РЕЦЕПТУРНИЙ
ПЛАВІКС ТАБ. 300МГ №10 Зовнішній вигляд упаковки може відрізнятись від фото на сайті.
УВАГА! Ціни діють лише на оформлення замовлень через сайт. В аптеці інша ціна на даний товар.
Сотрудникам аптек и операторам call-центра оформлять заказы за клиентовЗАПРЕЩЕНО.
Інструкція до препарату призначена виключно для ознайомлення. Для отримання більш повної інформації дивіться анотацію виробника.

ПЛАВІКС ТАБ. 300МГ №10

Артикул: 47293
Бренд: САНОФИ-АВЕНТИС
Немає у продажу
Виробник: САНОФИ-АВЕНТИС
УВС: B01AC04
Міжнародна назва: Clopidogrel
Зміст: клопідогрелю гідросульфату у вигляді основи 300 мг
Застосування: Профілактика проявів атеротромбозу:• у хворих, які перенесли інфаркт міокарда (початок лікування  через кілька днів, але не пізніше ніж через 35 днів після виникнення), ішемічний інсульт (початок лікування  через 7 днів, але не пізніше ніж через 6 місяців після виникнення) або у хворих, в яких діагностовано захворювання периферичних артерій;• у хворих із гострим коронарним синдромом:- без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q), у тому числі в пацієнтів, яким було встановлено стент у ході проведення черезшкірної коронарної ангіопластики, у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою;- із гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою (у хворих, які отримують стандартне медикаментозне лікування та яким показана тромболітична терапія).

ВНИМАНИЕ! Цены действуют только на оформление заказов через сайт.В аптеке другая цена на данный товар.

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

ПЛАВІКСÒ

(PLAVIXÒ)

 

Склад:

діюча речовина: клопідогрель;

1 таблетка містить клопідогрелю гідросульфату у вигляді основи 300 мг;

допоміжні речовини: маніт (Е 421), целюлоза мікрокристалічна, поліетиленгліколь, гідроксипропілцелюлоза низькозаміщена, олія рицинова гідрогенізована, оболонка: Опадрі 32К14834, тип ІІ (лактози моногідрат, гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), триацетин, заліза оксид червоний (Е 172)), віск карнаубський.

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: рожеві, продовгасті таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з гравіюванням “300” з одного боку та “1332” − з іншого.

 

Фармакотерапевтична група.

Антитромботичні засоби. Інгібітори агрегації тромбоцитів за винятком гепарину.

Код АТХ B01A C04.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Клопідогрель − це проліки, один із його метаболітів є інгібітором агрегації тромбоцитів. Для того щоб утворився активний метаболіт, який пригнічує агрегацію тромбоцитів, клопідогрель повинен біотрансформуватися під дією ферментів цитохрому CYP 450. Активний метаболіт клопідогрелю селективно пригнічує зв’язування аденозиндифосфату (АДФ) з його P2Y12 - рецепторами на поверхні тромбоциту та подальшу АДФ-індуковану активацію комплексу глікопротеїну IIb/IIIa і, таким чином, пригнічує агрегацію тромбоцитів. Оскільки зв’язування є необоротним, тромбоцити, що вступили у взаємодію з клопідогрелем, залишаються зміненими впродовж усього періоду їх життя (який становить 7-10 днів), а відновлення нормального функціонування тромбоцитів відбувається зі швидкістю, яка відповідає швидкості оновлення тромбоцитів. Також пригнічується агрегація тромбоцитів, спричинена іншими агоністами, крім АДФ, за рахунок того, що препарат блокує активацію тромбоцитів вивільненим АДФ.

Оскільки активний метаболіт утворюється під дією ферментів цитохрому CYP 450, деякі з яких є поліморфними або пригнічуються іншими лікарськими засобами, не в усіх пацієнтів виникає достатнє пригнічення агрегації тромбоцитів.

