ЗЕЛДОКС КАПС 80МГ №30

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ЗЕЛДОКС®

ZELDOX®

Склад:

діюча речовина: зипразидон;

- 1 капсула тверда містить 45,30 мг зипразидону гідрохлориду моногідрату, що еквівалентно 40 мг зипразидону;

- 1 капсула тверда містить 67,95 мг зипразидону гідрохлориду моногідрату, що еквівалентно 60 мг зипразидону;

- 1 капсула тверда містить 90,60 мг зипразидону гідрохлориду моногідрату, що еквівалентно 80 мг зипразидону;

допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; крохмаль кукурудзяний прежелатинізований;

магнію стеарат; желатинова оболонка: титану діоксид (Е 171), натрію додецилсульфат, індиготин (Е 132) (для капсул по 40 мг та 80 мг), желатин; чорне чорнило: шелак, етанол безводний, спирт ізопропіловий, спирт н-бутиловий, пропіленгліколь, вода очищена, амонію гідроксид, калію гідроксид, заліза оксид чорний (Е 172).

Лікарська форма. Капсули тверді.

Основні фізико-хімічні властивості:

- капсули по 40 мг: тверді желатинові капсули, що щільно закриваються, розмір № 4, синього кольору, з маркуванням чорним чорнилом «Pfizer» та «ZDX 40»;

- капсули по 60 мг: тверді желатинові капсули, що щільно закриваються, розмір № 3, білого кольору, з маркуванням чорним чорнилом «Pfizer» та «ZDX 60»;

- капсули по 80 мг: тверді желатинові капсули, що щільно закриваються, розмір № 2, синього та білого кольору, з маркуванням чорним чорнилом «Pfizer» та «ZDX 80».

Фармакотерапевтична група.

Антипсихотичні засоби. Похідні індолу. Код АТX N05A Е04.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Зипразидон має високу спорідненість з дофаміновими рецепторами типу 2 (D2), але значно вищу спорідненість з серотоніновими рецепторами типу 2А (5HT2A). Позитронно-емісійна томографія продемонструвала, що через 12 годин після застосування разової дози 40 мг блокування серотонінових рецепторів типу 2А було більшим ніж 80 %, а блокування рецепторів D2 – більшим ніж 50 %. Зипразидон також взаємодіє з серотоніновими рецепторами 5HT2C, 5HT1D та 5HT1A. Спорідненість препарату з цими рецепторами дорівнює або є навіть більшою, ніж його спорідненість з рецепторами D2. Зипразидон має помірну спорідненість із нейронними транспортерами серотоніну та норадреналіну, а також демонструє помірну спорідненість з гістаміновими H(1)- та альфа(1)-рецепторами. Спорідненість зипразидону з мускариновими М(1) рецепторами є незначущою.

Було продемонстровано, що зипразидон виступає як антагоніст серотонінових рецепторів типу 2А (5HT2A) та дофамінових рецепторів 2 типу (D2). Згідно із запропонованим механізмом, антипсихотичний ефект препарату частково обумовлений цією комбінацією антагоністичних впливів. Зипразидон також виступає потужним антагоністом рецепторів 5HT2C та 5HT1D, потужним агоністом рецепторів 5HT1A та пригнічує зворотне захоплення нейронами норадреналіну та серотоніну.

Клінічні випробування.

Шизофренія. У ході дослідження тривалістю 52 тижні зипразидон продемонстрував ефективність щодо підтримування клінічного покращення протягом продовження терапії у пацієнтів, які продемонстрували відповідь на лікування на початку курсу. Не було відмічено чіткої залежності між дозою та вираженістю відповіді у різних групах застосування зипразидону. У цьому дослідженні брали участь пацієнти як з позитивною, так і з негативною симптоматикою. Ефективність зипразидону була продемонстрована у обох варіантах.

