ЦЕБАНЕКС Д/ИН. 1Г/1Г №1

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ЦЕБАНЕКС®

(CEBANEX)

Cклад:

діючі речовини: cefoperazone and sulbactam;

1 флакон містить цефоперазону натрію у перерахуванні на цефаперазон 0,5 г або 1 г та сульбактаму натрію у перерахуванні на сульбактам 0,5 г або 1 г (1:1).

Лікарська форма. Порошок для розчину для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: від білого до майже білого кольору кристалічний порошок, при додаванні до порошку стерильної води для ін'єкцій отримуємо прозорий ледь жовтуватого кольору розчин, рН розчину 4,0-6,5.

Фармакотерапевтична група. Протимікробні засоби для системного застосування. Цефалоспорини III покоління. Код АТХ J01D D62.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Цебанекс® є комбінацією сульбактаму натрію та цефоперазону натрію. Сульбактам натрію є похідним основного пеніцилінового ядра. Він є необоротним інгібітором бета-лактамази та застосовується тільки парентерально. За хімічною структурою це сульфон натрію пеніцилінату.

Антибактеріальним компонентом сульбактаму/цефоперазону є цефоперазон натрію –напівсинтетичний цефалоспориновий антибіотик III покоління широкого спектра дії, застосовується тільки парентерально та діє проти чутливих мікроорганізмів у стадії активної мультиплікації шляхом пригнічення біосинтезу мукопептиду клітинної мембрани.

Сульбактам не має вираженої антибактеріальної активності, за винятком активності проти Neisseriaceae та Acinetobacter. Однак біохімічні дослідження на безклітинних бактеріальних системах показали, що сульбактам є необоротним інгібітором найважливіших бета-лактамаз, що продукуються мікроорганізмами, резистентними до бета-лактамних антибіотиків.

Потенціал сульбактаму щодо запобігання деструкції пеніцилінів та цефалоспоринів резистентними мікроорганізмами підтверджений у дослідженнях резистентних штамів на цілісних мікроорганізмах, в яких сульбактам продемонстрував виражений синергізм з пеніцилінами та цефалоспоринами. Оскільки сульбактам також зв’язується з деякими пеніцилінзв’язуючими білками, чутливі штами стають вразливішими до дії сульбактаму/цефоперазону, ніж до дії одного цефоперазону.

Комбінація сульбактаму та цефоперазону є активною проти всіх мікроорганізмів, чутливих до цефоперазону. Крім того, спостерігається синергізм дії (зниження приблизно в 4 рази мінімальних концентрацій, що пригнічують мікроорганізми, в комбінації порівняно з такими концентраціями для кожного компонента окремо) проти наступних мікроорганізмів: Haemophilus influenzae, видів Bacteroides, видів Staphylococcus, Acinetabacter calcoaceticus, Enterobacter aerogens, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Citrobacter diversus.

Сульбактам/цефоперазон проявляє активність in vitro щодо широкого спектра клінічно значущих мікроорганізмів:

чутливі (аеробні грампозитивні бактерії): Staphylococcus aureus (штами, що продукують або не продукують пеніциліназу), Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae (попередня назва  Diplococcus pneumoniaе), Streptococcus pyogenes (бета-гемолітичний стрептокок групи А), Streptococcus agalactiae (бета-гемолітичний стрептокок групи В), більшість інших штамів бета-гемолітичних стрептококів, багато штамів Streptococcus faecalis (ентерококи);

чутливі (аеробні грамнегативні бактерії): Escherichia coli, види Klebsiella, види Enterobacter, види Citrobacter, Haemophilus influenzae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Morganella morganii (попередня назва Proteus morganii), Providencia rettgeri (попередня назва Proteus rettgeri), види Providencia, види Serratia (включаючи S. marcescens), види Salmonella та Shigella, Pseudomonas aeruginosa та деякі види Pseudomonas, Acinetobacter calcoaceticus, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Bordetella pertussis, Yersinia enterocolitica;

чутливі (анаеробні грамнегативні бактерії): грамнегативні бацили (включаючи Bacteroides fragilis, інші види Bacteroides та види Fusobacterium), грампозитивні та грамнегативні коки (включаючи види Peptococcus, Peptostreptococcus та Veillonella), грампозитивні бацили (включаючи види Clostridium, Eubacterium та Lactobacillus).

Фармакокінетика.

Абсорбція.

