єдиний клінічний епізод демієлінізації) з активним запальним перебігом при виключенні альтернативного діагнозу та за наявності високого ризику розвитку клінічно достовірного розсіяного склерозу (див. розділ «Фармакодинаміка»);

- пацієнтів із рецидивуючим перебігом розсіяного склерозу. У клінічних дослідженнях цей стан визначався за наявністю двох або більше загострень захворювання у попередні два роки (див. розділ «Фармакодинаміка»).

У пацієнтів із вторинно-прогресуючим перебігом розсіяного склерозу при відсутності рецидивів захворювання ефективність препарату не була продемонстрована (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Протипоказання.

Застосування препарату протипоказане у таких випадках:

у разі, коли початок лікування припадає на період вагітності (див. також розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»);

пацієнтам з гіперчутливістю до природного або рекомбінантного інтерферону бета або до будь-яких допоміжних речовин препарату;

пацієнтам, які перебувають у стані тяжкої депресії та/чи мають суїцидальні думки (див. також розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Спеціальних досліджень взаємодій інтерферону бета-1а з іншими лікарськими засобами не проводилось.

Відомо, що в організмі людини та тварин інтерферони можуть знижувати активність печінкових ферментів системи цитохрому Р450. Тому препарат Ребіф® слід з обережністю призначати одночасно з лікарськими засобами, які мають вузький терапевтичний індекс та кліренс яких проходить переважно за участю печінкових ферментів системи цитохрому Р450, наприклад з протиепілептичними препаратами та деякими антидепресантами.

Систематичного вивчення взаємодій препарату Ребіф® з кортикостероїдами чи адренокортикотропним гормоном (АКТГ) не проводилось. Дані клінічних досліджень вказують на можливість одночасного застосування кортикостероїдів чи АКТГ та препарату Ребіф® пацієнтами під час рецидивів розсіяного склерозу.

Особливості застосування.

Пацієнтів слід поінформувати про побічні реакції, які найчастіше спостерігаються при застосуванні інтерферону бета, включаючи симптоми грипоподібного синдрому (див. розділ «Побічні реакції»). Ці симптоми зазвичай найбільш виражені на початку лікування, а з подовженням лікування їхня частота та тяжкість зменшуються.

При застосуванні препаратів інтерферону бета повідомлялося про випадки розвитку тромботичної мікроангіопатії (ТМА), яка проявлялася у вигляді тромботичної тромбоцитопенічної пурпури або гемолітико-уремічного синдрому, причому деякі з цих випадків мали летальні наслідки. Такі випадки траплялися через різні проміжки часу і можуть спостерігатися через кілька тижнів або кілька років після початку лікування інтерфероном бета. Ранні клінічні прояви цієї патології включають тромбоцитопенію, нові гіпертензивні напади, лихоманку, симптоми з боку центральної нервової системи (наприклад сплутаність свідомості, парез) та ураження функції нирок. Лабораторні показники, що дають змогу припустити ТМА, включають зменшення кількості тромбоцитів, зростання рівня сироваткової лактатдегідрогенази через гемоліз та наявність шизоцитів (фрагментів еритроцитів) в мазках крові. Тому при наявності клінічних симптомів ТМА рекомендується додаткове визначення кількості тромбоцитів у крові та сироваткового рівня лактатдегідрогенази і тестування мазків крові та ниркової функції. При підтвердженні діагнозу потрібно швидко розпочати лікування ТМА (враховуючи проведення плазмаферезу) та негайно припинити застосування препарату Ребіф®.

Препарат Ребіф® слід з обережністю призначати пацієнтам з попередніми або існуючими депресивними розладами, і особливо тим хворим, які мали суїцидальні думки в анамнезі (див. розділ «Протипоказання»). Відомо, що у хворих на розсіяний склероз депресія і суїцидальні думки виникають частіше