ДЕСФЕРАЛ ПОР.Д/ИН.500МГ ФЛ.#10

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ДЕСФЕРАЛ®

(DESFERAL®)

Cклад:

діюча речовина: deferoxamine;

1 флакон містить 500 мг десферіоксаміну метансульфонату.

Лікарська форма. Ліофілізат для розчину для ін’єкцій.

Фармакотерапевтична група. Засоби, що утворюють хелатні сполуки з залізом.

Код АТС V03AC01.

Клінічні характеристики.

Показання.

Монотерапія хелатним комплексом заліза при хронічному перевантаженні залізом, наприклад:

трансфузійний гемосидероз, який спостерігається при великій таласемії, сидеробластичній анемії, аутоімунній гемолітичній анемії та інших хронічних анеміях;

ідіопатичний (первинний) гемохроматоз у хворих, у яких супутні захворювання (наприклад, тяжка анемія, захворювання серця, гіпопротеїнемія) не дозволяють проводити флеботомію;

перевантаження залізом, пов'язане з пізньою порфірією шкіри у хворих, які не переносять флеботомії.

Лікування гострого отруєння залізом.

Лікування хронічного перевантаження алюмінієм у хворих з термінальною стадією ниркової недостатності (на підтримуючому діалізі):

з алюмінійзалежним захворюванням кісток,

з діалізною енцефалопатією або

алюмінійзалежною анемією.

Діагностика.

Діагностика перевантаження залізом або алюмінієм.

Протипоказання. Відома підвищена чутливість до активної речовини, за винятком випадків, коли проведення успішної десенсибілізації робить лікування можливим.

Спосіб застосування та дози.

Лікування хронічного перевантаження залізом. Основною метою терапії комплексоутворюючими сполуками молодих пацієнтів є встановлення рівноваги між надходженням і виведенням заліза та попередження виникнення гемосидерозу, тоді як у осіб літнього віку бажано досягти негативного балансу заліза, щоб поступово скоротити збільшені запаси заліза та попередити токсичні ефекти.

Діти та дорослі. Рекомендується лікування Десфералом розпочинати після перших 10-20 переливань крові або коли рівень феритину у сироватці крові становить 1000 нг/мл. Затримка росту може виникати внаслідок перевантаження залізом або надто високого дозування Десфералу. Якщо хелатування розпочинають проводити дітям до 3 років, це має відбуватись під ретельним спостереженням, і середня добова доза не має перевищувати 40 мг/кг.

Дозування та спосіб введення можна визначати індивідуально і під час лікування змінювати залежно від вираженості навантаження організму хворого залізом. Потрібно використовувати найменшу ефективну дозу. Для оцінки відповідної реакції на хелатну терапію можна на початку лікування щоденно проводити добове спостереження екскреції заліза нирками і визначати відповідну реакцію на збільшення дози Десфералу. Після встановлення оптимальної дози можна визначати швидкість екскреції заліза нирками через кожні кілька тижнів. Іншим способом підбору середньої добової дози може бути її коригування за кількістю феритину з утриманням терапевтичного індексу менше 0,025 (тобто середня добова доза (мг/кг) Десфералу, розділена на рівень феритину у сироватці крові (mг/л), має бути менше 0,025). Середня добова доза Десфералу здебільшого становить 20-60 мг/кг.

В основному пацієнтам з рівнем феритину у сироватці крові менше 2000 нг/мл необхідно близько 25 мг/кг/добу. Пацієнтам з рівнем феритину у сироватці крові від 2000 до 3000 нг/мл необхідно близько 35 мг/кг/добу. Пацієнтам з більш високим рівнем феритину у сироватці крові може знадобитись введення дози аж до 55 мг/кг/добу. Постійно перевищувати середню добову дозу 50 мг/кг/добу небажано, за винятком випадків, коли потрібне дуже інтенсивне хелатування для хворих, у яких уже припинився ріст. Якщо рівень феритину падає нижче 1000 нг/мл, ризик токсичності Десфералу збільшується; за станом таких пацієнтів важливо проводити особливо ретельне спостереження і, можливо, зменшити загальну тижневу дозу. Наведені дози – це середні добові дози. Оскільки більшості пацієнтів потрібно вводити цей препарат не кожного дня протягом тижня, то дійсна доза в одному вливанні за звичай відрізняється від середньої добової дози; наприклад, якщо потрібна середня добова доза 40 мг/кг/добу і вливання проводять 5 разів на тиждень, у кожній інфузії має міститись 56 мг/кг.

