Азапин табл.25мг№50

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

АЗАПІН

(AZAPIN)

Склад:

діюча речовина: clozapine;

1 таблетка містить клозапіну 25 мг або 100 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, повідон, кремнію діоксид колоїдний безводний, тальк, магнію стеарат.

Лікарська форма. Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки круглої форми з плоскою поверхнею зі скошеними краями і рискою, слабкого жовтого кольору. На поверхні таблеток допускається мармуровість.

Фармакотерапевтична група. Антипсихотичні препарати. Код АТХ N05А Н02.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Азапін – це антипсихотичний засіб, який відрізняється від класичних антипсихотичних лікарських засобів.

Клозапін не індукує каталепсію або пригнічує стереотипну поведінку, спричинену введенням апоморфіну або амфетаміну. Лікарський засіб чинить тільки слабку блокуючу дію на допамінові D1-, D2-, D3- і D5-рецептори, але виявляє високу ефективність стосовно D4-рецепторів, а також чинить анти-альфа-адренергічну, антихолінергічну, антигістамінну дію та пригнічує реакцію активації. Він також проявляє антисеротонінергічні властивості. Клінічно Азапін виявляє швидкий і виражений седативний ефект і чинить сильну антипсихотичну дію, зокрема у пацієнтів з шизофренією, резистентних до лікування іншими лікарськими засобами. У таких випадках Азапін ефективний відносно як продуктивної симптоматики шизофренії, так і негативної. Тяжкі екстрапірамідні реакції, такі як гостра дистонія, паркінсоноподібні побічні ефекти і акатизія, виникають рідко. На відміну від стандартних нейролептиків, Азапін не підвищує або майже не підвищує рівні пролактину, що дає можливість уникнути таких небажаних ефектів, як гінекомастія, аменорея, галакторея та імпотенція.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Всмоктування Азапіну після перорального застосування становить 90-95 %. Ані швидкість, ані ступінь всмоктування не залежать від прийому їжі. При першому проходженні Азапін зазнає помірного метаболізму; абсолютна біодоступність становить 50-60 %.

Розподіл

У стаціонарному стані на тлі дворазового прийому лікарського засобу максимальні рівні в крові досягаються в середньому через 2,1 години (від 0,4 до 4,2 години). Об’єм розподілу становить 1,6 л/кг. Зв’язування клозапіну з білками плазми крові становить майже 95 %.

Біотрансформація/метаболізм

Перед виведенням клозапін майже повністю біотрансформується. Фармакологічну активність має лише один із його основних метаболітів – десметил-клозапін. Його дія нагадує дію клозапіну, але виражена значно слабше та менш тривала.

Виведення

Виведення клозапіну має двофазний характер із середнім періодом розпаду 12 годин (6-26 годин). Після одноразових доз 75 мг середній період напіввиведення становить 7,9 години. Це значення збільшується до 14,2 години при досягненні стаціонарного стану в результаті застосування щоденних доз по 75 мг протягом принаймні 7 днів. Лише незначна кількість незміненого лікарського засобу виявляється у сечі та калі. Приблизно 50 % прийнятої дози виводиться у вигляді метаболітів з сечею та 30 % – з калом.

Лінійність/нелінійність

Було відзначено, що у період рівноважного стану при підвищенні дози лікарського засобу з 37,5 мг до 75 мг і 150 мг 2 рази на добу спостерігається лінійне дозозалежне збільшення площі під кривою «концентрація у плазмі крові/час» (AUC), а також збільшення максимальних і мінімальних концентрацій у плазмі крові.

Фармакокінетика окремих груп пацієнтів

Необхідно з особливою обережністю застосовувати лікарський засіб пацієнтам із порушеннями функції печінки, захворюваннями жовчних шляхів та нирок. При тяжкому перебігу захворювань застосування лікарського засобу протипоказане.

Клінічні характеристики.

Показання.

Стійка до терапії шизофренія

Азапін слід призначати тільки тим пацієнтам з шизофренією, які є резистентними до терапії або толерантними до стандартних нейролептиків за нижчезазначеними визначеннями.