Частота розвитку збільшення маси тіла, про яке повідомлялося як про побічну реакцію під час короткострокових (тривалістю 4-6 тижнів) досліджень лікування шизофренії, була низькою та не відрізнялась у групах застосування зипразидону та плацебо (у кожній з груп частота становила 0,4 %). У плацебо-контрольованому дослідженні тривалістю 1 рік медіана втрати маси тіла становила 1-3 кг у пацієнтів, які застосовували зипразидон, та 3 кг у пацієнтів, які застосовували плацебо.

У ході подвійного сліпого порівняльного дослідження лікування шизофренії визначали такі показники метаболізму, як маса тіла, рівень інсуліну натще, рівень загального холестерину та тригліцеридів, а також індекс резистентності до інсуліну. У пацієнтів, які застосовували зипразидон, не спостерігалося значних відхилень від вихідного рівня за жодним з цих параметрів обміну речовин.

• Результати великого постмаркетингового дослідження безпеки. Рандомізоване післяреєстраційне дослідження за участю 18239 пацієнтів із шизофренією, яке включало період контрольного спостереження тривалістю 1 рік, проводили з метою встановлення наявності зв’язку між впливом зипразидону на тривалість інтервалу QTc та підвищеним ризиком летального наслідку, не пов’язаного з суїцидом. Це дослідження проводили в умовах звичайної клінічної практики; результати дослідження продемонстрували відсутність різниці у частоті розвитку летального наслідку, не пов’язаного з суїцидом, між групами лікування зипразидоном та оланзапіном (первинна кінцева точка). Це дослідження також продемонструвало відсутність різниці між групами щодо вторинних кінцевих точок (загальної летальності, летальності внаслідок суїциду та летальності внаслідок раптового летального наслідку). Водночас у групі лікування зипразидоном спостерігалась незначно чисельно вища кількість летальних наслідків у результаті серцево-судинних порушень. Також у групі лікування зипразидоном спостерігали статистично достовірно більшу частоту госпіталізації з усіх причин, переважно за рахунок зростання частоти госпіталізації за психіатричними показаннями.

Біполярна манія. Ефективність зипразидону для дорослих пацієнтів з манією була встановлена у двох подвійних сліпих плацебо-контрольованих дослідженнях тривалістю 3 тижні, у яких порівнювали зипразидон та плацебо, та в одному подвійному сліпому дослідженні тривалістю 12 тижнів, де зипразидон порівнювали з галоперидолом та плацебо. У цих дослідженнях брали участь приблизно 850 пацієнтів, які відповідали критеріям DSM-IV для біполярного розладу І типу з гострими маніакальними або мішаними епізодами та наявністю або відсутністю психотичних проявів. У цих дослідженнях психотичні прояви на вихідному рівні спостерігалися у 49,7 %, 34,7 % або 34,9 % випадків. Ефективність препарату оцінювали із застосуванням Шкали оцінки манії (Mania Rating Scale; MRS). Шкалу глобальної клінічної оцінки за ступенем тяжкості (Clinical Global Impression-Severity; CGI-S) у цих дослідженнях використовували як комбіновану первинну, або основну вторинну змінну ефективності. Лікування зипразидоном (40-80 мг двічі на день, середня добова доза 120 мг) призводило до статистично достовірного значущо більшого (порівняно з плацебо) покращення індексів MRS та CGI-S при оцінці під час заключного візиту (3 тижні). У ході дослідження тривалістю 12 тижнів лікування галоперидолом (середня добова доза 16 мг) призводило до значущо більшого зниження індексів MRS порівняно з таким при лікуванні зипразидоном (середня добова доза 121 мг). Було продемонстровано, що ефективність зипразидону та галоперидолу є співставною щодо частини пацієнтів, у яких відповідь на лікування зберігалась у період з 3 по 12 тиждень лікування.

