РИСПОЛЕПТ КОНСТА ПОР. Д/ИН. 37,5МГ ФЛ. №1 + Р-ЛЬ

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

РИСПОЛЕПТ КОНСТА®

(RISPOLEPT CONSTA®)

Склад:

діюча речовина: risperidone;

1 флакон містить рисперидону 25 мг або 37,5 мг (1 г мікрогранул містить 381 мг рисперидону);

допоміжні речовини: полілактид-ко-гліколід (полімер 7525 DL JN1 [полі-(d,1-лактид-когліколід)]; спирт полівініловий; етилацетат; спирт бензиловий; етанол безводний; вода для ін’єкцій;

розчинник: натрію кармелоза 40 мПа.с; полісорбат 20; натрію гідрофосфат, дигідрат; кислота лимонна безводна; натрію хлорид; натрію гідроксид; вода для ін’єкцій.

Лікарська форма.

Порошок та розчинник для суспензії для ін’єкцій пролонгованої дії.

Основні фізико-хімічні властивості:

вміст флакона з порошком: білий або майже білий сипкий порошок вільний від видимих сторонніх часток;

вміст шприца з розчинником: прозорий безбарвний розчин без видимих сторонніх часток.

Фармакотерапевтична група. Антипсихотичні засоби. Код АТХ N05A Х08.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Рисперидон – це селективний моноамінергічний антагоніст з унікальними властивостями. Він виявляє високу афінність до серотонінергічних 5-НТ2 і дофамінергічних D2-рецепторів. Рисперидон зв’язується також з a1-адренергічними рецепторами та з меншою афінністю – з Н1-гістамінергічними та a2-адренергічними рецепторами. Рисперидон не виявляє афінності до холінергічних рецепторів. Хоча рисперидон є потужним D2-антагоністом, що пов’язують із його ефективністю щодо продуктивної симптоматики шизофренії, він не спричиняє значного пригнічення моторної активності і меншою мірою індукує каталепсію порівняно з класичними нейролептиками. Збалансований центральний антагонізм до серотоніну та дофаміну зменшує схильність до екстрапірамідних побічних ефектів і розширює терапевтичний вплив препарату з охопленням негативних та афективних симптомів шизофренії.

Фармакокінетика.

Абсорбція. Рисперидон повністю абсорбується із суспензії Рисполепт Конста®.

Після разової внутрішньом’язової ін’єкції Рисполепту Конста® профіль вивільнення складався з незначного початкового вивільнення рисперидону (< 1 % дози) та подальшого лаг-періоду тривалістю 3 тижні. Основне вивільнення рисперидону розпочиналося з 3-го тижня, продовжувалося з 4-го по 6-й тиждень та зменшувалось на 7-му тижні. Слід застосовувати пероральний антипсихотичний препарат протягом перших трьох тижнів лікування Рисполептом Конста® (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Поєднання профілю вивільнення та режиму дозування (внутрішньом’язові ін’єкції кожні два тижні) призводить до утримання терапевтичної концентрації у плазмі крові. Терапевтична концентрація у плазмі крові зберігається до 4-6 тижнів після останньої ін’єкції Рисполепту Конста®.

Після повторних внутрішньом’язових ін’єкцій 25 або 50 мг Рисполепту Конста® кожні два тижні середнє значення спаду та піка концентрації у плазмі крові активної антипсихотичної фракції коливалось у межах 9,9-19,2 нг/мл та 17,9-45,5 нг/мл відповідно. У пацієнтів, яким вводили ін’єкції 25-50 мг кожні два тижні, не спостерігалось кумуляції рисперидону протягом тривалого терміну застосування (12 місяців).

Дослідження, описані вище, проводилися з ін’єкціями в сідничний м’яз. Ін’єкції однакових доз в сідничний та дельтовидний м’язи біоеквівалентні та можуть чергуватися.

Розподіл. Рисперидон швидко розподіляється в організмі. Об’єм розподілу становить 1-2 л/кг. У плазмі рисперидон зв’язується з альбуміном і кислим a1-глікопротеїном. Рисперидон на 90 % зв’язується з білками плазми, 9-гідроксирисперидон – на 77 %.