Після одноразового внутрішньовенного введення 1 г цефоперазону пікова концентрація у плазмі крові, яка виявляється через 30 хвилин, становить приблизно Cmax цефоперазону

114 мкг/мл.

Після одноразового внутрішньовенного введення 0,5 г або 1 г сульбактаму пікова концентрація у плазмі крові, яка виявляється через 15 хвилин, становить 21-40 мкг/мл і

48-88 мкг/мл відповідно.

Розподіл.

Приблизно 84 % дози сульбактаму та 25 % дози цефоперазону, отриманої при введенні комбінації сульбактам/цефоперазон, виводиться нирками. Цефоперазон значною мірою виділяється з жовчю. Після введення сульбактаму/ цефоперазону середній період напіввиведення сульбактаму становить 1 годину, а цефоперазону – 1,7 години. Концентрації у плазмі крові пропорційні до введеної дози. Ці дані відповідають раніше опублікованим результатам фармакокінетичного дослідження цих компонентів при їх окремому застосуванні.

Середні значення максимальних концентрацій сульбактаму та цефоперазону після введення 2 г сульбактаму/цефоперазону (1 г сульбактаму, 1 г цефоперазону) внутрішньовенно протягом 5 хвилин становлять відповідно 130 та 236,8 мкг/мл. Це свідчить про більший об’єм розподілу сульбактаму (Vα = 18,0-27,6 л) порівняно з розподілом цефоперазону

(Vα = 10,2-11 л).

Сульбактам та цефоперазон добре розподіляються у тканинах та рідинах організму, включаючи жовч, жовчний міхур, шкіру, апендикс, фалопієві труби, яєчники, матку.

Немає доказів будь-якої фармакокінетичної взаємодії між сульбактамом і цефоперазоном при їх сумісному застосуванні у формі комбінованого препарату.

Після багаторазового введення не виявлено будь-яких суттєвих змін у фармакокінетиці компонентів препарату та будь-якої їх кумуляції при застосуванні через кожні  8-12 годин.

Дослідження, що проводились у дітей, показали відсутність будь-яких істотних змін фармакокінетики компонентів препарату (сульбактам/цефоперазон) порівняно з даними щодо дорослих пацієнтів. У дітей середній період напіввиведення сульбактаму – від 0,91 до 1,42 години, а цефоперазону – від 1,44 до 1,88 години.

Фармакокінетика комбінації сульбактам/цефоперазон вивчалася у пацієнтів літнього віку з порушенням функції нирок та порушенням функції печінки. Було виявлено подовження періоду напіввиведення, зниження кліренсу та збільшення об’єму розподілу обох компонентів препарату порівняно з відповідними показниками у здорових добровольців. Фармакокінетичні показники для сульбактаму співвідносяться зі ступенем порушення функції нирок, тоді як показники для цефоперазону – зі ступенем порушення функції печінки.

Порушення функції печінки. Див. розділ «Особливості застосування».

Порушення функції нирок. У пацієнтів з порушенням функції нирок різного ступеня при застосуванні сульбактаму/цефоперазону загальний кліренс сульбактаму тісно корелює з кліренсом креатиніну. У пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок відзначається значне подовження періоду напіввиведення сульбактаму (у середньому 6,9 і 9,7 години за даними різних досліджень). Гемодіаліз суттєво впливає на період напіввиведення, загальний кліренс та об’єм розподілу сульбактаму. Значущих змін у фармакокінетиці цефоперазону у хворих із нирковою недостатністю не виявлено.

Цефоперазон не витісняє білірубін зі зв’язку з сироватковим альбуміном.

Клінічні характеристики.

Показання. Інфекції, спричинені чутливими до препарату мікроорганізмами:

- інфекції дихальних шляхів (верхніх і нижніх відділів);

- інфекції органів черевної порожнини (перитоніт, холецистит, холангіт та інші інфекції);

- інфекції сечовивідних шляхів (верхніх і нижніх відділів);

- септицемія;

- інфекції центральної нервової системи (менінгіт);

- інфекції шкіри і м’яких тканин;

- інфекції кісток і суглобів;

- акушерські і гінекологічні інфекції (запальні захворювання тазових органів,

запалення ендометрія, гонорея та інші інфекції статевих органів).