Резистентність до стандартних нейролептиків – це стан, коли попереднє лікування зі стандартними нейролептиками при відповідному дозуванні та протягом достатнього періоду часу не призвели до адекватного клінічного поліпшення.

Непереносимість стандартних нейролептиків – це стан, коли відбуваються тяжкі некеровані небажані ефекти неврологічного характеру (екстрапірамідні симптоми або пізня дискінезія), які роблять неможливою ефективну нейролептичну терапію із застосуванням стандартних нейролептиків.

Ризик рецидиву суїцидальних спроб

Азапін показаний для довготривалого зниження ризику рецидиву суїцидальної поведінки у пацієнтів з шизофренією або шизоафективним розладом, які оцінюються щодо такого ризику на основі їх історії хвороби та поточної клінічної картини.

Психотичні розлади протягом терапії хвороби Паркінсона

Азапін показаний для лікування психотичних розладів, що розвиваються в ході хвороби Паркінсона, у разі якщо стандартна терапія виявилася неефективною.

Неефективність стандартної терапії визначається як відсутність контролю над психотичними симптомами та/або поява функціонально неприйнятного посилення вираженості моторних симптомів після вжиття нижченаведених заходів:

відміна антихолінергічних лікарських засобів, включаючи трициклічні антидепресанти;

спроба зменшити дозу допамінергічних антипаркінсонічних лікарських засобів.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до клозапіну або до будь-якого іншого компонента лікарського засобу;

неможливість регулярно контролювати показники крові у пацієнта;

токсична або ідіосинкратична гранулоцитопенія/агранулоцитоз в анамнезі (за винятком розвитку гранулоцитопенії або агранулоцитозу внаслідок хіміотерапії, перенесеної раніше);

агранулоцитоз в анамнезі, індукований Азапіном;

порушення функції кісткового мозку;

епілепсія, що не піддається контролю;

алкогольний або інші токсичні психози, лікарські інтоксикації, коматозні стани;

судинний колапс та/або пригнічення ЦНС будь-якої етіології;

тяжкі порушення з боку нирок або серця (наприклад міокардит);

гострі захворювання печінки, що супроводжуються нудотою, втратою апетиту або жовтяницею; прогресуючі захворювання печінки, печінкова недостатність;

паралітична непрохідність кишечнику;

Азапін не cлід призначати одночасно з лікарськими засобами, які, як відомо, можуть спричинити виникнення агранулоцитозу; не слід також одночасно застосовувати депо-нейролептики.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Протипоказане одночасне застосування

Одночасно з Азапіном не слід застосовувати лікарські засоби, які виявляють істотний пригнічувальний вплив на функцію кісткового мозку. Не слід одночасно застосовувати Азапін з депо-нейролептиками тривалої дії (які мають мієлосупресивний потенціал), оскільки ці речовини не можуть бути швидко виведені з організму за необхідності, наприклад у разі нейтропенії.

Через можливе потенціювання седативного ефекту при застосуванні лікарського засобу Азапін не слід одночасно вживати алкоголь.

Застереження, включаючи корекцію дози

Азапін може викликати депресивні ефекти на ЦНС наркотичних засобів, антигістамінних лікарських засобів і бензодіазепінів. Особлива обережність необхідна, коли Азапін призначають у комбінації з бензодіазепінами або іншими психотропними лікарськими засобами, оскільки у таких випадках підвищується ризик розвитку судинного колапсу, який рідко може бути тяжким та призводити до зупинки серця або дихання. Незрозуміло, чи можна попередити серцевий або дихальний колапс за допомогою корекції дози.

Через можливість адитивних ефектів необхідно з особливою обережністю застосовувати одночасно лікарські засоби, які мають антихолінергічний, антигіпертензивний ефекти або пригнічують дихання.

Завдяки своїм анти-альфа-адренергічним властивостям Азапін може послаблювати пресорний ефект норадреналіну або інших лікарських засобів з переважною альфа-адренергічною дією і усувати пресорну дію адреналіну.