Біотрансформація та виведення. Рисперидон метаболізується цитохромом CYP 2D6 до9-гідроксирисперидону, який чинить аналогічну рисперидону фармакологічну дію. Рисперидон та 9-гідроксирисперидон утворюють активну антипсихотичну фракцію. CYP 2D6 піддається генетичному поліморфізму. «Швидкі» метаболізатори CYP 2D6 швидко перетворюють рисперидон в 9-гідроксирисперидон, тоді як «повільні» метаболізатори перетворюють його значно повільніше. Хоча «швидкі» метаболізатори мають нижчу концентрацію рисперидону та вищу концентрацію 9-гідроксирисперидону, ніж «повільні» метаболізатори, комбінована фармакокінетика рисперидону та 9-гідроксирисперидону (тобто активної антипсихотичної фракції) після разового та багаторазового застосування є подібною у «швидких» та «повільних» метаболізаторів CYP 2D6.

Іншим шляхом метаболізму рисперидону є N-дезалкілування. Дослідження in vitro на мікросомах печінки людини показали, що рисперидон при клінічно значимих концентраціях не суттєво пригнічує метаболізм лікарських засобів, які метаболізуються ізоферментами цитохрому Р450, включаючи CYP 1A2, CYP 2А6, CYP 2С8/9/10, CYP 2D6, CYP 2Е1, CYP 3А4 та CYP 3А5. Через тиждень після застосування перорального рисперидону 70 % дози виводиться з сечею та 14 % – з калом. У сечі рисперидон та 9-гідроксирисперидон представляють 35-45 % пероральної дози. Залишок – неактивні метаболіти. Фаза елімінації закінчується приблизно через 7-8 тижнів після останньої ін’єкції.

Лінійність. Фармакокінетика рисперидону лінійна у межах дози 25-50 мг, введеної внутрішньом’язово кожні 2 тижні.

Пацієнти літнього віку, пацієнти з нирковою та печінковою недостатністю. Фармакокінетичні дослідження разової дози з пероральним рисперидоном показали в середньому на 43 % вищу концентрацію активної антипсихотичної фракції в плазмі крові, на 38 % довший період напіввиведення та знижений на 30 % кліренс активної антипсихотичної фракції у пацієнтів літнього віку. У пацієнтів з нирковою недостатністю спостерігалось підвищення концентрації активної антипсихотичної фракції у плазмі та зниження кліренсу активної антипсихотичної фракції в середньому на 60 %. Концентрації рисперидону в плазмі крові були нормальними у пацієнтів з печінковою недостатністю, але середня вільна фракція рисперидону у плазмі крові була збільшена на 35 %.

Взаємозв’язок фармакокінетика/фармакодинаміка.

Не було зв’язку між концентрацією у плазмі активної антипсихотичної фракції та зміною позитивних та негативних синдромів та за екстрапірамідної симптоматики протягом фази ІІІ випробувань, у яких досліджувалися безпека та ефективність.

Стать, расова приналежність та звичка палити. Популяційний фармакокінетичний аналіз не виявив явного впливу статі, расової приналежності або звички палити на фармакокінетику рисперидону або активної антипсихотичної фракції.

Клінічні характеристики.

Показання.

Підтримуюча терапія при лікуванні шизофренії у пацієнтів, стабілізованих пероральними антипсихотичними засобами.

Протипоказання.

Виражена гіперчутливість до рисперидону або до будь-якого іншого компонента препарату.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження взаємодії проводились із пероральним рисперидоном.

Слід бути обережними при застосуванні Рисполепту Конста® одночасно з лікарськими засобами, що подовжують інтервал QT: антиаритмічними засобами Іа класу (такими як хінідин, дизопірамід, прокаїнамід), антиаритмічними засобами ІІІ класу (такими як аміодарон, соталол), трициклічними антидепресантами (амітриптилін), тетрациклічними антидепресантами (мапротилін), деякими антигістамінними засобами, іншими антипсихотичними засобами, деякими протималярійними засобами (такими як хінін та мефлохін),– та лікарськими засобами, що спричиняють електролітний дисбаланс (гіпокаліємія, гіпомагнезіємія), брадикардію, або інгібіторами печінкового метаболізму рисперидону. Цей перелік індикативний та неповний.