Було встановлено, що регулярне проведення хелатного лікування за допомогою Десфералу збільшує тривалість життя у хворих на таласемію.

Для амбулаторних хворих ефективним і найзручнішим пристроєм для повільного підшкірного вливання вважається портативний легкий інфузійний насос, який застосовують протягом 8-12 годин, а іноді й протягом доби. За допомогою насоса Десферал слід вводити 5-7 разів на тиждень, Десферал не застосовують для підтримуючих підшкірних болюсних ін’єкцій.

Внутрішньовенне вливання під час переливання крові. Під час переливання крові наявність внутрішньовенного катетера дозволяє робити внутрішньовенне вливання, не завдаючи додаткових незручностей хворому. Особливо це корисно для пацієнтів, які погано переносять підшкірні інфузії. Розчин Десфералу не слід додавати безпосередньо в ємність з кров'ю, його необхідно вводити в катетер за допомогою перехідника Y-типу, розташованого біля місця введення у вену. Індивідуальний насос для введення Десфералу слід застосовувати звичайним способом. Необхідно попередити хворих і медсестер про недопустимість збільшення швидкості інфузії, оскільки внутрішньовенне болюсне введення Десфералу може призвести до гострого колапсу.

Тривале внутрішньовенне вливання. При проведенні інтенсивного хелатування можна застосовувати імплантовані внутрішньовенні системи. Тривалі внутрішньовенні вливання показані хворим, які не переносять тривалі підшкірні вливання, а також тим, у яких унаслідок перевантаження залізом виникли порушення діяльності серця. Доза Десфералу –проведення інтенсивного хелатування (внутрішньовенно) слід регулярно визначати добову екскрецію заліза нирками і відповідним чином коректувати дозу. Необхідно дотримуватись обережності при промиванні системи, щоб запобігти раптовому вливанню залишкової кількості Десфералу, яка може знаходитись у «мертвому просторі» катетера, оскільки це може спричинити гострий колапс.

Внутрішньом’язове введення. Оскільки підшкірні інфузії ефективніші, внутрішньом'язові ін'єкції призначають тільки у випадках, коли підшкірне вливання здійснити не можна.

Для будь-якого способу введення вибір індивідуальної підтримуючої дози буде залежати від швидкості екскреції заліза у пацієнта.

Одночасне застосування з вітаміном С. В організмі пацієнтів з перевантаженням залізом часто спостерігається нестача вітаміну С, що може бути спричинено окисненням цього вітаміну залізом. Таким пацієнтам разом з проведенням хелатної терапії можна призначати вітамін С в дозі 200 мг/добу в декілька прийомів через місяць регулярного лікування Десфералом. Вітамін С збільшує доступність заліза для хелатування. Для дітей до 10 років достатньою дозою здебільшого є 50 мг, а для дітей старшого віку – 100 мг. Більші дози вітаміну С не призводять до додаткового збільшення виділення комплексного заліза.

Лікування гострого отруєння залізом. Для лікування гострого отруєння залізом разом зі стандартними методами застосовують переважно Десферал.

Лікування Десфералом показано у таких ситуаціях:

хворі з наявністю симптомів отруєння, якщо ці симптоми сильно виражені і не транзиторні (наприклад, більше одного нападу блювання або появи рідких випорожнень);

хворі з ознаками летаргії, сильним болем у животі, гіповолемією або ацидозом;

хворі, в яких результати рентгенографії органів черевної порожнини вказують на множинну рентгеноконтрастність (у значної більшості таких пацієнтів виникають симптоми отруєння залізом);

хворі з наявністю симптомів отруєння, в яких рівень заліза у сироватці більше 300- 350 мкг/дл, незалежно від загальної здатності заліза зв'язуватись. Крім цього, для хворих без наявності симптомів отруєння з рівнем заліза у сироватці 300-500 мкг/дл, а також для хворих зі спонтанним купіруванням некривавого блювання або діареї і за умов відсутності інших симптомів рекомендується проводити консервативне лікування без застосування Десфералу або навантаження.

Найкращим шляхом введення є тривала внутрішньовенна інфузія, рекомендована швидкість інфузії – 15 мг/кг за годину, яку одразу ж після поліпшення стану необхідно зменшити, найчастіше – через 4-6 годин, щоб загальна внутрішньовенна доза не перебільшувала рекомендованої дози 80 мг/кг у будь-яку добу.

