ТЕМОДАЛ КАПС. 250МГ №5

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ТЕМОДАЛâ

(TEMODALâ)

Склад:

діюча речовина: 1 капсула містить 20 мг, 100 мг, 140 мг, 180 мг або 250 мг темозоломіду;

допоміжні речовини: лактоза безводна, кремнію діоксид колоїдний безводний, натрію крохмальгліколят (тип А), кислота винна, кислота стеаринова;

склад капсули для 20 мг: желатин, титану діоксид (E 171), натрію лаурилсульфат, заліза оксид жовтий (E 172);

склад капсули для 100 мг: желатин, титану діоксид (E 171), натрію лаурилсульфат, заліза оксид червоний (E 172);

склад капсули для 140 мг: желатин, титану діоксид (E 171), натрію лаурилсульфат, індигокармін (E 132);

склад капсули для 180 мг: желатин, титану діоксид (E 171), натрію лаурилсульфат, заліза оксид жовтий (E 172), заліза оксид червоний (E 172);

склад капсули для 250 мг: желатин, титану діоксид (E 171), натрію лаурилсульфат.

Лікарська форма. Капсули.

Основні фізико-хімічні властивості: капсули, які мають кришечку та білого кольору непрозорий корпус. Капсули містять порошок від білого до світло-рожевого, світлого бежево-коричнюватого кольору. На капсулах чорними чорнилами нанесені надписи: на кришечці – TEMODAL; на корпусі – дві паралельні смужки, відповідно 20 mg, 100 mg, 140 mg, 180 mg, або 250 mg та SP Лого. Колір кришечок капсул відповідає дозуванню: для 20 мг – жовтий, для 100 мг – рожевий, для 140 мг – синій, для 180 мг – оранжевий, для 250 мг – білий.

Фармакотерапевтична група.

Антинеопластичні засоби. Алкілуючі сполуки. Код ATХ L01A X03.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Темозоломід – це триазен, який при фізіологічних значеннях рН піддається швидкому хімічному перетворенню на активний монометил триазеноімідазол карбоксамід (МТІК). Вважається, що цитотоксичність МТІК зумовлена, в першу чергу, алкілуванням гуаніну в положенні О6 і додатковим алкілуванням у положенні N7. Очевидно, цитотоксичні ураження, що виникають внаслідок цього, включають механізм аберантного відновлення метилового залишку.

Фармакокінетика.

Темозоломід спонтанно гідролізується при фізіологічних рівнях рН переважно до активних видів - 3 метил-(триазен-1-іл)імидазол-4-карбоксаміду (МТІК). МТІК спонтанно гідролізується до 5-аміно-імідазол-4-карбоксаміду (АІК), відомого проміжного продукту біосинтезу пурину і нуклеїнової кислоти, і до метилгідразину, який, ймовірно, є активним алкілуючим видом. Вважається, що цитотоксичність МТІК зумовлена, в першу чергу, алкілуванням ДНК, головним чином у положенні О6 і N7 гуаніну. Відносно AUC темозоломіду, експозиція МТІК та АІК складає приблизно 2,4 % і 23 % відповідно. In vivo показник T1/2 МТІК був подібний до показника темозоломіду – 1,8 години.

Абсорбція. Після перорального застосування у дорослих пацієнтів темозоломід швидко всмоктується з досягненням максимальних концентрацій через 20 хвилин після прийому дози (середній час від 0,5 до 1,5 години). Після перорального прийому 14С-міченого темозоломіду середнє виведення 14С з калом упродовж 7 днів після прийому дози складало 0,8 %, що свідчить про повне всмоктування.

Розподіл. Темозоломід демонструє слабке зв'язування з білками (від 10 до 20 %), тому не очікується його взаємодія з речовинами, які високою мірою зв'язуються з білками.

