Склад
діюча речовина: tocilizumab;
1 мл концентрату містить 20 мг тоцилізумабу;
1 флакон містить 80 мг/4 мл або 200 мг/10 мл, або 400 мг/20 мл тоцилізумабу;
допоміжні речовини: полісорбат 80; сахароза; натрію гідрофосфат, додекагідрат; натрію дигідрофосфат, дигідрат; вода для ін’єкцій.
Лікарська форма
Концентрат для розчину для інфузій.
Основні фізико-хімічні властивості: рідина від безбарвного до блідо-жовтого кольору, від прозорої до опалесціюючої.
Фармакотерапевтична група
Імуносупресанти. Інгібітори інтерлейкіну. Код АТХ L04А C07.
Фармакологічні властивості (див. повну інструкцію виробника)
Показання
Ревматоїдний артрит
Актемра® у комбінації з метотрексатом показана для:
- лікування тяжкого, активного і прогресуючого ревматоїдного артриту у дорослих, які раніше не отримували лікування метотрексатом;
- лікування ревматоїдного артриту із середнім чи високим ступенем активності у дорослих, у яких спостерігалася неналежна відповідь або непереносимість попередньої терапії одним або більше захворювання-модифікуючим протизапальним препаратом або антагоністом фактора некрозу пухлини.
- Таким пацієнтам препарат Актемра® можна призначати як монотерапію у разі непереносимості метотрексату або якщо продовження лікування метотрексатом є недоречним. При призначенні в комбінації з метотрексатом препарат Актемра® гальмує прогресування деструктивних змін у суглобах за рентгенологічними даними та покращує фізичну функцію.
- Системний ювенільний ідіопатичний артрит
Лікування активного системного ювенільного ідіопатичного артриту у хворих віком від 2 років, у яких спостерігалася неналежна відповідь на попередню терапію нестероїдними протизапальними засобами і системними кортикостероїдами. Препарат Актемра® можна призначати і як монотерапію (у разі непереносимості метотрексату або якщо лікування метотрексатом є недоречним), і в комбінації з метотрексатом.
Поліартикулярний ювенільний ідіопатичний артрит
Лікування активного поліартикулярного ювенільного ідіопатичного артриту у комбінації з метотрексатом (позитивний або негативний ревматоїдний фактор або розширений олігоартрит) у пацієнтів віком від 2 років, у яких спостерігалась неналежна відповідь на попередню терапію метотрексатом. Препарат Актемра® можна призначати і як монотерапію (у разі непереносимості метотрексату або якщо продовження терапії метотрексатом є недоречним), і в комбінації з метотрексатом.
Протипоказання
Гіперчутливість до тоцилізумабу або до будь-якого іншого компонента препарату. Активні, тяжкі інфекції (див. розділ «Особливості застосування»).
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій
Дослідження взаємодії проводилися лише у дорослих пацієнтів.
Популяційний фармакокінетичний аналіз не виявив впливу метотрексату, нестероїдних протизапальних препаратів чи кортикостероїдів на кліренс тоцилізумабу.
Одночасне одноразове введення тоцилізумабу у дозі 10 мг/кг і метотрексату у дозі 10 – 25 мг 1 раз на тиждень суттєво не впливало на експозицію метотрексату.
Оскільки утворення печінкових CYP450 ізоферментів пригнічується під впливом цитокінів (наприклад ІЛ-6, який стимулює хронічне запалення), при проведенні терапії засобами, які інгібують дію цитокінів (зокрема, тоцилізумабом), експресія ізоферментів CYP450 може бути порушена.
У дослідженнях in vitro, проведених на культурі гепатоцитів людини, було показано, що ІЛ-6 спричиняє зниження експресії ферментів CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 і CYP3A4. Застосування тоцилізумабу нормалізує експресію цих ізоферментів.
Концентрація симвастатину (субстрат CYP3A4) через 1 тиждень після одноразового введення тоцилізумабу у пацієнтів з РА знижувалася на 57 % відносно аналогічної або дещо підвищеної концентрації симвастатину у здорових добровольців.
На початку чи при завершенні курсу терапії препаратом Актемра® необхідно ретельно спостерігати за пацієнтами, які отримують індивідуально підібрані дози лікарських засобів, що метаболізуються за допомогою ізоферментів CYP450 3A4, 1A2 чи 2C9 (наприклад метилпреднізолон, дексаметазон (з вірогідністю розвитку синдрому відміни пероральних глюкокортикоїдів), аторвастатин, блокатори кальцієвих каналів, теофілін, варфарин, фенпрокоумон, фенітоїн, циклоспорин чи бензодіазепіни), оскільки для забезпечення терапевтичної дії цих препаратів може виникнути потреба у підвищенні їх дози. Враховуючи тривалий t1/2 препарату Актемра®, його вплив на активність CYP450 ферментів може зберігатись протягом декількох тижнів після припинення терапії.