Для відміни Десфералу рекомендується користуватися наведеними нижче критеріями. Хелатну терапію слід продовжувати, доки не буде спостерігатись відповідність усім нижчезазначеним критеріям:

у хворого не повинно бути ознак або симптомів системного отруєння залізом (наприклад, немає ацидозу, не посилилась гепатотоксичність);

ідеально, коли відкоригований рівень заліза у сироватці буде нормальним або зниженим (коли рівень заліза падає нижче 100 мкг/дл). Враховуючи те, що лабораторні методи не дозволяють точно виміряти концентрацію заліза у сироватці у присутності Десфералу, рекомендується припиняти введення Десфералу, коли спостерігається відповідність усім іншим критеріям і рівень заліза у сироватці не підвищений;

хворим, у яких на попередній рентгенограмі спостерігалась виражена рентгеноконтрастність, необхідно зробити повторну рентгенографію органів черевної порожнини, аби переконатись, що рентгеноконтрастність зникла ще перед припиненням введення Десфералу, оскільки вона є індикатором продовження абсорбції заліза;

якщо у пацієнта при лікуванні Десфералом сеча набула рожевого кольору, потрібно дочекатися, щоб її колір знову відновився, а після цього припиняти введення Десфералу (самої відсутності рожевої сечі не достатньо для відміни Десфералу).

Ефективність лікування залежить від адекватності виходу сечі, що забезпечує виведення з організму комплексу заліза феріоксаміну. У разі розвитку олігурії або анурії може стати потрібним проведення перитонеального діалізу, гемодіалізу чи гемофільтрації.

Лікування хронічного перевантаження алюмінієм у хворих із термінальною стадією ниркової недостатності. Залізні або алюмінієві комплекси Десфералу діалізуються. У хворих із нирковою недостатністю їх виведення при діалізі збільшується.

У пацієнтів із симптомами чи порушенням функції органів унаслідок перевантаження алюмінієм слід проводити лікування Десфералом. Доцільність застосування цього препарату слід розглянути навіть для пацієнтів без симптомів захворювання, у яких рівень алюмінію у сироватці значно вище 60 нг/мл і супроводжується позитивною інфузійною десфераловою пробою (див. нижче), особливо якщо при кістковій біопсії була виявлена наявність ознак алюмінійзалежного захворювання кісток.

Десферал слід вводити один раз на тиждень у дозі 5 мг/кг. Пацієнтам з рівнем алюмінію у сироватці після ДФО до 300 нг/мл Десферал слід вводити у вигляді повільної внутрішньовенної інфузії протягом останніх 60 хвилин сеансу діалізу. Пацієнтам з рівнем алюмінію у сироватці після ДФО вище 300 нг/мл Десферал слід вводити у вигляді повільної внутрішньовенної інфузії за 5 годин до початку сеансу діалізу. Після завершення першого 3-місячного курсу лікування Десфералом з подальшою 4-тижневою перервою необхідно провести інфузійну десфералову пробу. Якщо при проведенні двох послідовних інфузійних десфералових проб з інтервалом 1 місяць рівень алюмінію у сироватці перевищує вихідне значення менш ніж на 50 нг/мл, подальше лікування Десфералом проводити не рекомендується.

Хворим, які знаходяться на постійному амбулаторному перитонеальному діалізі (CAPD) або постійному циклічному перитонеальному діалізі (CCPD), Десферал необхідно вводити один раз на тиждень у дозі 5 мг/кг наприкінці дня. Для таких пацієнтів рекомендується застосовувати внутрішньоперитонеальний шлях введення. Проте Десферал можна також вводити внутрішньом’язово шляхом повільної внутрішньовенної інфузії або підшкірно.

Десфералова проба. Ця проба базується на принципі, що у здорових людей Десферал не підвищує екскрецію заліза та алюмінію вище певної межі.

1. Десфералова проба на перевантаження залізом у хворих із нормальною функцією нирок. Слід внутрішньом'язово ввести 500 мг Десфералу. Потім збирати сечу протягом 6 годин і визначити в ній вміст заліза. Рівень екскреції 1-1,5 мг (18-27 мкмоль) протягом 6 годин свідчить про перевантаження залізом; рівень понад1,5 мг (27 мкмоль) може розглядатись як патологічний. Достовірні результати за допомогою цієї проби можна отримати тільки при нормальній функції нирок.