Вплив препарату Рисполепт Конста® на інші лікарські засоби.

Рисперидон слід з обережністю застосовувати у комбінації з іншими субстанціями центральної дії, зокрема з алкоголем, опіатами, антигістамінними засобами та бензодіазепінами, у зв’язку з підвищеним ризиком седації.

Рисполепт Конста® може виявляти антагоністичні ефекти до леводопи та інших антагоністів допаміну. Якщо така комбінація вважається необхідною, особливо у термінальній стадії хвороби Паркінсона, слід призначати найменші ефективні дози.

Спостерігались випадки клінічно значущої артеріальної гіпотензії у постмаркетинговому періоді при одночасному застосуванні рисперидону та антигіпертензивних препаратів.

Рисполепт Конста® не чинить клінічно значимих ефектів на фармакокінетику літію, вальпроату, дигоксину або топірамату.

При застосуванні рисперидону разом з іншими лікарськими засобами, які значною мірою зв’язуються з білками плазми, клінічно вираженого витіснення будь-якого препарату з білкової фракції не спостерігалося.

Вплив інших лікарських засобів на Рисполепт Конста®.

При застосуванні карбамазепіну відзначалося зниження концентрації активної антипсихотичної фракції рисперидону в плазмі крові. Аналогічні ефекти можуть спостерігатися при застосуванні рифампіцину, фенітоїну та фенобарбіталу, які також є індукторами печінкових ферментів CYP 3А4 та Р-глікопротеїну. На початку терапії або у разі відміни карбамазепіну чи інших індукторів CYP 3А4/ Р-глікопротеїну (Р-гп) дозу Рисполепту Конста® необхідно переглянути.

Флуоксетин і пароксетин, інгібітори CYP 2D6, підвищують концентрацію рисперидону в плазмі крові, але менше, ніж концентрація активної антипсихотичної фракції. Очікується, що інші інгібітори CYP 2D6, такі як хінідин, можуть впливати на концентрацію рисперидону в плазмі крові подібним чином. На початку одночасного застосування або у разі відміни флуоксетину чи пароксетину дозу Рисполепту Конста® необхідно переглянути.

Верапаміл, інгібітор CYP 3А4 та Р-глікопротеїну, підвищує концентрацію рисперидону в плазмі крові.

Інгібітори холінестерази, галантамін та донепезил не виявляють клінічно значущих впливів на фармакокінетики рисперидону та активної антипсихотичної фракції.

Фенотіазини, трициклічні антидепресанти та деякі ß-блокатори можуть підвищувати концентрацію рисперидону в плазмі крові, але не активної антипсихотичної фракції. Амітриптилін не впливає на фармакокінетику рисперидону або активної антипсихотичної фракції. Циметидин та ранітидин підвищують біодоступність рисперидону, але лише мінімально впливають на біодоступність активної антипсихотичної фракції. Еритроміцин, інгібітор CYP 3А4, не змінює фармакокінетику рисперидону та активної антипсихотичної фракції.

Див. розділ «Особливості застосування» відносно підвищення смертності у пацієнтів літнього віку з деменцією при одночасному застосуванні з фуросемідом.

Особливості застосування.

Пацієнтам, які не лікувалися рисперидоном, рекомендується перевірити переносимість препарату шляхом застосування перорального рисперидону перед початком лікування Рисполептом Конста® (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Пацієнти літнього віку з деменцією.

Застосування Рисполепту Конста® пацієнтам літнього віку з деменцією не досліджувалося, тому не рекомендується застосовувати препарат цій категорії пацієнтів. Рисполепт Конста® не показаний для лікування порушень поведінки, спричинених деменцією.

Підвищений рівень смертності у пацієнтів літнього віку з деменцією.