Протипоказання. Гіперчутливість до антибіотиків цефалоспоринового ряду, пеніцилінів, сульбактаму, цефоперазону та інших бета-лактамних антибіотиків.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Зважаючи на широкий спектр антибактеріальної активності сульбактаму/цефоперазону, при більшості інфекцій можлива монотерапія цим препаратом. Однак за певних показань сульбактам/цефоперазон можна застосовувати разом з іншими антибіотиками.

Аміноглікозиди.Якщо при цьому застосовувати аміноглікозиди, необхідно контролювати функцію нирок протягом усього курсу терапії через можливі нефротоксичні реакції (також див. розділ «Несумісність»).

Змішування препарату з аміноглікозидами в одному шприці призводить до взаємної інактивації; якщо ці групи антибактеріальних агентів необхідно застосовувати одночасно, то вводити їх потрібно в різні місця з інтервалом в 1 годину. Бактеріостатичні препарати (хлорамфенікол, еритроміцин, сульфаніламіди, тетрацикліни) знижують активність препарату. Пробенецид зменшує канальцеву секрецію сульбактаму; результатом цього є збільшення їх плазматичної концентрації і періоду напіввиведення препаратів та підвищення ризику інтоксикації;

Алкоголь (етанол): при вживанні алкоголю під час курсу лікування та протягом 5 днів після закінчення лікування цефоперазоном відзначалися дисульфірамоподібні реакції. Пацієнти повинні уникати вживання алкоголю, препаратів, які містять алкоголь, протягом лікування препаратом та впродовж 5 днів після його закінчення. При штучному харчуванні (пероральному або парентеральному) розчини, що містять етанол, застосовувати не слід.

Нестероїдні протизапальні засоби, антиагреганти, антагоністи вітаміну К (варфарин): підвищення ризику кровотеч.

Петльові діуретики та нефротоксичні препарати: можливе підвищення ризику нефротоксичності.

Лабораторні тести: можливий хибно-позитивний результат при визначенні глюкози в сечі із застосуванням розчину Бенедикта або Фелінга.

Комбінація сульбактам/цефоперазон фізично несумісна з аміноглікозидами, аміфостином, філграстимом, лабеталолом, мепередином, нікордипіном, ондансетроном, перфеназином, прометазином, сарграмостином, вінорелбіном.

Особливості застосування. Гіперчутливість. Існують повідомлення про розвиток тяжких, а інколи летальних анафілактичних реакцій у пацієнтів, які отримували терапію

бета- лактамними або цефалоспориновими антибіотиками, включаючи цефоперазон/сульбактам. Виникнення таких реакцій більш імовірне в осіб з відомою гіперчутливістю до багатьох алергенів в анамнезі. При розвитку алергічних реакцій необхідно негайно відмінити препарат та призначити відповідне лікування.

Тяжкі анафілактичні реакції потребують негайного застосування невідкладної терапії, зокрема введення адреналіну. За показаннями можливе застосування оксигенотерапії, внутрішньовенного введення кортикостероїдів, забезпечення прохідності дихальних шляхів, включаючи інтубацію.

Як і при застосуванні інших антибіотиків, лікування цефоперазоном у деяких пацієнтів може призвести до розвитку дефіциту вітаміну К. Механізм цього явища, ймовірно, пов’язаний із пригніченням кишкової мікрофлори, що в нормі синтезує даний вітамін. Таким чином, група ризику включає пацієнтів з обмеженим харчуванням, порушенням усмоктування (наприклад, при фіброзі жовчного міхура) та осіб, які тривалий час перебувають на парентеральному (внутрішньовенному) харчуванні. У таких пацієнтів треба контролювати протромбіновий час (або Міжнародне нормалізоване співвідношення). Аналогічний контроль слід здійснювати у пацієнтів, які отримують терапію антикоагулянтами. У зазначених випадках слід призначати прийом екзогенного вітаміну К.

Як і при застосуванні інших антибіотиків, тривале лікування препаратом ЦЕБАНЕКС® може призвести до посиленого росту резистентної мікрофлори. У процесі лікування над пацієнтами необхідно встановити ретельний контроль. Слід бути готовими до періодичних проявів порушень функцій систем органів, включаючи порушення функції нирок, печінки та кровотворної системи, як і при застосуванні інших системних засобів. Це особливо важливо мати на увазі під час лікування препаратом ЦЕБАНЕКС® новонароджених, зокрема недоношених, а також інших немовлят.