Особливості застосування
З метою покращення відстежуваності біологічних лікарських засобів торгова назва і номер серії застосованого препарату має бути чітко вказана у медичній документації пацієнта.
Інфекції. У пацієнтів, які отримують імуносупресивні засоби, у тому числі тоцилізумаб, спостерігалися випадки серйозних інфекцій (іноді з летальним наслідком) (див. розділ «Побічні реакції»). Протипоказано розпочинати лікування препаратом Актемра® пацієнтам з активними інфекційними захворюваннями. При розвитку серйозних інфекцій терапію препаратом Актемра® слід припинити до усунення інфекції (див. розділ «Побічні реакції»). Медичним фахівцям слід дотримуватися обережності при застосуванні препарату Актемра® пацієнтам з рецидивуючими або хронічними інфекціями в анамнезі, а також у разі наявності супутніх захворювань, що сприяють розвитку інфекцій (дивертикуліт, цукровий діабет та інтерстиціальне захворювання легень).
Слід особливо уважно спостерігати за хворими з метою раннього виявлення серйозних інфекційних захворювань у пацієнтів з помірним або тяжким ревматоїдним артритом або пацієнтів із системним ювенільним ідіопатичним артритом або поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом, які отримують біологічні препарати, оскільки симптоми гострого запалення можуть бути стертими через пригнічення реакції гострої фази. Слід враховувати вплив тоцилізумабу на С-реактивний білок, нейтрофіли, симптоми та ознаки інфекцій при оцінці можливості розвитку інфекції у пацієнта. Пацієнтів і батьків/опікунів дітей із системним ювенільним ідіопатичним артритом або поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом слід проінформувати про необхідність негайного звернення до лікаря при виникненні будь-яких симптомів, які свідчать про появу інфекції, з метою своєчасної діагностики та призначення необхідного лікування.
Туберкульоз. Перед призначенням препарату Актемра®, як і при призначенні інших біологічних препаратів для лікування ревматоїдного артриту та системного ювенільного ідіопатичного артриту і поліартикулярного ювенільного ідіопатичного артриту, необхідно провести попереднє обстеження пацієнтів на наявність латентного туберкульозу. При виявленні латентного туберкульозу необхідно провести стандартний курс антимікобактеріальної терапії перед початком лікування препаратом Актемра®. Лікарям слід пам’ятати про ризик хибнонегативних результатів туберкулінового шкірного тесту і результатів інтерферон – гамма – туберкулінового аналізу крові, особливо у тяжкохворих пацієнтів і пацієнтів з імунодефіцитом.
Пацієнтів слід проінструктувати, що у разі появи ознак/симптомів (зокрема персистуючого кашлю, виснаження/втрати маси тіла, субфебрильної температури тіла), які можуть свідчити про розвиток туберкульозної інфекції, під час або після терапії препаратом Актемра®, слід звернутися до лікаря.
Реактивація вірусних інфекцій. При застосуванні біологічних препаратів для лікування РА спостерігалася реактивація вірусних інфекцій (наприклад гепатиту В). Пацієнти, які мали позитивний результат при скринінговому обстеженні на гепатит, не включалися в клінічні дослідження препарату Актемра®.
Ускладнення дивертикуліту. У пацієнтів з ревматоїдним артритом, які отримували лікування препаратом Актемра®, повідомлялося про випадки перфорації дивертикулу як ускладнення дивертикуліту (див. розділ «Побічні реакції»). Тоцилізумаб слід застосовувати з обережністю пацієнтам з виразковим ураженням органів шлунково-кишкового тракту чи дивертикулітом в анамнезі. Пацієнти з ознаками, які потенційно вказують на ускладнений дивертикуліт (біль у животі, кровотеча та/або незрозумілі зміни ритму дефекації, що супроводжуються підвищенням температури), повинні бути негайно обстежені з метою раннього виявлення дивертикуліту, що може бути асоційований з перфорацією шлунково-кишкового тракту.