Ефективність зипразидону для лікування біполярного розладу І типу у дітей віком від 10 до 17 років оцінювалась у ході одного плацебо-контрольованого дослідження тривалістю 4 тижні (n = 237) за участю стаціонарних або амбулаторних пацієнтів, які відповідали критеріям DSM-IV для маніакальних або змішаних епізодів біполярного розладу І типу з психотичними проявами або без них, та на вихідному рівні отримали індекс Y-MRS на рівні ≥17 балів. Під час цього подвійного сліпого плацебо-контрольованого дослідження курс лікування змінними дозами зипразидону перорально (80-160 мг/добу за 2 прийоми по 40-80 мг двічі на день для пацієнтів з масою тіла ≥45 кг та 40-80 мг/добу за 2 прийоми по 20-40 мг двічі на день для пацієнтів з масою тіла <45 кг) порівнювали з лікуванням плацебо. У перший день застосовували разову дозу 20 мг зипразидону, у подальшому підвищували дозу протягом 1-2 тижнів, розділяючи її на 2 прийоми та орієнтуючись на діапазон 120-160 мг/добу (для пацієнтів з масою тіла ≥45 кг) або 60-80 мг/добу (для пацієнтів з масою тіла <45 мг). Було дозволено застосовувати асиметричну схему дозування: ранкові дози були на 20 або 40 мг меншими за вечірні. Зипразидон був ефективніший за плацебо за показником зміни загального індексу Y-MRS від вихідного рівня до тижня 4. У ході цього клінічного дослідження середні добові дози становили 119 мг для пацієнтів з масою тіла ≥45 кг та 69 мг для пацієнтів з масою <45 кг.

Безпеку зипразидону оцінювали у 267 дітей віком від 10 до 17 років, які брали участь у клінічних дослідженнях біполярної манії з багатократним застосуванням препарату. Сумарно 82 дитини з біполярним розладом І типу застосовували зипразидон перорально протягом щонайменше 180 днів.

У ході дослідження тривалістю 4 тижні за участю дітей віком від 10 до 17 років з біполярною манією між пацієнтами з груп лікування зипразидоном та плацебо не спостерігалося відмінностей з точки зору середньої зміни від вихідного рівня таких показників, як маса тіла, рівень глюкози натще, рівень загального холестерину, холестерину ЛПНЩ або рівень тригліцеридів.

Довготривалих подвійних сліпих клінічних досліджень ефективності та переносимості зипразидону за участі дітей не проводилося.

Довготривалих клінічних досліджень ефективності застосування зипразидону для профілактики рецидивів симптоматики манії/депресії не проводилося.

Фармакокінетика.

Всмоктування. Пікова концентрація зипразидону у сироватці крові зазвичай досягається через 6-8 годин після перорального застосування багаторазових доз зипразидону з їжею. Абсолютна біодоступність разової дози 20 мг після прийому їжі становить 60 %. Дослідження фармакокінетики продемонстрували, що у присутності їжі біодоступність зипразидону може зростати навіть до 100 %. Таким чином, препарат рекомендовано приймати одночасно з їжею.

Розподіл. Об’єм розподілу становить приблизно 1,1 л/кг. Зипразидон зв’язується з білками у сироватці крові більш ніж на 99 %.

Біотрансформація та виведення. Середній час напіввиведення зипразидону після перорального застосування становить 6,6 години. Рівноважний стан досягається в межах 1-3 днів від початку лікування. Середній кліренс зипразидону при внутрішньовенному застосуванні становить 5 мл/хв/кг. Приблизно 20 % дози виводиться з сечею, а приблизно 66 % препарату виділяється з організму з калом.

Фармакокінетика зипразидону має лінійний характер у діапазоні доз від 40 до 80 мг двічі на добу після їди.

Після перорального застосування зипразидон інтенсивно метаболізується. Незмінений препарат виділяється у дуже невеликих кількостях з сечею (<1 %) та калом (<4 %). Елімінація зипразидону здійснюється переважно за рахунок трьох передбачуваних метаболічних шляхів, при цьому утворюються 4 основні циркулюючі метаболіти: бензизотіазолу піперазину сульфоксид, бензизотіазолу піперазину сульфон, зипразидону сульфоксид та S-метил-дигідрозипразидон. Незмінений зипразидон становить приблизно 44 % від загальної кількості похідних препарату в сироватці крові.