Фармакодинамічні ефекти. З першого дня застосування препарату у повторних добових дозах 75 мг виявляється суттєве уповільнення АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів. Ця дія прогресивно посилюється і стабілізується між 3 і 7 днями застосування. При стабільному стані середній рівень пригнічення агрегації під дією добової дози 75 мг становить від 40 до 60 %. Агрегація тромбоцитів і тривалість кровотечі повертаються до початкового рівня в середньому через 5 днів після припинення лікування.

Клінічна ефективність та безпечність. Безпеку і ефективність клопідогрелю оцінювали в ході 5 подвійних сліпих досліджень, у яких взяли участь понад 88000 пацієнтів: дослідження CAPRIE – порівняння клопідогрелю з ацетилсаліциловою кислотою (АСК) і дослідження CURE, CLARITY, COMMIT та ACTIVE-A, що порівнювали клопідогрель і плацебо, обидва в комбінації з АСК та іншою стандартною терапією.

Інфаркт міокарда (ІМ), інсульт, що сталися нещодавно, або встановлене захворювання периферичних артерій. У дослідження CAPRIE було включено 19185 хворих на атеротромбоз, проявом якого був нещодавній інфаркт міокарда (<35 днів тому), нещодавній ішемічний інсульт (від 7 днів до 6 місяців тому) або встановлене захворювання периферичних артерій (ЗПА). Пацієнти були рандомізовані для отримання клопідогрелю по 75 мг/добу або АСК 325 мг/добу, після чого вони перебували під наглядом від 1 до 3 років. У підгрупі інфаркту міокарда більшість пацієнтів отримували АСК у перші декілька днів після його розвитку.

Клопідогрель порівняно з АСК достовірно знижував частоту розвитку нових ішемічних подій (комбінована кінцева точка, яка складалася з інфаркту міокарда, ішемічного інсульту і судинної смерті). При проведенні аналізу відповідно до призначеного на початку дослідження лікування, спостерігалося 939 подій у групі клопідогрелю і 1020 подій – у групі АСК (відносне зниження ризику (ВЗР) − 8,7 %, [95 % ДІ: 0,2 – 16,4]; p = 0,045). Тобто на кожні 1000 пацієнтів, які лікувалися 2 роки, додатково до 10 [ДІ: 0 - 20] пацієнтів уникали розвитку нової ішемічної події. Аналіз загальної смертності як вторинної кінцевої точки не виявив значних відмінностей між терапією клопідогрелем (5,8 %) і АСК (6 %).

Аналіз підгруп за відповідними захворюваннями (інфаркт міокарда, ішемічний інсульт і ЗПА) показав, що найбільший ефект (що досягав статистичної достовірності при p = 0,003) спостерігався у пацієнтів із ЗПА (особливо у тих, хто переніс інфаркт міокарда) (ВЗР = 23,7 %; ДІ: 8,9 – 36,2), менший ефект (що достовірно не відрізнявся від ефекту АСК) був у пацієнтів з інсультом (ВЗР = 7,3 %; ДІ: -5,7 - 18,7 [p=0,258]). У пацієнтів, включених у дослідження, які нещодавно перенесли інфаркт міокарда, вплив клопідогрелю за чисельними показниками був меншим, але при цьому він статистично достовірно не відрізнявся від впливу АСК (ВЗР = -4 %; ДІ: -22,5 -11,7 [p=0,639]). Крім того, аналіз підгруп хворих різного віку свідчить, що сприятливий ефект клопідогрелю у пацієнтів віком понад 75 років був нижчим, ніж у пацієнтів віком до 75 років.

Оскільки потужність дослідження CAPRIE не була достатньою, щоб оцінити ефективність для окремих підгруп, залишається незрозумілим, чи дійсно існують відмінності у відносному зниженні ризику для хворих із різними захворюваннями, чи різниця була випадковою.