Одночасне застосування речовин, які, як відомо, пригнічують активність деяких ферментів цитохрому P450, може призвести до збільшення рівнів клозапіну, і дозу клозапіну, можливо, доведеться зменшити, щоб запобігти розвитку небажаних ефектів. Це є найбільш важливим щодо інгібіторів CYP 1A2, таких як кофеїн (див. нижче), та селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну, таких як флувоксамін. Деякі інші інгібітори зворотного захоплення серотоніну, такі як флуоксетин, пароксетин і меншою мірою сертралін є інгібіторами CYP 2D6, і, як наслідок, основні фармакокінетичні взаємодії з клозапіном є малоймовірними. Крім того, фармакокінетичні взаємодії з інгібіторами CYP 3A4, такими як протигрибкові азоли, циметидин, еритроміцин та інгібітори протеази, є малоймовірними, хоча про деякі з них повідомлялося. Оскільки концентрація клозапіну у плазмі крові збільшується при застосуванні кофеїну та знижується майже на 50 % після 5 днів без прийому кофеїну, відтак, якщо змінюється кількість випитої щодня кави, може з’явитися необхідність проведення змін у дозуванні клозапіну. У разі раптового припинення паління можливе збільшення концентрації клозапіну у плазмі крові, що призводить до підвищення кількості небажаних ефектів.

Були зареєстровані випадки взаємодії між циталопрамом та клозапіном, що може збільшити ризик розвитку небажаних явищ, пов’язаних із застосуванням клозапіну. Характер цієї взаємодії повністю не був з’ясований.

Одночасне застосування речовин, які, як відомо, індукують активність ферментів цитохрому P450, може знизити рівні клозапіну у плазмі крові, що призводить до зниження ефективності лікарського засобу. До речовин, які, як відомо, індукують активність ферментів цитохрому P450 та вступають у взаємодію з клозапіном, про яку повідомлялося, належать наприклад карбамазепін (не слід одночасно застосовувати з клозапіном у зв’язку з його мієлосупресивним потенціалом), фенітоїн та рифампіцин. Відомі індуктори CYP1A2, такі як омепразол, можуть призвести до зниження рівнів клозапіну. Слід взяти до уваги потенціал щодо зниження ефективності клозапіну у разі його застосування у комбінації з цими речовинами.

Інше

Одночасне застосування з лікарськими засобами літію або іншими речовинами, що впливають на активність ЦНС, може збільшити ризик розвитку злоякісного нейролептичного синдрому (ЗНС).

Були зареєстровані повідомлення про рідкісні, але серйозні напади, у томі числі повідомлення про початок нападів у пацієнтів, не хворих на епілепсію, а також окремі повідомлення про випадки делірію при одночасному застосуванні клозапіну з вальпроєвою кислотою. Ці ефекти, можливо, розвиваються у результаті фармакодинамічної взаємодії, механізм якої не був з’ясований.

Необхідно приділяти увагу пацієнтам, які отримують супутнє лікування іншими речовинами, що є або інгібіторами, або індукторами ферментів цитохрому P450. Дотепер клінічно значущих взаємодій не спостерігалося з трициклічними антидепресантами, фенотіазинами та антиаритмічними засобами типу 1С, які, як відомо, зв’язуються з цитохромом P450 2D6.

Як і при застосуванні інших антипсихотичних засобів, слід дотримуватися обережності у разі призначення клозапіну з лікарськими засобами, які, як відомо, збільшують інтервал QTc або призводять до розвитку електролітного дисбалансу.

Схема взаємодій лікарських засобів, що вважаються найбільш важливими відносно клозапіну, наведена в таблиці 1. Цей перелік не є вичерпним.

Найбільш часті лікарські взаємодії з клозапіном

Таблиця 1

Лікарський засіб

Взаємодії

Коментарі

Лікарські засоби, що пригнічують функції кісткового мозку (наприклад карбамазепін, хлорамфенікол), сульфаніламіди (наприклад ко-тримоксазол), піразолонові аналгетики (наприклад фенілбутазон), пеніциламін, цитостатичні засоби та ін’єкції антипсихотичних засобів тривалої дії

Взаємодія призводить до збільшення ризику та/або тяжкості пригнічення функцій кісткового мозку.