Реакції гіперчутливості. При інфузії препарату Актемра® спостерігалися серйозні реакції гіперчутливості (див. розділ «Побічні реакції»). Такі реакції можуть бути більш серйозними і потенційно летальними у пацієнтів, у яких вже відзначалися реакції гіперчутливості під час попередніх інфузій, навіть якщо вони отримували премедикацію стероїдами та антигістамінними засобами. Для негайного застосування має бути доступний увесь комплекс заходів, необхідних для лікування анафілактичної реакції у разі її виникнення під час введення тоцилізумабу. При виникненні анафілактичної реакції або іншої серйозної реакції гіперчутливості/серйозної інфузійної реакції введення тоцилізумабу слід негайно припинити і відмінити лікування тоцилізумабом.
Активні захворювання печінки та печінкова недостатність. Терапія препаратом Актемра®, особливо одночасно з метотрексатом, може бути асоційована з підвищенням активності печінкових трансаміназ, тому слід бути обережним щодо пацієнтів з активними захворюваннями печінки або з печінковою недостатністю (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Побічні реакції»).
Підвищення активності печінкових трансаміназ. У клінічних дослідженнях застосування тоцилізумабу часто спостерігалося транзиторне або періодичне, легке чи помірне підвищення активності печінкових трансаміназ без ознак печінкової недостатності (див. розділ «Побічні реакції»).
Додавання потенційно гепатотоксичних препаратів (метотрексату) до тоцилізумабу призводило до збільшення частоти подібного підвищення ферментів. При наявності клінічних показань необхідно розглянути питання про проведення інших досліджень функцій печінки, включаючи визначення рівня білірубіну.
Слід дотримуватися обережності при вирішенні питання про початок лікування препаратом Актемра®пацієнтів з показником АЛТ/АСТ, який перевищує верхню межу норми (ВМН) більше ніж у 1,5 раза. Терапія не рекомендується при початковому показнику АЛТ/АСТ, який перевищує ВМН більш ніж у 5 разів.
У хворих на ревматоїдний артрит необхідно моніторувати рівні АЛТ і АСТ кожні 4 – 8 тижні протягом перших 6 місяців лікування з подальшим проведенням контролю кожні 12 тижнів. Рекомендації щодо дозування препарату залежно від активності печінкових трансаміназ представлено у розділі «Спосіб застосування та дози». При підвищенні рівнів АЛТ або АСТ у 3 – 5 разів вище ВМН, підтвердженому повторними тестами, лікування препаратом слід перервати.
У пацієнтів із системним ювенільним ідіопатичним артритом та поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом рівні АЛТ і АСТ слід моніторувати під час другої інфузії, а в подальшому відповідно до клінічної практики (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Відхилення з боку крові. Після лікування тоцилізумабом у дозі 8 мг/кг в комбінації з метотрексатом відзначалося зменшення кількості нейтрофілів та тромбоцитів (див. розділ «Побічні реакції»). У пацієнтів, які раніше отримували лікування антагоністами фактора некрозу пухлини, може бути підвищений ризик розвитку нейтропенії.
У пацієнтів з абсолютним числом нейтрофілів (АЧН) нижче 2 × 109/л, які раніше не отримували лікування препаратом Актемра®, розпочинати лікування препаратом не рекомендується. Слід проявляти обережність при розгляді питання про початок лікування препаратом Актемра® пацієнтів з низьким рівнем тромбоцитів (тобто при кількості тромбоцитів нижче 100 × 103/мкл). Не рекомендується продовжувати лікування пацієнтів з АЧН <0,5 × 109/л або кількістю тромбоцитів <50 × 103/мкл.
Тяжка нейтропенія може бути пов’язана зі збільшенням ризику виникнення серйозних інфекційних захворювань, хоча за даними клінічних досліджень, в яких вивчався препарат Актемра®, на даний час не було встановлено чіткого зв’язку між зменшенням кількості нейтрофілів та випадками розвитку серйозних інфекційних захворювань.
У пацієнтів з ревматоїдним артритом кількість нейтрофілів та тромбоцитів слід перевіряти кожні 4 – 8 тижнів з моменту початку лікування препаратом Актемра® і надалі – відповідно до стандартної клінічної практики. Рекомендації щодо корекції дози з огляду на рівень АЧН та кількість тромбоцитів наведено в розділі «Спосіб застосування та дози».
У пацієнтів із системним ювенільним ідіопатичним артритом та поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом кількість нейтрофілів та тромбоцитів слід перевіряти під час другої інфузії і надалі – відповідно до належної клінічної практики.
Зміна показників ліпідного обміну. Спостерігалося підвищення показників ліпідного обміну (загального холестерину, ЛПНЩ, ЛПВЩ, тригліцеридів) (див. розділ «Побічні реакції») у пацієнтів, які отримували тоцилізумаб. У більшості пацієнтів не відзначалося підвищення індексу атерогенності, а підвищені рівні загального холестерину відповідали на застосування гіполіпідемічних препаратів.