2. Десфералова інфузійна проба на перевантаження алюмінієм у хворих з останньою стадією ниркової недостатності. Десфералову інфузійну пробу рекомендується проводити пацієнтам з рівнем алюмінію у сироватці більше 60 нг/мл на фоні рівня феритину у сироватці вище 100 нг/мл.

Для визначення початкового рівня алюмінію у сироватці пробу крові беруть безпосередньо перед початком сеансу гемодіалізу.

Протягом останніх 60 хвилин сеансу гемодіалізу вводять 5 мг/кг Десфералу у вигляді повільної внутрішньовенної інфузії.

На початку наступного сеансу гемодіалізу (тобто через 44 години після вищезгаданої інфузії Десфералу) беруть другу пробу крові для повторного визначення рівня алюмінію у сироватці.

Десфералова проба вважається позитивною, якщо рівень алюмінію у сироватці при повторному вимірюванні збільшився на 150 нг/мл. Проте негативна проба абсолютно не виключає діагнозу алюмінієвого перевантаження.

Інструкція з приготування розчинів.

Для парентерального введення необхідно використовувати 10 % розчин препарату у воді для ін’єкцій. 5 мл води для ін’єкцій вводять шприцем у флакон, який містить 500 мг порошку Десферал, та добре струшують. Використовувати можна тільки прозорий та безбарвний чи жовтуватий розчин. 10 % розчин Десфералу можна потім розбавити за звичай вживаними розчинами для вливань (розчини NaСl 0,9 %, глюкози 5 %, Рінгера, лактат Рінгера, розчин для перитонеального діалізу – Dineal 137 глюкоза 2,27 %, Dineal PD4 глюкоза 2,27 %, та CAPD/DPCA 2 глюкоза 1,5 %).

Для проведення десфералової проби та лікування хронічного надлишку алюмінію доза Десфералу, що дорівнює 5 мл розчину у флаконі, є адекватною (5 мг/кг) для пацієнтів з масою тіла 100 кг. Враховуючи масу тіла пацієнта, відповідний об'єм розчину Десфералу набирають із флакона та додають до 150 мл 0,9 % розчину натрію хлориду. Розчинений Десферал можна також додати до діалізованої рідини та вводити внутрішньочеревнно під час САРD або ССРD.

Побічні реакції. Побічні реакції представлені за частотою, починаючи з самих частих: дуже часто – ≥ 1/10; часто – від ≥ 1/100 до < 1/10; нечасто – від ≥ 1/1 000 до < 1/100; рідко – від ≥ 1/10 000 до < 1/1 000; дуже рідко – < 1/10 000, в тому числі поодинокі випадки.

Деякі ознаки та симптоми, які розцінювались як побічні дії, насправді можуть бути проявами супутнього захворювання (перевантаження залізом та/або алюмінієм).

Інфекції та інвазії: рідко – мукормікоз; дуже рідко – гастроентерит, спричинений Yersinia.

Порушення з боку системи крові та лімфатичної системи: дуже рідко – порушення показників крові (включаючи тромбоцитопенію).

Порушення з боку імунної системи: дуже рідко – анафілактичний шок, анафілактична реакція, ангіоневротичний набряк.

Порушення з боку нервової системи: часто – головний біль; дуже рідко – неврологічні порушення, запаморочення, уповільнення або прогресування енцефалопатії, повязаної з підвищеним рівнем алюмінію з проведенням гемодіалізу, периферична нейропатія, парестезії.

Порушення з боку органів зору: рідко – втрата зору, скотома, дегенерація сітківки, неврит зорового нерва, катаракта, зниження гостроти зору, нечіткість зору, хроматопсія, помутніння рогівки, нічна сліпота, порушення полів зору.

Порушення з боку органу слуху: нечасто – нейросенсорна глухота, дзвін у вухах.

Порушення з боку судинної системи: часто – артеріальна гіпотензія у випадку недотримання попереджень.

Порушення з боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння: нечасто – астма; дуже рідко – гострий респіраторний дистрес-синдром, легеневий інфільтрат.

Порушення з боку травного тракту: часто – нудота; нечасто – блювання, біль у животі; дуже рідко – діарея.

Порушення з боку шкіри та підшкірної тканини: часто – кропив’янка; дуже рідко – генералізований висип.