Пацієнти літнього віку з деменцією, які лікувалися атиповими антипсихотиками, мали підвищений рівень смертності порівняно з групою плацебо (за даними метааналізу 17 контрольованих досліджень атипових антипсихотиків, включаючи пероральний рисперидон). У ході плацебо-контрольованих досліджень з Рисполептом® для перорального застосування у цій популяції частота випадків смертності становила 4 % у пацієнтів, які лікувалися Рисполептом®, порівняно з 3,1 % у групі плацебо. Коефіцієнт нерівності (95 % точний довірчий інтервал) становив 1,21 (0,7; 2,1). Середній вік пацієнтів, які померли, був 86 років (діапазон – 67-100 років). Дані двох ґрунтовних неекспериментальних досліджень показали, що пацієнти літнього віку з деменцією, які лікуються традиційними антипсихотичними препаратами, також піддаються дещо вищому ризику смерті порівняно з пацієнтами, які не лікуються. Недостатньо даних для точної оцінки величини ризику, причина підвищеного ризику смертності невідома. Межі, до яких можна асоціювати підвищений ризик смертності із застосуванням антипсихотичних препаратів, на відміну від характеристик пацієнтів, нечіткі.

Одночасне застосування з фуросемідом.

У ході плацебо-контрольованого дослідження у пацієнтів літнього віку з деменцією підвищений рівень смертності спостерігався при одночасному застосуванні фуросеміду з рисперидоном (7,3 %, середній вік – 89 років, діапазон – 75-97 років) порівняно з пацієнтами, які лікувалися тільки рисперидоном (3,1 %, середній вік – 84 роки, діапазон – 70-96 років) або тільки фуросемідом (4,1 %, середній вік – 80 років, діапазон – 67-96 років). Збільшення смертності у пацієнтів, які лікувались фуросемідом та рисперидоном, спостерігалося у ході двох клінічних досліджень з чотирьох. Одночасне застосування рисперидону з іншими діуретиками (переважно тіазидними діуретиками, що застосовувались у низьких дозах) не було асоційоване з подібними результатами.

Не встановлено патофізіологічних механізмів для пояснення цього факту. Однак слід бути особливо обережними при призначенні препарату у таких випадках. Не виявлено збільшення смертності у пацієнтів, які одночасно приймали інші діуретичні засоби разом з рисперидоном. Незалежно від лікування, дегідратація була загальним фактором ризику смертності, тому її слід ретельно контролювати у пацієнтів з деменцією.

Цереброваскулярні небажані реакції.

У ході рандомізованих плацебо-контрольованих клінічних випробувань спостерігався приблизно у 3 рази підвищений ризик цереброваскулярних небажаних реакцій у пацієнтів з деменцією, які приймали деякі атипові антипсихотики. Зведені дані 6 плацебо-контрольованих досліджень із застосуванням рисперидону переважно пацієнтам літнього віку (вік > 65 років) з деменцією показали, що цереброваскулярні небажані реакції (серйозні та нетяжкі, комбіновані) спостерігалися у 3,3 % (30 з 1009) пацієнтів, які лікувалися рисперидоном та у 1,2 % (8 з 712) пацієнтів, які приймали плацебо. Коефіцієнт нерівності (95 % точний довірчий інтервал) був 2,96 (1,34, 7,50). Механізм цього підвищеного ризику невідомий. Підвищений ризик не можна виключати при лікуванні іншими антипсихотичними препаратами або інших популяцій пацієнтів. Рисполепт Конста® слід застосовувати з обережністю пацієнтам з підвищеним ризиком інсульту.

Ортостатична гіпотензія.

У зв’язку з тим, що Рисполепт Конста® є a-блокатором, може виникати ортостатична гіпотензія, особливо на початку лікування. Клінічно значима гіпотензія спостерігалась у постмаркетинговий період при одночасному застосуванні рисперидону та антигіпертензивних засобів. Рисперидон слід застосовувати з обережністю для лікування пацієнтів із захворюваннями серцево-судинної системи (такими як серцева недостатність, інфаркт міокарда, порушення провідності серцевого м’яза, зневоднення організму, гіповолемія або цереброваскулярні порушення). Якщо клінічно значуща артеріальна гіпотензія зберігається, слід переоцінити співвідношення ризик/користь для подальшого лікування препаратом Рисполепт Конста®.

Лейкопенія, нейтропенія та агранулоцитоз.

Були засвідчені випадки лейкопенії, нейтропенії та агранулоцитозу під час застосування антипсихотичних засобів (у тому числі Рисполепту Конста®). Протягом постмаркетингового періоду про випадки агранулоцитозу повідомлялося дуже рідко (<1/10000 пацієнтів).