У хворих на ревматоїдний артрит і хворих на системний ювенільний ідіопатичний артрит або поліартикулярний ювенільний ідіопатичний артрит необхідно оцінювати показники ліпідного обміну через 4 – 8 тижнів після початку терапії препаратом Актемра®. При веденні пацієнтів необхідно керуватися національними рекомендаціями щодо лікування гіперліпідемії.
Неврологічні розлади. Слід особливо уважно спостерігати за хворими з метою раннього виявлення симптомів, які, можливо, вказують на розвиток демієлінізуючих захворювань центральної нервової системи. На даний час здатність тоцилізумабу спричиняти демієлінізуючі захворювання центральної нервової системи невідома.
Злоякісні новоутворення. У пацієнтів з ревматоїдним артритом ризик виникнення злоякісних новоутворень підвищується. Застосування імуномодулюючих лікарських засобів може підвищити ризик злоякісних новоутворень.
Вакцинація. Не слід проводити імунізацію живими та живими ослабленими вакцинами одночасно з лікуванням препаратом Актемра®, оскільки клінічна безпека подібного поєднання не встановлена. В рандомізованому відкритому дослідженні дорослі пацієнти з ревматоїдним артритом, які отримували лікування препаратом Актемра® та метотрексатом, були здатні продемонструвати ефективну відповідь на 23-валентну протипневмококову полісахаридну вакцину та анатоксин правця. Рекомендується до початку лікування препаратом Актемра® усім пацієнтам, особливо пацієнтам із системним ювенільним ідіопатичним артритом та поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом у разі можливості провести вакцинацію згідно з діючим національним календарем щеплень. Слід дотримуватися інтервалу (згідно з діючими рекомендаціями щодо імунізації пацієнтів, які отримують лікування імуносупресивними засобами) між імунізацією живими вакцинами і початком терапії препаратом Актемра®.
Ризик виникнення розладів з боку серцево-судинної системи. Пацієнти з ревматоїдним артритом мають підвищений ризик виникнення розладів з боку серцево-судинної системи, і при наявності факторів ризику (наприклад артеріальної гіпертензії, гіперліпідемії) їх слід лікувати у рамках звичайного стандартного лікування.
Комбіноване застосування з антагоністами фактора некрозу пухлини. Досвід одночасного застосування препарату Актемра® та антагоністів фактора некрозу пухлини або будь-яких інших біологічних препаратів для лікування пацієнтів з ревматоїдним артритом або системним ювенільним ідіопатичним артритом або поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом відсутній. Не рекомендується одночасно застосовувати препарат Актемра® з іншими біологічними препаратами.
Натрій. Актемра® містить 1,17 ммоль (або 26,55 мг) натрію у перерахуванні на максимальну дозу 1200 мг, тому пацієнти, які знаходяться на дієті, що контролює надходження натрію в організм, повинні взяти це до уваги. Дози нижче 1025 мг препарату Актемра® містять менше ніж 1 ммоль натрію (23 мг), тобто вважаються вільними від натрію.
Системний ювенільний ідіопатичний артрит
Синдром активації макрофагів. Синдром активації макрофагів є серйозним станом, що загрожує життю, який може розвиватися у пацієнтів із системним ювенільним ідіопатичним артритом. У клінічних дослідженнях тоцилізумаб не вивчали у пацієнтів у період виникнення синдрому активації макрофагів.
Утилізація невикористаного препарату та препарату із простроченим терміном придатності. Надходження препарату у зовнішнє середовище необхідно звести до мінімуму. Препарат не слід викидати у стічні води і побутові відходи. Для утилізації необхідно використовувати так звану «систему збору відходів» при наявності такої.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Вагітність
Відсутні відповідні дані щодо застосування препарату Актемра® у період вагітності. Дослідження у тварин виявили підвищений ризик спонтанних викиднів/загибелі ембріона/плода при введенні препарату у високих дозах. Потенційний ризик для людей невідомий. Жінкам репродуктивного віку необхідно дотримуватись ефективних методів контрацепції під час лікування та протягом 3 місяців після завершення прийому препарату.
Не слід застосовувати препарат Актемра® у період вагітності; препарат слід призначати лише у разі крайньої потреби.