Дослідження з використанням позитронно-емісійної томографії (ПЕТ) у людей, а також доклінічні дані вказують на те, що темозоломід швидко проникає через гематоенцефалічний бар'єр і в спинномозкову рідину (СМР). У одного пацієнта було підтверджено присутність препарату в СМР; експозиція в СМР, виходячи з показника AUC темозоломіду, складала приблизно 30 % експозиції у плазмі крові, що відповідає даним, отриманим у дослідженнях на тваринах.

Виведення. Період напіввиведення (t1/2) темозоломіду з плазми становить приблизно 1,8 години. Основний шлях виведення 14С – нирки. Після перорального прийому приблизно 5-10 % дози виводиться у незміненому вигляді з сечею упродовж 24 годин, а решта виводиться у вигляді темозоломідової кислоти, 5-аміноімідазол-4-карбоксаміду або неідентифікованих полярних метаболітів.

Концентрації у плазмі крові зростають залежно від дози. Кліренс препарату у плазмі, об'єм розподілу та період напіввиведення не залежать від дози.

Окремі групи пацієнтів. Аналіз фармакокінетики темозоломіду показав, що кліренс темозоломіду не залежить від віку, функції нирок або нікотинової залежності. У окремому фармакокінетичному дослідженні плазмові фармакокінетичні профілі препарату у пацієнтів з порушенням функції печінки легкого або помірного ступеня були такими ж, як у пацієнтів з нормальною функцією печінки.

У дітей показник концентрації у плазмі (AUC) вищий, ніж у дорослих. Однак максимальна толерантна доза (МТД) для дітей та дорослих є однаковою і становить 1000 мг/м2 за цикл лікування.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування:

– дорослих пацієнтів з вперше виявленою мультиформною гліобластомою, у супроводі радіотерапії та потім як монотерапія;

– дітей віком від 3 років і дорослих пацієнтів зі злоякісною гліомою у формі мультиформної гліобластоми або анапластичної астроцитоми при наявності рецидиву або прогресування захворювання після стандартної терапії.

Протипоказання.

Темодал® протипоказанний особам, які мають підвищену чутливість до компонентів препарату або дакарбазину (ДТІК); пацієнтам з тяжкою формою мієлосупресії.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження взаємодій проводилися лише за участю дорослих пацієнтів.

Застосування препарату Темодал® із ранітидином не призводило до зміни ступеня абсорбції темозоломіду або зміни експозиції його активного метаболіту - монометил триазеноімідазол карбоксаміду (МТІК).

Застосування препарату Темодал® під час їжі призводило до зниження Cmax на 33 % і зниження показника площі під кривою (AUC) на 9 %. Оскільки не можна виключати, що зміна показника Cmax є клінічно значимою, не слід приймати препарат Темодал під час їжі.

Сумісний прийом дексаметазону, прохлорперазину, фенітоїну, карбамазепіну, ондансетрону, антагоністів Н2-рецепторів гістаміну або фенобарбіталу не змінює кліренс Темодалу®. Сумісний прийом вальпроєвої кислоти спричинював слабковиражене, але статистично значуще зниження кліренсу темозоломіду.

Дослідження з визначення впливу темозоломіду на метаболізм або виведення інших препаратів не проводилися. Проте, оскільки темозоломід не метаболізується в печінці і демонструє слабке зв'язування з білками, його вплив на фармакокінетику інших лікарських засобів малоймовірний.

Застосування Темодалу® з іншими речовинами, які пригнічують кістковий мозок, може збільшити ймовірність розвитку мієлосупресії.

Особливості застосування.

Пневмонія, спричинена Pneumocystis jirovecii. Пацієнти, які отримували лікування препаратом Темодал® у комбінації з променевою терапією за подовженою 42-денною схемою лікування, мали особливий ризик розвитку пневмонії, спричиненої Pneumocystis jirovecii. Тому слід проводити профілактику пневмонії, викликаної Pneumocystis jirovecii, в усіх пацієнтів, які отримують одночасно темозоломід і променеву терапію за 42-денною схемою (максимально 49 днів), незалежно від кількості лімфоцитів. Якщо виникає лімфопенія, необхідно продовжувати профілактику доти, доки лімфопенія не досягне ступеня ≤ 1.