Азапін не слід застосовувати одночасно з іншими лікарськими засобами, що мають відомий потенціал пригнічення функцій кісткового мозку.

Бензодіазепіни

Одночасне застосування може збільшити ризик розвитку судинного колапсу, що може призвести до зупинки серця та/або дихання.

Хоча така взаємодія зустрічається в рідкісних випадках, рекомендується дотримуватися обережності при застосуванні цих лікарських засобів разом. Повідомлення свідчать, що пригнічення дихання та колапс наймовірніше відбуваються на початку застосування цієї комбінації або у разі додавання Азапіну до встановленого режиму застосування бензодіазепінів.

Антихолінергічні лікарські засоби

Азапін потенціює дію цих лікарських засобів через адитивну антихолінергічну активність.

Необхідно спостерігати за пацієнтами щодо розвитку антихолінергічних побічних ефектів, наприклад запорів, особливо при застосуванні для контролю гіперсалівації.

Антигіпертензивні лікарські засоби

Азапін може потенціювати гіпотензивну дію цих лікарських засобів у зв’язку з його симпатоміметичними антагоністичними ефектами.

Рекомендується дотримуватися обережності у разі застосування Азапіну одночасно з антигіпертензивними засобами. Пацієнтів слід попередити про ризик розвитку артеріальної гіпотензії, особливо у період початкового підбору дози лікарського засобу.

Алкоголь, інгібітори МАО, лікарські засоби, що пригнічують функції ЦНС, у тому числі наркотичні засоби та бензодіазепіни

Посилення впливу на центральну нервову систему. Адитивне пригнічення функцій ЦНС, а також порушення когнітивної та моторної функцій при застосуванні в комбінації з такими речовинами.

Рекомендується дотримуватися обережності, якщо Азапін застосовується одночасно з іншими активними речовинами, що впливають на функції ЦНС. Необхідно проконсультувати пацієнтів щодо можливого розвитку адитивних седативних ефектів і попередити їх не керувати транспортними засобами та не працювати з механізмами.

Речовини, що добре зв’язуються з білками (наприклад варфарин або дигоксин)

Азапін може призвести до збільшення концентрацій цих речовин у плазмі крові за рахунок витіснення їх з місць зв’язування з білками плазми крові.

Пацієнти повинні знаходитися під контролем щодо виникнення побічних ефектів, пов’язаних із застосуванням цих речовин, а дози речовин, що зв’язуються з білками, потрібно у разі необхідності скоригувати.

Фенітоїн

Додавання фенітоїну до схеми застосування лікарського засобу Азапін може призвести до зниження концентрацій клозапіну у плазмі крові.

У разі якщо застосування фенітоїну є необхідним, пацієнт повинен знаходитися під пильним спостереженням щодо погіршення або повторення психотичних симптомів.

Лікарські засоби літію

Одночасне застосування може збільшити ризик розвитку злоякісного нейролептичного синдрому (ЗНС).

Необхідно спостерігати за пацієнтами щодо розвитку ознак і симптомів ЗНС.

Речовини, що індукують CYP1A2 (наприклад омепразол)

Одночасне застосування може знижувати рівні клозапіну.

Слід взяти до уваги потенціал щодо зниження ефективності клозапіну.

Речовини, що пригнічують CYP1A2 (наприклад флувоксамін, кофеїн, ципрофлоксацин)

Одночасне застосування може збільшувати рівні клозапіну.

Слід взяти до уваги потенціал щодо збільшення розвитку небажаних ефектів. Дотримуватися обережності необхідно також при припиненні супутнього застосування лікарських засобів, що пригнічують CYP1A2, оскільки це призведе до зниження рівнів клозапіну.

Особливості застосування.

Застосування Азапіну може спричинити розвиток агранулоци