Годування груддю
Невідомо, чи проникає препарат Актемра® у грудне молоко людини. Проникнення тоцилізумабу у грудне молоко тварин не досліджувалося. Рішення щодо продовження/припинення годування груддю або продовження/припинення лікування препаратом Актемра® слід приймати, зважаючи на користь грудного годування для дитини та користь проведення лікування препаратом Актемра® для жінки.
Фертильність
Наявні доклінічні дані свідчать про відсутність впливу на фертильність під час лікування тоцилізумабом.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
Актемра® має незначний вплив на здатність керувати автомобілем та працювати з іншими механізмами (див. розділ «Побічні реакції», запаморочення).
Спосіб застосування та дози (див. повну інструкцію виробника)
Передозування
Дані про передозування препаратом Актемра® обмежені. При одному випадковому передозуванні препаратом у дозі 40 мг/кг одноразово у пацієнта з множинною мієломою не було відзначено небажаних реакцій. Не відзначалось також серйозних небажаних реакцій у здорових добровольців, які отримували одноразово препарат Актемра® в дозі до 28 мг/кг, хоча спостерігалася дозолімітуюча нейтропенія.
Діти
Випадків передозування у дітей не спостерігалось.
Побічні реакції
Клінічні дослідження
Побічні реакції на препарат, про які повідомлялося найчастіше (виникали у ≥5 % пацієнтів, які отримували монотерапію тоцилізумабом чи комбіновану терапію тоцилізумабом та захворювання-модифікуючим протизапальним препаратом), були представлені інфекціями верхніх дихальних шляхів, назофарингітом, головним болем, артеріальною гіпертензією та підвищеним рівнем АЛТ.
У більшості випадків серйозні побічні реакції були представлені серйозними інфекціями, ускладненнями дивертикуліту, реакціями гіперчутливості.
Ревматоїдний артрит (РА)
Профіль безпеки тоцилізумабу вивчався в 4 плацебо-контрольованих дослідженнях (дослідження фази II, III, IV та V), в одному контрольованому дослідженні із застосуванням метотрексату (дослідження фази I) та в розширених періодах цих досліджень.
Подвійно сліпий контрольований період в чотирьох дослідженнях становив 6 місяців (дослідження фази I, III, IV та V) та до 2 років в одному дослідженні (дослідження фази II). В подвійно сліпих контрольованих дослідженнях 774 пацієнти отримували тоцилізумаб в дозі 4 мг/кг в комбінації з метотрексатом, 1870 пацієнтів отримували тоцилізумаб в дозі 8 мг/кг в комбінації з метотрексатом чи іншими захворювання-модифікуючими протиревматичними препаратами та 288 пацієнтів отримували монотерапію тоцилізумабом в дозі 8 мг/кг.
Досліджувана популяція тривалого впливу препарату включала усіх пацієнтів, які отримали хоча б одну дозу тоцилізумабу як у подвійно сліпому контрольованому періоді досліджень, так і у відкритому розширеному періоді цих досліджень. Із 4009 пацієнтів цієї популяції 3577 отримували лікування протягом не менше 6 місяців, 3296 – не менше 1 року, 2806 – отримували терапію не менше 2 років і 1222 – протягом 3 років.
Дані щодо побічних реакцій, відомих з клінічних випробувань та/або післяреєстраційного досвіду застосування препарату, спонтанних повідомлень, літературних джерел та неінтервенційних досліджень, наведені нижче з використанням медичного словника для регуляторної діяльності (MedDRA) за класами систем органів та частотою виникнення: дуже поширені (≥1/10), поширені (≥1/100 і <1/10), непоширені (≥1/1000 і <1/100), рідко поширені (>1/10000 і <1/1000), дуже рідко поширені (<1/10000). У кожній групі за частотою виникнення побічні реакції представлені у порядку зменшення їх тяжкості.
Інфекції та інвазії: дуже поширені – інфекції верхніх дихальних шляхів; поширені – флегмони, пневмонія, інфекції, спричинені Herpes simplex 1 типу та Herpes zoster; непоширені – дивертикуліт.
З боку шлунково-кишкового тракту: поширені – виразки ротової порожнини, гастрит, болі в животі; непоширені – стоматит, виразка шлунка.
З боку шкіри і підшкірної клітковини: поширені – висипання, свербіж, кропив’янка.
З боку неврологічної системи: поширені – головний біль, запаморочення
Дослідження: поширені – підвищення рівня печінкових трансаміназ, збільшення маси тіла, підвищення рівня загального білірубіну*.
З боку судин: поширені – артеріальна гіпертензія.
З боку крові та лімфатичної системи: поширені – лейкопенія, нейтропенія, гіпофібриногенемія.