Гострий коронарний синдром. У дослідження CURE було включено 12 562 пацієнти з гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q), в яких за останні 24 години спостерігався напад болю в грудях або симптоми ішемії. У пацієнтів були зміни на ЕКГ, що свідчать про нову ішемію або підвищення активності серцевих ферментів або тропоніну I чи T мінімум удвічі порівняно з вищою межею норми. Хворі були рандомізовані для отримання клопідогрелю (навантажувальна доза 300 мг з подальшим застосуванням добової дози 75 мг, n=6259) або плацебо (n=6303), обидва у комбінації з АСК (75-325 мг один раз на добу) та іншою стандартною терапією. Тривалість лікування була до одного року. У ході дослідження CURE 823 (6,6 %) пацієнти отримували також супутню терапію антагоністом глікопротеїнових рецепторів GPIIb/IIIa. Більш ніж 90 % пацієнтів отримували гепарини. Така супутня терапія статистично достовірно не впливала на відносну частоту виникнення кровотеч при лікуванні клопідогрелем і плацебо.

Кількість пацієнтів, які досягли первинної кінцевої точки [серцево-судинна смерть (ССС), ІМ або інсульт], становила 582 (9,3 %) у групі клопідогрелю і 719 (11,4 %) у групі плацебо. Відносне зниження ризику становило 20 % (95 % ДІ 10 %-28 %; p=0,00009) для групи клопідогрелю (17 % − при консервативному лікуванні, 29 % – при проведенні черезшкірної транслюмінальної коронарної ангіопластики з або без встановлення стенту і 10 % – при проведенні аортокоронарного шунтування). Попередження розвитку нових серцево-судинних подій (первинна кінцева точка) відбувалося з відносним зниженням ризику, яке становило 22 % (ДІ: 8,6-33,4), 32 % (ДІ: 12,8-46,4), 4 % (ДІ: -26,9-26,7), 6 % (ДІ: -33,5-34,3) і 14 % (ДІ: -31,6-44,2) в періоди 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 і 9-12 місяців дослідження відповідно. Тобто через більш ніж 3 місяці лікування сприятливий ефект, що спостерігався у групі клопідогрель + АСК, більше не зростав, а ризик виникнення кровотечі залишався (див. розділ «Особливості застосування»).

Застосування клопідогрелю під час дослідження CURE знижувало потребу у тромболітичній терапії (ВЗР = 43,3 %; ДІ: 24,3 % - 57,5 %) та в інгібіторах глікопротеїнових рецепторів GPIIb/IIIa (ВЗР = 18,2 %; ДІ: 6,5 % - 28,3 %).

Кількість пацієнтів, що досягли комбінованої первинної кінцевої точки (ССС, ІМ, інсульт або рефрактерна ішемія), становила 1035 (16,5 %) у групі клопідогрелю і 1187 (18,8 %) у групі плацебо. Відносне зниження ризику становило 14 % (95 % ДІ 6 %-21 %, p=0,0005) у групі клопідогрелю. Такий ефект був здебільшого зумовлений статистично значущим зниженням частоти виникнення ІМ [287 (4,6 %) у групі клопідогрелю і 363 (5,8 %) у групі плацебо]. Зміни частоти повторних госпіталізацій з приводу нестабільної стенокардії не спостерігалося.

Результати, одержані у групах пацієнтів із різними характеристиками (наприклад нестабільна стенокардія або ІМ без зубця Q, рівень ризику від низького до високого, діабет, необхідність реваскуляризації, вік, стать тощо), збігалися з результатами первинного аналізу. Зокрема, додатковий аналіз 2 172 пацієнтів (17 % усієї групи пацієнтів CURE), яким було встановлено стент (Stent-CURE), показав, що при лікуванні клопідогрелем порівняно з плацебо спостерігається достовірне ВЗР (26,2 %), що свідчить на користь клопідогрелю у попередженні розвитку первинної кінцевої точки (ССС, ІМ, інсульт), а також достовірне ВЗР (23,9 %) для другої комбінованої первинної кінцевої точки (ССС, ІМ, інсульт або рефрактерна ішемія). Більше того, профіль безпеки клопідогрелю в цій підгрупі пацієнтів не викликає ніяких особливих зауважень. Таким чином, результати додаткового аналізу групи пацієнтів співпадають з результатами всього дослідження.