Дослідження in vivo свідчить, що перетворення на S-метил-дигідрозипразидон є основним шляхом метаболізму зипразидону. Дослідження in vitro вказують на те, що цей метаболіт утворюється внаслідок окислення під впливом альдегідоксидази з подальшим S-метилюванням. Також певну роль відіграє окисний метаболізм, що здійснюється переважно за рахунок CYP3A4 з потенційним залученням CYP1A2.

Під час досліджень in vitro зипразидон, S-метил-дигідрозипразидон та зипразидону сульфоксид демонструють спільні властивості, що можуть спричиняти подовження інтервалу QTc. S-метил-дигідрозипразидон переважно виводиться з калом шляхом біліарної екскреції. Незначну роль у метаболізмі цієї сполуки відіграють метаболічні перетворення під дією CYP3A4. Зипразидону сульфоксид виводиться переважно нирками, вторинним шляхом виведення є метаболічні перетворення під дією CYP3A4.

Особливі групи пацієнтів. Фармакокінетичний скринінг пацієнтів не виявив жодних значних відмінностей фармакокінетики препарату у курців та осіб, що не палять.

Не було виявлено значних відмінностей у фармакокінетиці зипразидону залежно від віку або статі пацієнтів. Фармакокінетика зипразидону у дітей віком від 10 до 17 років була подібною до фармакокінетики у дорослих після внесення коректив на відмінності у масі тіла. При застосуванні зипразидону пацієнтам з порушенням функцій нирок різного ступеня тяжкості не спостерігали прогресуючого зростання експозиції зипразидону. Ці спостереження збігаються з тим фактом, що нирковий кліренс відіграє дуже незначну роль у загальному кліренсі препарату. Після перорального застосування 20 мг препарату двічі на день протягом 7 днів рівні експозиції у пацієнтів з порушеннями легкого (кліренс креатиніну 30-60 мл/хв), помірного (10-29 мл/хв) та тяжкого (наявна потреба у діалізі) ступенів становили відповідно 146 %, 87 % та 75 % рівня експозиції у здорових добровольців (кліренс креатиніну >70 мл/хв). Наразі невідомо, чи зростала у таких пацієнтів концентрація метаболітів у сироватці крові.

У пацієнтів з порушенням функції печінки легкого або помірного ступеня тяжкості (класи А чи В за класифікацією Чайлда-П’ю) внаслідок цирозу концентрація препарату у сироватці крові після перорального застосування зростала на 30 % порівняно з такою у здорових добровольців, а період напіввиведення збільшився приблизно на 2 години. Вплив порушень функції печінки на концентрацію метаболітів у сироватці крові невідомий.

Клінічні характеристики.

Показання.

Зипразидон показаний для лікування шизофренії у дорослих.

Зипразидон показаний для лікування маніакальних або змішаних епізодів середнього ступеня тяжкості у пацієнтів з біполярним розладом (профілактика епізодів біполярного розладу не встановлювалася, див. розділ «Фармакодинаміка»).

Протипоказання.

- Встановлена гіперчутливість до зипразидону або до будь-якої з допоміжних речовин.

- Встановлене подовження інтервалу QT.

- Синдром вродженого подовження інтервалу QT.

- Нещодавно перенесений гострий інфаркт міокарда.

- Декомпенсована серцева недостатність.

- Аритмії, при застосуванні антиаритмічних препаратів класів IA та III.