З боку обміну речовин, метаболізму: дуже поширені – гіперхолестеринемія*; непоширені – гіпертригліцеридемія.
Загальні розлади: поширені – периферичні набряки, реакції гіперчутливості.
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: поширені – кашель, задишка.
З боку органів зору: поширені – кон’юнктивіт.
З боку нирок: непоширені – нефролітіаз.
З боку ендокринної системи: непоширені – гіпотиреоз.
* В тому числі підвищення рівня показника, отримане в рамках рутинного лабораторного моніторингу (див. текст нижче).
Нижче наведена додаткова інформація щодо окремих небажаних реакцій.
Інфекції: за даними 6-місячних контрольованих досліджень частота інфекцій при введенні тоцилізумабу в дозі 8 мг/кг у комбінації з захворювання-модифікуючим протизапальним препаратом становила 127 випадків на 100 пацієнто-років порівняно зі 112 випадками на 100 пацієнто-років у групі пацієнтів, які отримували плацебо в комбінації з захворювання-модифікуючим протизапальним препаратом. В усій досліджуваній популяції загальна частота інфекцій становила 108 на 100 пацієнто-років.
За даними 6-місячних контрольованих клінічних досліджень частота серйозних інфекцій у групі пацієнтів, які отримували препарат Актемра® в дозі 8 мг/кг у комбінації з захворювання-модифікуючим протизапальним препаратом, становила 5,3 випадку на 100 пацієнто-років порівняно з 3,9 випадку на 100 пацієнто-років у групі пацієнтів, які отримували плацебо у комбінації з захворювання-модифікуючим протизапальним препаратом. При монотерапії препаратом Актемра® частота серйозних інфекцій становила 3,6 випадку на 100 пацієнто-років порівняно з монотерапією метотрексатом (1,5 випадку на 100 пацієнто-років).
В усій досліджуваній популяції загальна частота серйозних інфекцій (бактеріальних, вірусних, грибкових) становила 4,7 на 100 пацієнто-років. Були зареєстровані такі серйозні інфекційні захворювання, деякі з летальним наслідком: активний туберкульоз, який проявлявся легеневими або позалегеневими формами; інвазивні легеневі інфекції, включаючи кандидоз, аспергільоз, кокцидіоїдомікоз та пневмоцистну пневмонію; пневмонія, флегмона, оперізувальний лишай, гастроентерит, дивертикуліт, сепсис та бактеріальний артрит. Повідомлялися випадки виникненння опортуністичних інфекцій.
Інтерстиціальна хвороба легень. Порушення функції легень може підвищувати ризик розвитку інфекцій. Існують постмаркетингові повідомлення про інтерстиціальну хворобу легень (включаючи пневмоніт та легеневий фіброз), деякі захворювання мали летальні наслідки.
Перфорації шлунково-кишкового тракту (ШКТ). Під час проведення 6-місячних контрольованих досліджень у групі пацієнтів, які отримували препарат Актемра®, загальна частота перфорації ШКТ становила 0,26 події на 100 пацієнто-років. В усій досліджуваній популяції загальна частота перфорації ШКТ становила 0,28 події на 100 пацієнто-років. В основному випадки перфорації ШКТ повідомлялися як ускладнення дивертикуліту і включали розлитий гнійний перитоніт, перфорацію нижніх відділів ШКТ, фістулу та абсцес.
Інфузійні реакції. Під час проведення 6-місячних контрольованих досліджень небажані реакції, пов’язані з введенням препарату (окремі реакції, які виникають під час введення
препарату чи протягом 24 годин після введення), були виявлені у 6,9 % пацієнтів, які отримували препарат Актемра® у дозі 8 мг/кг в комбінації з захворювання-модифікуючим протизапальним препаратом, та у 5,1 % пацієнтів, які отримували плацебо + захворювання-модифікуючий протизапальний препарат. Небажаними реакціями, які відзначалися під час введення препарату, в основному були епізоди підвищення артеріального тиску. Небажаними реакціями, які спостерігалися протягом 24 годин після завершення введення препарату, були головний біль і реакції з боку шкіри (висипання, кропив’янка). Ці реакції не призводили до обмеження терапії.
Частота анафілаксії (у 8 з 4009 пацієнтів, 0,2 %) була в декілька разів вищою у пацієнтів, які отримували препарат у дозі 4 мг/кг, ніж у пацієнтів, які отримували препарат у дозі 8 мг/кг. У контрольованих і відкритих клінічних дослідженнях клінічно значущі реакції гіперчутливості, зумовлені введенням препарату Актемра®, та такі, що вимагали припинення лікування, спостергілися у 56 з 4009 пацієнтів (1,4 %). В основному вказані реакції спостерігалися в період між другою та п’ятою інфузією препарату Актемра® (див. розділ «Особливості застосування»). Про випадок анафілактичної реакції з летальним наслідком під час лікування тоцилізумабом було повідомлено після реєстрації препарату (див. розділ «Особливості застосування»).