Про виникнення діареї, пов'язаної з Clostridium difficile (CDAD), повідомлялося при застосуванні майже всіх антибактеріальних засобів, включаючи сульбактам натрію/ цефоперазон натрію. Тяжкість проявів може коливатися від помірної діареї до летального коліту. Лікування антибактеріальними засобами пригнічує нормальну флору товстої кишки, що призводить до посиленого росту С. difficile. С. difficile продукує токсини А і В, що мають значення у розвитку CDAD. Гіпертоксин, який продукують штами С. difficile, спричиняє зростання показників захворюваності та летальності, оскільки ці мікроорганізми можуть бути рефрактерними до антимікробної терапії, що може призводити до необхідності проведення колектомії. CDAD слід розглядати в усіх пацієнтів, у яких після застосування антибіотиків виникла діарея. Необхідно ретельно зібрати анамнез хвороби, оскільки про виникнення CDAD повідомлялося через 2 місяці після призначення антибактеріальних засобів. При виникненні суперінфекції необхідно призначити відповідне лікування. Цей лікарський засіб містить натрій: препарат може бути непридатний для застосування пацієнтам, які перебувають на дієті з контролем вмісту натрію.

Порушення функції нирок. У пацієнтів з порушеннями функції нирок різного ступеня при застосуванні препарату загальний кліренс сульбактаму тісно корелює з визначеним кліренсом креатиніну. У пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок відзначається суттєве збільшення терміну напівжиття сульбактаму. Гемодіаліз суттєво впливає на термін напівжиття, загальний кліренс та об'єм розподілу сульбактаму. Будь-яких змін у фармакокінетиці цефоперазону у хворих із нирковою недостатністю не виявлено.

Режим дозування при застосуванні препарату Цебанекс® слід коригувати для пацієнтів зі значним зниженням функції нирок (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв) з метою компенсації зниженого кліренсу сульбактаму. Пацієнтам із кліренсом креатиніну 15-30 мл/хв слід призначати сульбактам у максимальній дозі 1 г, яку слід вводити кожні 12 годин (максимальна добова доза сульбактаму – 2 г), а пацієнтам з кліренсом креатиніну менше

15 мл/хв слід призначати сульбактам у максимальній дозі 500 мг, яку яку слід вводити кожні 12 годин (максимальна добова доза сульбактаму – 1 г). При тяжких інфекціях може виникнути необхідність додаткового застосування цефоперазону окремо.

Фармакокінетичний профіль сульбактаму суттєво змінюється при проведенні гемодіалізу.

Період напіввиведення цефоперазону із сироватки крові при гемодіалізі дещо зменшується. Отже, режим дозування слід встановити відповідно до періоду діалізу.

Застосування при порушеннях функції печінки. Цефоперазон значною мірою виділяється з жовчю. У пацієнтів із хворобами печінки та/або обструкцією жовчовивідних шляхів період напіввиведення цефоперазону у плазмі крові зазвичай подовжується, а виділення із сечею збільшується. Навіть при тяжких порушеннях функції печінки в жовчі виявляються терапевтичні концентрації цефоперазону, а період напіввиведення з плазми крові збільшується в 2-4 рази. У випадках тяжкої обструкції жовчовивідних шляхів, тяжких хвороб печінки або при наявності супутніх порушень функції нирок може бути необхідною корекція дози. У таких випадках без ретельного контролю концентрацій у сироватці крові доза цефоперазону не повинна перевищувати 2 г/добу.

Пацієнти літнього віку. При застосуванні як сульбактаму, так і цефоперазону спостерігалося подовження терміну напівжиття, зниження загального кліренсу та збільшення об’єму розподілу порівняно з даними, отриманими у дорослих добровольців молодого віку. Фармакокінетика сульбактаму прямо корелювала з рівнем функцій нирок, а фармакокінетика цефоперазону добре корелювала з порушеннями функцій печінки.

При вживанні алкоголю під час курсу лікування та протягом 5 днів після лікування цефоперазоном спостерігалися такі реакції як почервоніння обличчя, пітливість, головний біль, тахікардія. Аналогічні реакції спостерігались і при застосуванні інших цефалоспоринів. Пацієнтам слід бути обережними при вживанні алкогольних напоїв при застосуванні препарату ЦЕБАНЕКС®. При проведенні штучного харчування (перорального або парентального) розчини, що містять етанол, застосовувати не слід.

Під час лікування можливе виникнення хибно-позитивної реакці