- Одночасне застосування лікарських препаратів, що подовжують інтервал QT. До таких препаратів належать, зокрема, антиаритмічні препарати класів IA та III, триоксид миш’яку, галофантрин, левометадилу ацетат, мезоридазин, тіоридазин, пімозид, спарфлоксацин, гатифлоксацин, моксифлоксацин, доласетрону мезилат, мефлохін, сертиндол або цизаприд (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), дофетилід, соталол, хінідин, хлорпромазин, дроперидол, пентамідин, пробукол або такролімус.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Фармакокінетичних та фармакодинамічних досліджень взаємного впливу зипразидону та інших препаратів, що подовжують тривалість інтервалу QT, не проводили. Адитивний ефект таких препаратів та зипразидону виключити не можна. Тому зипразидон не слід призначати одночасно з лікарськими засобами, що подовжують інтервал QT (антиаритмічні препарати класів IA та III, триоксид миш’яку, галофантрин, левометадилу ацетат, мезоридазин, тіоридазин, пімозид, спарфлоксацин, гатифлоксацин, моксифлоксацин, доласетрону мезилат, мефлохін, сертиндол або цизаприд (див. розділ «Протипоказання»).

Лікарські засоби, що впливають на ЦНС/алкоголь. Враховуючи основні ефекти зипразидону, слід бути обережними при поєднанні зипразидону з іншими препаратами, що впливають на центральну нервову систему, та з алкоголем.

Вплив зипразидону на інші лікарські засоби.

Дослідження in vivo з декстрометорфаном продемонструвало незначне пригнічення CYP2D6 при концентраціях у плазмі, на 50 % нижчих від значень, що спостерігаються після застосування 40 мг зипразидону двічі на день. Дані досліджень in vitro вказують на те, що зипразидон може бути слабким інгібітором CYP2D6 та CYP3A4. Однак малоймовірно, що зипразидон буде виявляти клінічно значущий вплив на фармакокінетику лікарських препаратів, метаболізм яких здійснюється за рахунок цих ізоформ цитохрому Р450.

Пероральні контрацептиви. Застосування зипразидону призводило до незначних змін у фармакокінетиці естрогенових (етинілестрадіол, що є субстратом CYP3A4) або прогестеронових компонентів.

Літій. Одночасне застосування зипразидону не впливало на фармакокінетику літію. Оскільки зипразидон та літій пов’язують зі змінами провідності серця, комбінування цих засобів може створювати ризик фармакодинамічних взаємодій, включаючи аритмії. Разом з тим під час контрольованих клінічних дослідженнях одночасне застосування зипразидону та літію не супроводжувалося підвищенням клінічного ризику порівняно із застосуванням літію як монотерапії.

Дані щодо одночасного застосування з карбамазепіном (стабілізатор настрою) обмежені.

Фармакокінетичні взаємодії зипразидону з вальпроатом малоймовірні через відсутність спільних метаболічних шляхів для цих препаратів. У дослідженні одночасного застосування зипразидону та вальпроату було продемонстровано, що середня концентрація вальпроату залишалась у межах терапевтичного діапазону порівняно з такою при одночасному застосуванні вальпроату та плацебо.

Вплив інших лікарських засобів на зипразидон.

Кетоконазол (інгібітор CYP3A4) у дозі 400 мг/добу підвищував концентрацію зипразидону у сироватці крові на < 40 %. Концентрації S-метил-дигідрозипразидону та зипразидону сульфоксиду у момент прогнозованого Tmax для зипразидону були збільшені на 55 % та 8 % відповідно. Додаткового подовження тривалості інтервалу QTc не спостерігалося. Зміни у фармакокінетиці у зв’язку з одночасним застосуванням потужних інгібіторів CYP3A4 навряд чи матимуть клінічно важливе значення, тому підбір дози не потрібен. Дані in vitro свідчать про те, що зипразидон виступає субстратом Р-глікопротеїну. Значення цього факту in vivo невідоме. Водночас, комбіноване застосування з такими відомими інгібіторами Р-глікопротеїну, як верапаміл, макролідні антибіотики, хінідин, ітраконазол та ритонавір, може призводити до підвищення концентрації зипразидону у плазмі крові. Одночасне застосування з такими індукторами Р-глікопротеїну, як рифампін та препарати звіробою, може призвести до зниження концентрації зипразидону. Цей момент слід враховувати при розгляді можливості комбінованого застосування.