Пацієнтам, в анамнезі яких є клінічно значуще зниження кількості лейкоцитів у крові або лейкопенія/нейтропенія, спричинена лікарськими засобами, рекомендований постійний моніторинг протягом перших трьох місяців застосування рисперидону та припинення терапії при перших симптомах зниження кількості лейкоцитів за відсутності інших причинних факторів.

Пацієнтам з клінічно значущою нейтропенією слід ретельно контролювати появу симптомів гарячки чи інших ознак інфекції та розпочати лікування, якщо з’явилися подібні симптоми. Пацієнтам з тяжкою нейтропенією (абсолютна кількість нейтрофілів <1х109/л) слід припинити терапію рисперидоном та контролювати рівень лейкоцитів до його нормалізації.

Пізня дискінезія/екстрапірамідні симптоми.

При застосуванні препаратів із властивостями антагоністів дофамінових рецепторів відзначалася пізня дискінезія, що характеризується мимовільними ритмічними рухами (переважно язика та/чи обличчя). Виникнення екстрапірамідних симптомів є фактором ризику пізньої дискінезії. Якщо спостерігаються ознаки та симптоми пізньої дискінезії, слід розглянути питання щодо відміни всіх антипсихотичних препаратів.

Нейролептичний злоякісний синдром.

При застосуванні антипсихотичних засобів повідомлялося про випадки нейролептичного злоякісного синдрому, що характеризується гіпертермією, ригідністю м’язів, нестабільністю автономної нервової системи, порушенням свідомості та підвищенням рівня креатинфосфокінази в сироватці крові. Додаткові симптоми можуть включати міоглобінурію (рабдоміоліз) та гостру ниркову недостатність. У разі розвитку нейролептичного синдрому необхідно відмінити всі антипсихотичні препарати, включаючи Рисполепт Конста®.

Хвороба Паркінсона та деменція з тільцями Леві.

Лікарі повинні зважувати небезпеку/користь при призначенні антипсихотичних засобів, у тому числі Рисполепту Конста®, пацієнтам з хворобою Паркінсона або деменцією з тільцями Леві. Застосування рисперидону може погіршити перебіг хвороби Паркінсона. Пацієнти, хворі на будь-яке з вказаних вище захворювань, можуть мати підвищений ризик розвитку нейролептичного злоякісного синдрому, а також підвищену чутливість до антипсихотичних препаратів; таких пацієнтів було виключено з клінічних досліджень. Додатково до екстрапірамідних симптомів прояви такої підвищеної чутливості можуть включати сплутаність свідомості, притуплення больової чутливості та нестійкість постави з частими падіннями.

Гіперглікемія та цукровий діабет.

Гіперглікемія, цукровий діабет або загострення існуючого діабету були описані під час лікування препаратом Рисполепт Конста®. У деяких випадках повідомлялося про попереднє збільшення маси тіла, що може бути фактором ризику. Дуже рідко повідомлялося про випадки кетоацидозу та рідко – про випадки діабетичної коми. Потрібне відповідне клінічне спостереження згідно з рекомендаціями щодо застосування антипсихотичних препаратів. Пацієнтів, які лікуються атиповими антипсихотиками, включаючи Рисполепт Конста®, слід спостерігати щодо симптомів гіперглікемії (таких як полідипсія, поліурія, поліфагія та слабкість), а пацієнтів з цукровим діабетом слід моніторувати стосовно погіршення контролю рівня глюкози.

Збільшення маси тіла.

При застосуванні препарату Рисполепт Конста® повідомлялося про значне збільшення маси тіла. Слід регулярно контролювати масу тіла пацієнта.

Гіперпролактинемія.

Дослідження культур тканин припускають, що ріст клітин у людських пухлинах молочної залози може бути стимульований пролактином. Хоча жодного чіткого зв’язку з введенням антипсихотиків поки що не було продемонстровано під час клінічних та епідеміологічних досліджень, рекомендовано дотримуватися обережності пацієнтам з відповідним анамнезом. Рисполепт Конста® слід з обережністю застосовувати пацієнтам з існуючою гіперпролактинемією та пацієнтам з можливою пролактинзалежною пухлиною.

Подовження інтервалу QT.

Подовження інтервалу QT дуже рідко спостерігалось у постмаркетинговому періоді. Як і з іншими