Сприятливий ефект клопідогрелю був продемонстрований незалежно від отримання невідкладного та довготривалого лікування іншими серцево-судинними засобами (такими як, гепарин/низькомолекулярний гепарин, інгібітори глікопротеїнових рецепторів GPIIb/IIIa, ліпідознижуючі препарати, бета-блокатори та інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ)). Ефективність клопідогрелю не залежала від дози АСК (75-325 мг один раз на добу).

У пацієнтів із гострим ІМ з підйомом сегмента ST оцінювали безпеку і ефективність клопідогрелю у двох рандомізованих, плацебо-контрольованих, подвійних сліпих дослідженнях CLARITY і COMMIT.

У дослідження CLARITY було включено 3491 пацієнта, у яких протягом останніх 12 годин відбувся ІМ з підйомом сегмента ST і яким була запланована тромболітична терапія. Пацієнти одержували клопідогрель (300 мг навантажувальної дози, далі – по 75 мг/добу, n=1752) або плацебо (n=1739), обидва у комбінації з АСК (навантажувальна доза − 150-325 мг з подальшим застосуванням по 75-162 мг/добу), фібринолітичним препаратом та у разі необхідності – гепарином. Подальше спостереження за пацієнтами тривало 30 днів. Первинною кінцевою точкою була оклюзія інфарктзалежної артерії, виявлена на ангіограмі перед випискою з клініки, смерть або рецидив ІМ перед проведенням коронарної ангіографії. Для пацієнтів, яким не проводили ангіографію, первинною кінцевою точкою була смерть або рецидив інфаркту міокарда до 8 доби або до моменту виписки з клініки. Серед пацієнтів, які брали участь у цьому дослідженні, було 19,7 % жінок та 29,2 % пацієнтів у віці від 65 років і старше. Загалом 99,7 % пацієнтів отримували фібринолітичні препарати (фібриноспецифічні – 68,7 %, фібринонеспецифічні – 31,1 %), 89,5 % – гепарин, 78,7 % – бета-блокатори, 54,7 % – інгібітори АПФ і 63 % – статини.

Первинної кінцевої точки досягли 15 % пацієнтів із групи, що отримувала клопідогрель і 21,7 % із групи, що отримувала плацебо. Таким чином, її абсолютне зниження становило 6,7 % з перевагою у 36 % на користь клопідогрелю (95 % ДІ: 24 – 47 %; p < 0,001), в основному у зв’язку зі зменшенням випадків розвитку оклюзії, пов’язаної з інфарктом артерії. Така перевага спостерігалася в усіх наперед визначених підгрупах пацієнтів, розподілених за віком, статтю, локалізацією інфаркту і видом отримуваної терапії фібринолітиками або гепаринами.

Двофакторний дизайн дослідження COMМІT включав 45 852 пацієнти, у яких протягом останніх 24 годин спостерігалося виникнення симптомів, які дають можливість запідозрити ІМ, що підтверджується відхиленнями від норми показників ЕКГ (наприклад підйом чи депресія сегменту ST або блокада лівої ніжки пучка Гіса). Пацієнти отримували клопідогрель (75 мг/добу, n=22 961) або плацебо (n=22 891) у комбінації з АСК (162 мг/добу) протягом 28 днів або до виписки з лікарні. Комбінованими первинними кінцевими точками були летальними з будь-якої причини і перший рецидив інфаркту міокарда, інсульт. У групі пацієнтів було 27,8 % жінок, 58,4 % пацієнтів ≥ 60 років (26 % ≥ 70 років) і 54,5 % пацієнтів, які отримували фібринолітичні препарати.