Імуногенність. Антитіла до тоцилізумабу були виявлені у 46 із 2876 досліджених пацієнтів (1,6 %) у 6-місячних контрольованих дослідженнях. У 6 з них були відзначені клінічно значущі реакції гіперчутливості, які призвели до повної відміни лікування у 5 пацієнтів. У 30 пацієнтів (1,1 %) були виявлені нейтралізуючі антитіла.
Зміна з боку лабораторних показників
Нейтрофіли. В 6-місячних контрольованих дослідженнях зменшення числа нейтрофілів нижче 1 × 109/л було відзначено у 3,4 % пацієнтів, яким препарат Актемра® вводили у дозі 8 мг/кг у комбінації з захворювання-модифікуючим протизапальним препаратом, порівняно з менш ніж 0,1 % пацієнтів, які отримували плацебо в комбінації з захворювання-модифікуючим протизапальним препаратом. Приблизно у половині випадків зниження АЧН нижче 1 × 109/л виникало в межах 8 тижнів після початку лікування. Про зменшення числа нейтрофілів нижче 0,5 × 109/л повідомлялося у 0,3 % пацієнтів, які отримували препарат Актемра® у дозі 8 мг/кг в комбінації з захворювання-модифікуючим протизапальним препаратом. Повідомлялося про розвиток інфекцій з нейтропенією.
В усій контрольованій і усій досліджуваній популяції картина і частота зниження числа нейтрофілів відповідала результатам, зареєстрованим в 6-місячних контрольованих клінічних дослідженнях.
Тромбоцити. В 6-місячних контрольованих дослідженнях зниження числа тромбоцитів нижче 100 × 103/мкл спостерігалося у 1,7 % пацієнтів, які отримували препарат Актемра® у дозі 8 мг/кг в комбінації з захворювання-модифікуючим протизапальним препаратом, порівняно з менш ніж 1 % пацієнтів, які отримували плацебо у комбінації з захворювання-модифікуючим протизапальним препаратом. Ці зміни не супроводжувалися розвитком епізодів кровотеч.
В усій контрольованій і усій досліджуваній популяції картина і частота зниження числа тромбоцитів відповідала результатам, зареєстрованим в 6-місячних контрольованих клінічних дослідженнях.
Дуже рідко повідомлялося про панцитопенію, яка спостерігалася в постмаркетинговий період.
Підвищення активності печінкових трансаміназ. У ході проведення 6-місячних контрольованих клінічних досліджень транзиторне підвищення активності АЛТ/АСТ (перевищення ВМН більш ніж у 3 рази) спостерігалося у 2,1 % пацієнтів, які отримували препарат Актемра® в дозі 8 мг/кг, і у 4,9 % пацієнтів, які отримували метотрексат. Ці зміни виникли у 6,5 % пацієнтів, які отримували препарат Актемра® в дозі 8 мг/кг у комбінації з захворювання-модифікуючим протизапальним препаратом, та у 1,5 % пацієнтів, які отримували плацебо в комбінації з захворювання-модифікуючим протизапальним препаратом. Додавання до монотерапії тоцилізумабом препаратів, що чинять потенційно гепатотоксичну дію (наприклад метотрексату), призводило до збільшення частоти випадків підвищення активності трансаміназ. Підвищення активності АЛТ/АСТ, яке перевищує ВМН більш ніж у 5 разів, спостерігалося у 0,7 % пацієнтів, які отримували монотерапію препаратом Актемра®, і у 1,4 % пацієнтів, які отримували препарат Актемра® у комбінації з захворювання-модифікуючим протизапальним препаратом. При цьому у більшості пацієнтів терапію препаратом Актемра® припинили. Підвищення активності печінкових трансаміназ не супроводжувалося клінічно значущим підвищенням рівня прямого білірубіну, а також клінічними проявами гепатиту або печінкової недостатності. Протягом подвійно сліпого контрольованого періоду при рутинному лабораторному моніторингу частота підвищення рівня непрямого білірубіну вище верхньої межі норми у пацієнтів, які отримували тоцилізумаб у дозі 8 мг/кг у комбінації з захворювання-модифікуючим протизапальним препаратом становила 6,2 %. Загалом у 5,8 % пацієнтів спостерігалося підвищення рівня непрямого білірубіну від 1 до 2 разів вище верхньої межі норми та у 0,4 % – більше ніж у 2 рази вище ВМН.