Частота розвитку пневмонії, викликаної Pneumocystis jirovecii, може бути вищою, якщо темозоломід застосовують при тривалішій схемі лікування. Усіх пацієнтів, які отримують темозоломід, і особливо пацієнтів, які приймають стероїдні препарати, слід часто обстежувати щодо розвитку пневмонії, викликаної Pneumocystis jirovecii, незалежно від схеми лікування. Повідомлялося про летальні випадки з причини дихальної недостатності у пацієнтів, які застосовували темозоломід, зокрема, у комбінації з дексаметазоном або іншими стероїдами.

Гепатотоксичність. Повідомлялося про ураження печінки, включаючи летальну печінкову недостатність, у пацієнтів, які отримували лікування тимозоломідом. Перед початком лікування необхідно провести базові тести з оцінки функції печінки. При патології лікар повинен оцінити співвідношення користь/ризик лікування перед початком застосування темозоламіду, включаючи можливість летальної печінкової недостатності. Пацієнтам, які отримують 42-денний цикл лікування, необхідно повторно виконати функціональні тести печінки всередині циклу. У всіх пацієнтів слід перевіряти показники функції печінки після кожного циклу лікування. У пацієнтів з вираженими патологічними змінами функції печінки лікар повинен оцінити співвідношення користь/ризик щодо продовження лікування. Токсичний вплив на печінку може виникати через декілька тижнів (або пізніше) після останнього курсу лікування темозоломідом.

Злоякісні новоутворення. Дуже рідко також повідомлялося про випадки мієлодиспластичного синдрому та вторинних злоякісних пухлин, включаючи мієлоїдну лейкемію.

Антиеметична терапія. Нудота та блювання дуже часто асоціюються із застосуванням Темодалу®, тому антиеметичну терапію можна проводити перед або після застосування препарату.

Дорослі пацієнти з уперше діагностованою мультиформною гліобластомою. Профілактику блювання рекомендується проводити перед прийомом першої дози у фазі комбінованого лікування і настійно рекомендується проводити упродовж фази монотерапії.

Пацієнти з рецидивуючою або прогресуючою злоякісною гліомою. Антиеметична терапія може бути необхідною пацієнтам із тяжким блюванням (III або IVступінь) у попередніх циклах лікування.

Лабораторні показники. У пацієнтів, які отримували препарат Темодал, може розвиватися мієлосупресія, включаючи тривалу панцитопенію, що може призводити до апластичної анемії, іноді - з летальним наслідком. Оцінка деяких випадків була ускладнена застосуванням супутніх препаратів для лікування апластичної анемії, серед яких були карбамазепін, фенітоїн і сульфаметоксазол/триметоприм.

Перед початком лікування препаратом Темодал® такі лабораторні показники повинні відповідати вимогам: абсолютна кількість нейтрофілів ³ 1,5 ´ 109/л, кількість тромбоцитів ³ 100 ´ 109/л. Розгорнутий загальний аналіз крові слід зробити на 22-й день (через 21 день після прийому першої дози) або у межах 48 годин після цього дня та далі кожного тижня, поки абсолютна кількість нейтрофілів не стане більше 1,5 ´ 109/л, а кількість тромбоцитів не перевищить 100 ´ 109/л. Якщо абсолютна кількість нейтрофілів < 1,0 ´ 109/л або кількість тромбоцитів < 50 ´ 109/л під час будь-якого циклу, доза у наступному циклі має бути нижча на один рівень. Можливі рівні доз на добу: 100 мг/м2, 150 мг/м2 та 200 мг/м2. Найнижча рекомендована доза становить 100 мг/м2 на добу.