Клопідогрель статистично достовірно знижував відносний ризик розвитку смерті з будь-якої причини на 7 % (p = 0,029) і відносний ризик комбінації рецидиву інфаркту, інсульту або смерті на 9 % (p = 0,002), при цьому відносне та абсолютне зниження становило 0,5 % і 0,9 % відповідно. Такий ефект відзначався у пацієнтів різного віку та статі незалежно від прийому фібринолітиків і спостерігався протягом перших 24 годин.

Фібриляція передсердь. У дослідження ACTIVE-W та ACTIVE-А, які були окремими дослідженнями в межах програми ACTIVE, були включені пацієнти з фібриляцією передсердь (ФП), які мали щонайменше один фактор ризику виникнення судинних подій. Ґрунтуючись на критеріях включення у дослідження, лікарі залучали пацієнтів до дослідження ACTIVE-W, якщо вони були кандидатами на отримання терапії антагоністами вітаміну К (АВК) (наприклад варфарином). У дослідження ACTIVE-А були включені пацієнти, які не могли отримувати АВК-терапію через протипоказання або небажання отримувати це лікування.

Дослідження ACTIVE-W продемонструвало, що антикоагулянтна терапія антагоністами вітаміну К була більш ефективною, ніж лікування клопідогрелем та АСК.

Дослідження ACTIVE-А (n == 7554) було багатоцентровим, рандомізованим, подвійним сліпим, плацебо-контрольованим дослідженням, в якому порівнювали клопідогрель 75 мг на добу + АСК (n = 3772) із плацебо + АСК (n = 3782). Рекомендована доза АСК становила від 75 до 100 мг на добу. Пацієнти отримували лікування протягом періоду до 5 років.

Пацієнти, рандомізовані у програму ACTIVE, мали документально підтверджену ФП, тобто постійну форму ФП, або щонайменше 2 епізоди пароксизмальної ФП впродовж останніх 6 місяців та принаймні один із таких факторів ризику: вік більше 75 років чи вік від 55 до 74 років та/або цукровий діабет, що потребує медикаментозного лікування, або документально підтверджений перенесений ІМ, або документально підтверджена ішемічна хвороба серця; лікування з приводу системної артеріальної гіпертензії; раніше перенесений інсульт, транзиторна ішемічна атака (ТІА) або системна емболія без ураження структур ЦНС; дисфункція лівого шлуночка із показником фракції викиду лівого шлуночка <45 % або документально підтверджене захворювання периферичних судин. Середній бал за шкалою CHADS2 становив 2 (в межах 0-6).

До основних критеріїв виключення пацієнтів із дослідження належали документально підтверджена виразкова хвороба впродовж останніх 6 місяців; внутрішньомозкова кровотеча в анамнезі, серйозна тромбоцитопенія (кількість тромбоцитів <50 х 109/л); потреба у застосуванні клопідогрелю або пероральних антикоагулянтів (ПАК) або непереносимість будь-якої з цих двох речовин.

Сімдесят три відсотки (73 %) пацієнтів, включених у дослідження ACTIVE-А, не могли отримувати АВК у зв’язку із висновками лікаря через неможливість проведення моніторингу міжнародного нормалізованого відношення (МНВ), схильність до падіння чи травму голови або наявність специфічного фактора ризику виникнення кровотечі; у 26 % пацієнтів, рішення лікаря ґрунтувалося на небажанні пацієнта отримувати АВК.

Серед пацієнтів було 41,8 % жінок. Середній вік становив 71 рік, 41,6 % пацієнтів були віком понад 75 років. Загалом 23 % хворих отримували антиаритмічні засоби, 52,1 % − бета-блокатори, 54,6% - інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту та 25,4 % − статини.

Кількість пацієнтів, які досягли первинної кінцевої точки (час до першого виникнення інсульту, ІМ, системної емболії без ураження структур ЦНС або судинної смерті), становила 832 (22,1 %) у групі пацієнтів, які отримували клопідогрель + АСК, та 924 (24,4 %) у групі плацебо + АСК (відносне зниження ризику на 11,1 %, 95 % ДІ 2,4 % − 19,1 %; р = 0,013), що переважно завдячує значному зниженню кількості випадків інсульту. Інсульти виникли у 296 (7,8 %) пацієнтів, які отримували клопідогрель + АСК, та 408 (10,8 %) пацієнтів, які отримували плацебо + АСК (відносне зниження ризику на 28,4 %; 95 % ДІ, 16,8 % - 38,3 %, р = 0,00001).