В усій контрольованій і усій досліджуваній популяції характер і частота підвищення рівня АЛТ/АСТ відповідала результатам, зареєстрованим в 6-місячних контрольованих клінічних дослідженнях.
Зміна показників ліпідного обміну. Протягом рутинного лабораторного моніторингу в 6-місячних контрольованих дослідженнях при терапії препаратом Актемра® часто спостерігалося підвищення показників ліпідного обміну (загального холестерину, тригліцеридів, ЛПНЩ та/або ЛПВЩ). Стійке підвищення показника загального холестерину >6,2 ммоль/л спостерігалося у 24 % пацієнтів, а стійке підвищення показника ЛПНЩ ≥4,1 ммоль/л – у 15 % пацієнтів.
Підвищення рівня показників ліпідного обміну ефективно коригувалося гіполіпідемічними препаратами.
В усій контрольованій і усій досліджуваній популяції характер і частота підвищення рівня показників ліпідного обміну відповідала результатам, зареєстрованим у 6-місячних контрольованих клінічних дослідженнях.
Злоякісні новоутворення
Клінічних даних недостатньо для оцінки можливості розвитку злоякісних новоутворень після застосування тоцилізумабу. Довготривала оцінка безпеки застосування препарату триває.
Реакції з боку шкіри
Про випадки синдрому Стівенса – Джонсона в постмаркетинговий період повідомлялося дуже рідко.
Пацієнти з системним ювенільним ідіопатичним артритом і поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом
Дані щодо профілю безпеки тоцилізумабу у пацієнтів із системним ювенільним ідіопатичним артритом і поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом описані нижче. В цілому небажані реакції на препарат у пацієнтів з системним ювенільним ідіопатичним артритом і поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом були подібними до таких у пацієнтів з ревматоїдним артритом.
Дані щодо побічних реакцій, які були зареєстровані у пацієнтів із системним ювенільним ідіопатичним артритом і поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом, наведені нижче за категоріями «Система – Орган – Клас» та із зазначенням їхньої частоти виникнення: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10) або нечасто (≥1/1000 до <1/100).
Інфекції і інвазії: дуже часто: інфекції верхніх дихальних шляхів, назофарингіт.
З боку шлунково-кишкового тракту: часто: нудота (у пацієнтів з поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом), діарея.
Загальні розлади та реакції у місці введення: часто: інфузійні реакції1.
З боку нервової системи: дуже часто: головний біль (у пацієнтів з поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом); часто: головний біль (у пацієнтів із системним ювенільним ідіопатичном артритом).
Лабораторні обстеження: часто: підвищення рівня печінкових ферментів (трансаміназ) у пацієнтів з поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом; дуже часто: зменшення числа нейтрофілів (у пацієнтів з системним ювенільним ідіопатичним артритом); часто: зменшення числа нейтрофілів (у пацієнтів з поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом); часто: зменшення числа тромбоцитів (у пацієнтів з системним ювенільним ідіопатичном артритом), нечасто: зменшення числа тромбоцитів (у пацієнтів з поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом); часто: збільшення рівня холестерину (у пацієнтів із системним ювенільним ідіопатичним артритом), нечасто: збільшення рівня холестерину (у пацієнтів з поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом).
1 Інфузійні реакції у пацієнтів з поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом включають, але не обмежуються головним болем, нудотою і гіпотензією. Інфузійні реакції у пацієнтів з системним ювенільним ідіопатичним артритом включають, але не обмежуються висипанням, кропив’янкою, діареєю, епігастральним дискомфортом, артралгією і головним болем.
Пацієнти з поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом
Профіль безпеки препарату Актемра® для внутрішньовенного введення вивчався у 188 пацієнтів з поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом віком від 2 до 17 років. Загальна експозиція становила 184,4 пацієнто-року. Частота виникнення побічних реакцій у пацієнтів з поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом вказана вище. Типи побічних реакцій у пацієнтів з поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом були подібними до побічних реакцій у пацієнтів з РА і системним ювенільним ідіопатичним артритом. Порівняно з дорослими пацієнтіами з РА, назофарингіт, головний біль, нудота і зменшення числа нейтрофілів реєструвалися частіше у пацієнтів з поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом. Підвищення рівня холестерину реєструвалося рідше у пацієнтів з поліарти
Viridis Bot