Діти. Немає клінічного досвіду застосування Темодалу® дітям віком до 3 років. Досвід застосування препарату дітям віком від 3 років дуже обмежений.

Пацієнти літнього віку. Пацієнти літнього віку (понад 70 років) мають більш високий ризик розвитку нейтропенії та тромбоцитопенії порівняно з пацієнтами молодшого віку. Тому слід з обережністю призначати Темодал® пацієнтам літнього віку.

Пацієнти чоловічої статі. Темодал® може чинити генотоксичну дію. Чоловіки, які отримують лікування темозоломідом, не повинні планувати зачаття дитини упродовж 6 місяців після застосування останньої дози препарату. Перед початком лікування слід проконсультуватися відносно кріоконсервації сперми, оскільки існує вірогідність розвитку необоротного безпліддя на фоні лікування Темодалом®.

Лактоза. Оскільки Темодал® містить лактозу, препарат не слід приймати пацієнтам з рідкими спадковими проблемами галактозної непереносимості, дефіциту лактази Лаппа або глюкозо-галактозної мальабсорбції.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Період вагітності. Немає даних про застосування препарату вагітним жінкам. При проведенні доклінічних досліджень на щурах і кроликах, які отримували дозу 150 мг/м2, були отримані дані щодо тератогенного впливу та(чи) токсичності щодо плода. Тому Темодал® не слід призначати вагітним жінкам. При необхідності застосування препарату у період вагітності жінку слід поінформувати про потенційний ризик для плода. Жінкам репродуктивного віку необхідно рекомендувати використання ефективних методів контрацепції для запобігання вагітності під час лікування Темодалом®.

Період годування груддю. Невідомо, чи проникає Темодал® у грудне молоко; з цієї причини під час лікування Темодалом® грудне вигодовування слід припинити.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами може бути незначним чином порушена при прийомі Темодалу® у зв’язку з можливістю розвитку втоми та сонливості.

Спосіб застосування та дози.

Препарат Темодал® повинен призначати лише лікар із досвідом проведення онкологічної терапії пухлин мозку.

Одночасно можна проводити антиеметичну терапію.

Темодал®, капсули, слід приймати натще.

Капсулу слід ковтати цілою, запиваючи склянкою води. Капсули не можна відкривати або розжовувати.

Якщо після прийому препарату виникає блювання, не слід приймати другу дозу препарату в той самий день.

Дорослі пацієнти з вперше виявленою мультиформною гліобластомою.

Темодал® застосовують у комбінації з фокальною радіотерапією (комбінована фаза), після чого проводять 6 циклів монотерапії темозоломідом (фаза монотерапії).

Комбінована фаза

Темодал® застосовують внутрішньо у дозі 75 мг/м2 щодня протягом 42 днів одночасно з проведенням фокальної радіотерапії (60 Гр за 30 фракцій). Зниження дози не рекомендується; рішення про перерву або припинення застосування Темодалу® слід приймати щотижня залежно від гематологічних та негематологічних критеріїв токсичності. Застосування препарату Темодал® у зазначеній дозі може бути подовжено з 42 днів комбінованої терапії до 49 днів при наявності всіх нижчеперелічених умов:

абсолютна кількість нейтрофілів ³ 1,5 ´ 109/л;

кількість тромбоцитів ³ 100 ´ 109/л;

критерії загальної токсичності (КЗТ): негематологічна токсичність ≤ 1 ступеня (за винятком алопеції, нудоти та блювання).

Під час лікування щотижня слід виконувати розгорнутий загальний аналіз крові. Застосування Темодалу® слід перервати або припинити зовсім протягом комбінованої фази лікування, враховуючи критерії гематологічної та негематологічної токсичності, згідно з таблицею 1.

Таблиця 1

Переривання або повне припинення застосування Темодалу® під час проведення комбінованої терапії (Темодал® + радіотерапія)

Токсичність

Перериванняа застосування Темодалу®