Діти. У ході дослідження з підвищенням доз, що проводилося серед 86 новонароджених або немовлят віком до 24 місяців, які мають ризик виникнення тромбозу (PICOLO), клопідогрель застосовували у послідовних дозах 0,01, 0,1 і 0,2 мг/кг новонародженим і немовлятам і у дозі 0,15 мг/кг тільки новонародженим. При дозі 0,2 мг/кг середній показник інгібування агрегації тромбоцитів дорівнював 49,3 % (5 мкМ АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів), що було порівняним із таким у дорослих, які отримували ПлавіксÒ у дозі 75 мг/на добу.

У ході рандомізованогоу, подвійного сліпого дослідження у паралельних групах (CLARINET) 906 дітей (новонароджених і немовлят) із вродженою вадою серця ціанотичного типу, яким проводили паліативну операцію зі створення системно-легеневого артеріального шунта, були рандомізовані для отримання клопідогрелю 0,2 мг/кг (n = 467) або плацебо (n = 439) із одночасним проведенням супутньої базової терапії до моменту проведення другого етапу операції. Середній час між проведенням паліативної операції зі створення шунта і першим введенням досліджуваного препарату становив 20 днів. Приблизно 88 % пацієнтів одночасно отримували АСК (від 1 до 23 мг/кг/на добу). Достовірних відмінностей між групами стосовно досягнення первинної комбінованої кінцевої точки, яка складалася з випадків смерті, тромбозу шунта або проведення хірургічного втручання на серці до 120 дня життя після виникнення події, спричиненої тромбозом, не спостерігалося і становило 89 [19,1 %] у групі клопідогрелю і 90 [20,5 % ] у групі плацебо (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Найбільш частою побічною реакцією, як у групі клопідогрелю, так і у групі плацебо, був розвиток кровотечі, проте достовірних відмінностей між групами у частоті її виникнення виявлено не було. Під час подальшого довгострокового періоду спостереження за побічними явищами 26 пацієнтів, у яких шунт залишався на момент досягнення 1-річного віку, отримували клопідогрель до досягнення 18-місячного віку. Під час цього періоду спостереження профіль безпеки препарату не змінювався.

У ході дослідженнь CLARINET і PICOLO застосовувався відновлений розчин клопідогрелю. У ході дослідження відносної біодоступності у дорослих відновлений розчин клопідогрелю продемонстрував аналогічний ступінь і трохи вищу швидкість абсорбції основного циркулюючого (неактивного) метаболіту порівняно із зареєстрованою таблетованою формою препарату.

Фармакокінетика.

Всмоктування. Після перорального прийому одноразової та багаторазових доз 75 мг на добу клопідогрель швидко всмоктується. Середні пікові концентрації в плазмі незміненого клопідогрелю (близько 2,2-2,5 нг/мл після одноразової дози 75 мг перорально) досягалися приблизно через 45 хв після прийому дози. Абсорбція становить не менше 50 %, за даними екскреції метаболітів клопідогрелю із сечею.

Розподіл. Клопідогрель і основний (неактивний) метаболіт, що циркулює в крові, in vitro оборотно зв’язуються з білками плазми людини (98 % і 94 %, відповідно). Цей зв’язок залишається ненасичуваним in vitro в межах широкого діапазону концентрацій.