Терапія карбамазепіном у дозах 200 мг двічі на день протягом 21 дня призводила до зниження експозиції зипразидону приблизно на 35 %.

Антациди. Багатократне застосування алюмініє- та магнієвмісних антацидів або циметидину не призводило до клінічно значущого впливу на фармакокінетику зипразидону при його застосуванні після їди.

Серотонінергічні лікарські засоби. В окремих випадках повідомлялося про розвиток серотонінового синдрому, пов’язаного у часі із застосуванням зипразидону у комбінації з іншими серотонінергічними лікарськими засобами (наприклад із селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну) (див. розділ «Побічні реакції»). До проявів серотонінового синдрому можуть належати сплутаність свідомості, збудження, гарячка, підвищене потовиділення, атаксія, гіперрефлексія, міоклонічні спазми та діарея.

Зв’язування з білками плазми. Зипразидон значною мірою зв’язується з білками плазми. На зв’язування зипразидону з білками плазми in vitro не впливали варфарин або пропранолол (препарати, що надзвичайно активно зв’язуються з білками плазми); аналогічно і зипразидон не змінював характеристик зв’язування цих двох препаратів з білками плазми крові людини. Таким чином, потенційні взаємодії зипразидону з іншими препаратами за механізмом витіснення є малоймовірними.

Дослідження in vitro. Дослідження ферментативного інгібування in vitro з використанням мікросом печінки людини продемонструвало, що зипразидон чинить незначну інгібуючу дію на CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 та CYP3A4, тож, ймовірно, не впливатиме на метаболізм лікарських препаратів, які первинно метаболізуються цими ферментами. Взаємодії лікарських препаратів та зипразидону внаслідок заміщення є малоймовірними.

Циметидин. Циметидин при застосуванні у дозі 800 мг 1 раз на добу протягом 2 днів не впливав на фармакокінетику зипразидону.

Декстрометорфан. Результати дослідження за участю здорових добровольців, співставні з результатами досліджень in vitro, продемонстрували, що зипразидон не впливає на метаболізм декстрометорфану, еталонного субстрату ферменту CYP2D6, до його основного метаболіту декстрорфану. Статистично значущої зміни співвідношення декстрометорфан/декстрорфан у сечі не спостерігалося.

Одночасне застосування з іншими лікарськими засобами. Фармакокінетичний популяційний аналіз пацієнтів із шизофренією, включених до контрольованих клінічних досліджень, не виявив підтвердження наявності жодної клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії з бензтропіном, пропранололом або лоразепамом.

Взаємодія з продуктами харчування. Абсолютна біодоступність препарату в дозі 20 мг при прийомі з їжею становить приблизно 60 %. Всмоктування зипразидону збільшується вдвічі при прийомі разом з їжею.

Особливості застосування.

З метою виявлення пацієнтів, яким не рекомендовано застосовувати зипразидон, перед призначенням препарату слід зібрати анамнез (включаючи оцінку сімейного анамнезу) та провести об’єктивне обстеження (див. розділ «Протипоказання»).

Інтервал QT. Зипразидон спричиняє залежне від дози подовження тривалості інтервалу QT легкої або помірної тяжкості (див. розділи «Побічні реакції» та «Фармакодинаміка»).

Не слід одночасно застосовувати зипразидон та препарати, які подовжують інтервал QT (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Лікування пацієнтів з вираженою брадикардією потребує обережності. Порушення балансу електролітів (такі як гіпокаліємія та гіпомагнезіємія) підвищують ризик розвитку злоякісних аритмій. Такі порушення слід нормалізувати до початку застосування зипразидону. До початку лікування пацієнтів зі стабільними захворюваннями серця слід розглянути можливість проведення ЕКГ-обстеження.

При виникненні таких симптомів з боку серця, як посилене серцебиття, вертиго, синкопе або судоми, слід враховувати ризик виникнення злоякісн