Порушення з боку кістково-м’язового апарату та сполучної тканини: дуже часто – артралгія, міалгія; часто – затримка росту та порушення функції кісткової тканини (наприклад, метафізарна дисплазія) при застосуванні високих доз і у дітей молодшого віку.

Порушення з боку нирок та сечовивідної системи: погіршення функції нирок.

Порушення загального стану та повязані зі способом застосування препарату: дуже часто – реакції в місці введення препарату, в тому числі біль, опухлість, інфільтрація, почервоніння шкіри, свербіж, струп; часто – гарячка; нечасто – реакція в місці введення, в тому числі везикули, набряки, печіння.

Нейросенсорна втрата слуху та дзвін у вухах виникають нечасто при дотриманні рекомендованого дозування та при зниженні дози, коли рівні феритину падають (співвідношення середньої добової дози Десфералу та рівнів феритину у сироватці крові має бути меншим за 0,025).

Різні порушення з боку органів зору виникають рідко, за винятком випадків введення препарату у високих дозах.

Затримка росту та порушення з боку кісткової тканини (наприклад, метафізарна остеодисплазія) виникають часто при дозуванні вище 60 мг/кг, особливо у пацієнтів, яким хелатування заліза почали проводити в перші три роки життя. При дозуванні 40 мг/кг та нижче ризик значно зменшується. Біль у місці введення препарату, припухлість, інфільтрація, почервоніння шкіри, свербіж та струп/кірка виникають дуже часто, а везикули, місцевий набряк та печіння – нечасто. Місцеві прояви можуть супроводжуватись системними реакціями, наприклад, артралгією/міалгією (дуже часто), головним болем (часто), нудотою (часто), гарячкою (часто), болям у животі (нечасто) або астмою (нечасто).

Передозування.

Ознаки та симптоми. Випадкове введення надмірної дози або випадкове внутрішньовенне болюсне введення чи швидка внутрішньовенна інфузія можуть супроводжуватись гіпотензією, тахікардією та розладами з боку шлунково-кишкового тракту; гострою, але транзиторною втратою зору, афазією, збудженням, головним болем, нудотою, брадикардією, а також гострою нирковою недостатністю.

Лікування. Спеціального антидоту не існує. Необхідно припинити введення Десфералу і призначити відповідне симптоматичне лікування.

Десферал діалізується.

Застосування в період вагітності або годування груддю.

Вагітність. В експериментах на кролях було показано, що десферіоксамін може чинити тератогенну дію. До нинішного часу у всіх пацієнток, які під час вагітності застосовували Десферал, народились діти без вроджених вад. Застосовувати препарат у період вагітності, особливо в першому триместрі, можна тільки у разі крайньої потреби і необхідно зважувати користь від лікування та ризики для дитини.

Годування груддю. Невідомо, чи виділяється десферіоксамін в грудне молоко, тому жінки, яким застосовують Десферал, на період лікування мають припинити годування груддю .

Діти.

Дітям у віці до 3 років хелатування проводять під ретельним спостереженням, а середня добова доза не має перевищувати 40 мг/кг, оскільки при застосуванні вищих доз виникає затримка росту та порушення з боку кісткової тканини (наприклад, метафізарна остеодисплазія).

Особливості застосування.

Попередження. Швидка внутрішньовенна інфузія може призвести до артеріальної гіпотензії та шоку (наприклад до гіперемії, тахікардії, колапсу та кропив'янки).

Введення високих доз Десфералу, особливо хворим з низьким рівнем феритину в плазмі, може спричинити порушення зору та слуху. Пацієнти з нирковою недостатністю, які знаходяться на підтримуючому діалізі і мають низький рівень феритину в плазмі, особливо чутливі до розвитку побічних реакцій: відзначалось, що у таких випадках порушення зору виникали навіть після одноразової дози Десфералу. Ризик прояву побічних дій зменшується, якщо застосовувати цей препарат у низькій дозі. Спричинені Десфералом небажані реакції здебільшого оборотні, якщо їх своєчасно виявити. Лікування Десфералом можна поновити пізніше у зменшеному дозуванні, з ретельним контролем функції зору та слуху.

Приблизно половина комплексу металу у хворих із нормальною функцією нирок і перевантаженням організму залізом виводиться нирками. Тому лікування хворих з тяжкою нирковою недостатністю слід проводити з обережністю. Десферіоксамінові комплекси заліза та алюмінію діалізуються; у хворих із нирковою недостатністю їх виведення з організму при діалізі буде збільшуватись.