Метаболізм. Клопідогрель екстенсивно метаболізується в печінці. In vitro та in vivo існують два основних шляхи його метаболізму: один відбувається за участю естераз та призводить до гідролізу з утворенням неактивного похідного карбонової кислоти (яке становить 85 % усіх метаболітів, що циркулюють у плазмі), а до іншого залучені ферменти системи цитохрому P450. Спочатку клопідогрель перетворюється на проміжний метаболіт 2-оксо-клопідогрель. У результаті подальшого метаболізму 2-оксо-клопідогрелю утворюється тіолове похідне – активний метаболіт. In vitro цей метаболічний шлях опосередкований ферментами CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 та CYP2B6. Активний метаболіт клопідогрелю (тіолове похідне), який був виділений in vitro, швидко та необоротно зв’язується з рецепторами на тромбоцитах, тим самим перешкоджаючи агрегації тромбоцитів.

Показник Сmax для активного метаболіту є вдвічі вищим після прийому одноразової навантажувальної дози 300 мг клопідогрелю порівняно із тим, що спостерігається після 4-денного приймання підтримувальної дози 75 мг. Сmax досягається приблизно через 30-60 хвилин після прийому препарату.

Виведення. Через 120 годин після прийому внутрішньо міченого 14C-клопідогрелю у людини приблизно 50 % мітки виводилося із сечею і близько 46 % − із калом. Після перорального прийому разової дози 75 мг період напіввиведення клопідогрелю становить близько 6 годин. Період напіввиведення основного (неактивного) метаболіту, що циркулює в крові, становить 8 годин після одноразового і багаторазового прийому препарату.

Фармакогенетика. CYP2C19 бере участь в утворенні як активного метаболіту, так і проміжного метаболіту 2-оксо-клопідогрелю. Фармакокінетика активного метаболіту клопідогрелю та антитромбоцитарні ефекти, за даними вимірювання агрегації тромбоцитів ex vivo, відрізняються залежно від генотипу CYP2C19.

Алель CYP2C19*1 відповідає повністю функціонуючому метаболізму, тоді як алелі CYP2C19*2 та CYP2C19*3 відповідають нефункціонуючому метаболізму. Алелі CYP2C19*2 та CYP2C19*3 є відповідальними за більшість алелей, що ослаблюють функціонуючий метаболізм, у пацієнтів європеоїдної (85 %) та монголоїдної (99 %) рас зі зниженим метаболізмом. Інші алелі, асоційовані із відсутнім або ослабленим метаболізмом, зустрічаються значно рідше. До них належать CYP2C19*4, *5, *6, *7 та *8. Пацієнт зі зниженим метаболізмом має два нефункціональних алелі, як зазначено вище. Згідно із опублікованими даними генотипи CYP2C19, які відповідають зниженому метаболізму, зустрічаються у 2% пацієнтів європеоїдної раси, 4% пацієнтів негроїдної раси та 14% пацієнтів монголоїдної раси. Зараз існують тести, які дають змогу визначити генотип CYP2C19.

У ході перехресного дослідження за участю 40 здорових добровольців, по 10 у кожній з чотирьох груп, що відповідають певному типу метаболізму CYP2C19 (надшвидкий, інтенсивний, проміжний та знижений), оцінювалися фармакокінетика та антитромбоцитарні ефекти при застосуванні дози 300 мг із подальшим прийомом дози 75 мг на добу, а також дози 600 мг із подальшим прийомом дози 150 мг на добу. Кожен із цих видів лікування застосовувався в цілому впродовж 5 днів (до досягнення стабільного стану). Не було виявлено суттєвих відмінностей у показниках концентрації активного метаболіту у крові та середніх показниках пригнічення агрегації тромбоцитів (ПАТ) між особами із надшвидким, інтенсивним та проміжним метаболізмом. У осіб зі зниженим метаболізмом концентрація активного метаболіту у крові знизилася на 63-71 % порівняно з особами з інтенсивним метаболізмом. Після застосування режиму дозування 300 мг/75 мг антитромбоцитарні ефекти в осіб зі зниженим метаболізмом були менш вираженими, при цьому середній показник ПАТ (5 мкМ АДФ) становив 24 % (24 години) і 37 % (день 5) порівняно з ПАТ 39 % (24 години) і 58 % (день 5) у осіб з інтенсивним метаболізмом та 37 % (24 години) і 60 % (день 5) у осіб із проміжним метаболізмом. Коли для пацієнтів зі зниженим метаболізмом застосовувався режим дозування 600 мг/150 мг, концентрація активного метаболіту у крові була вищою, ніж при застосуванні режиму дозування 300 мг/75 мг. Крім того, показники ПАТ становили 32 % (24 години) та 61 % (день 5) і були вищими, ніж у осіб зі зниженим метаболізмом, які отримували дози 300 мг/75 мг, та подібними до показників в інших групах, виділених залежно від типу метаболізму CYP2C19, при застосуванні режиму дозування 300 мг/75 мг. За результатами досліджень клінічних ефектів належний режим дозування для цієї групи пацієнтів не був визначений.

Аналогічно до результатів, наведених вище, метааналіз 6 досліджень з урахуванням показників рівноважного стану 335 пацієнтів, які отримували клопідогрель, продемонстрував, що концентрація активного метаболіту у крові знизилася на 28 % у пацієнтів з проміжним метаболізмом і на 72 % у пацієнтів зі зниженим метаболізмом; інгібування агрегації тромбоцитів (5 мкМ АДФ) також зменшилося, при цьому різниця у показниках ПАТ становила 5,9 % та 21,4 % відповідно порівняно з такими показниками у пацієнтів з інтенсивним метаболізмом.

Вплив генотипу CYP2C19 на клінічні результати у пацієнтів, які отримували клопідогрель, у ході рандомізованих контрольованих випробувань не вивчався. Проте було проведено цілу низку ретроспективних аналізів з метою оцінки цього ефекту у пацієнтів, які отримували клопідогрель, з такими результатами генотипування: CURE (n = 2721), CHARISMA (N = 2428), CLARITY-ТІМI 28 (n = 227), TRITON-T1MI 38 (n = 1477), і ACTIVE-A-(n = 601). Крім того, опубліковано результати декількох когортних досліджень.

У ході аналізу TRITON-TIMI 38 та 3 когортних досліджень (Collet, Sibbing, Giusti) комбінована група, яка складалася з пацієнтів із проміжним та зниженим метаболізмом, мала значно вищі показники частоти виникнення серцево-судинних подій (смерть, інфаркт міокарда та інсульт) або тромбозу стентів, ніж пацієнти із інтенсивним метаболізмом.

У ході аналізу CHARISMA та одного когортного дослідження (Simon) у пацієнтів зі зниженим метаболізмом спостерігалася підвищена частота виникнення подій порівняно з такою у пацієнтів з інтенсивним метаболізмом.

Аналізи CURE, CLARITY, ACTIVE-A та одне з когортних досліджень (Trenk) не показали різниці у частоті виникнення серцево-судинних подій залежно від особливостей метаболізму.

Жоден із цих аналізів не включав достатньої кількості пацієнтів для того, щоб можна було виявити різницю у клінічних результатах у пацієнтів зі зниженим метаболізмом.

Особливі категорії пацієнтів. Фармакокінетика активного метаболіту клопідогрелю не досліджувалася у нижчезазначених особливих категорій пацієнтів.

Ниркова недостатність. Після регулярного прийому 75 мг клопідогрелю на добу пацієнтами із тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 5-15 мл/на хвилину) інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів було менш вираженим (25 %) порівняно із таким же ефектом у здорових добровольців, а час кровотечі був подовжений майже так само, як і у здорових добровольців, які отримували 75 мг клопідогрелю на добу. Клінічна переносимість була хорошою в усіх пацієнтів.

Печінкова недостатність. Після регулярного прийому 75 мг клопідогрелю на добу впродовж 10 днів пацієнтами із тяжкою печінковою недостатністю інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів було таким самим, як і у здорових добровольців. Середнє подовження часу кровотечі також було однаковим в обох групах.

Немає аналогів