ДИФЕРЕЛІН ПОР. Д/ІН. 3,75МГ ФЛ. №1 + Р-К

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ДИФЕРЕЛІН®

(DIPHERELINE®)

Cклад:

діюча речовина: трипторелін;

1 флакон містить триптореліну ацетат, що відповідає 3,75 мг триптореліну;

допоміжні речовини: D, L лактид когліколід полімер, маніт (Е 421), натрію кармелоза, полісорбат 80;

склад розчинника: 1 ампула (0,016 г/2 мл) містить маніт (Е 421), воду для ін’єкцій.

Лікарська форма.

Порошок та розчинник для суспензії для ін’єкцій пролонгованого вивільнення.

Основні фізико-хімічні властивості: вміст флакона – майже білий ліофілізований порошок. Загальний вигляд відновленої суспензії – гомогенна молокоподібна суспензія.

Фармакотерапевтична група. Аналоги гонадотропін-рилізинг гормону.

Код АТС L02A Е04.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Трипторелін є синтетичним декапептидним аналогом гонадотропін-рилізинг гормону (GnRH) (гонадореліну).

Дослідження, що були проведені на людях та тваринах, показали, що після початкової стимуляції тривалий прийом триптореліну перешкоджає секреції гонадотропіну з подальшим пригніченням тестикулярної та оваріальної функцій.

Подальші дослідження на тваринах показали інший механізм дії: прямий вплив на гонади внаслідок зменшення чутливості периферійних рецепторів до гонадотропін-рилізинг гормону (GnRH).

Рак передміхурової залози

Введення денної дози триптореліну може спочатку підвищити рівень ЛГ (лютеїнізуючого гормону) та ФСГ (фолікулостимулюючого гормону) у крові та згодом призвести до підвищення первинного рівня тестостерону («спалах») у чоловіків і рівня естрадіолу у жінок. Продовження терапії знижує рівень ЛГ (лютеїнізуючого гормону) та ФСГ (фолікулостимулюючого гормону) до концентрацій, які спричиняють зниження рівнів тестостерону та естрадіолу до рівня, що спостерігається після кастрації, протягом близько 20 днів після ін’єкції та протягом усього періоду вивільнення активної речовини. Терапія може підсилювати функціональні та об'єктивні симптоми.

У рандомізованому дослідженні ІІІ фази 970 пацієнтів з місцевопоширеним раком передміхурової залози (T2c-T4) з’ясовувалася наявність переваги радіотерапії, пов'язаної з короткочасною антиандрогенною терапією (6 місяців, n = 483), над радіотерапією, пов'язаною з тривалою антиандрогенною терапією (3 роки, n = 487). Агоністами гонадотропін-рилізинг гормону (GnRH) були трипторелін (62,2%) або інші агоністи гонадотропін-рилізинг гормону (GnRH), далі за типами агоністів дослідження не поділялося.

Загальна летальність протягом 5 років становила 19,0% та 15,2% відповідно в групах при «короткочасному гормональному лікуванні» та «тривалому гормональному лікуванні» з відносним ризиком, що становить 1,42 (з боку CI 95, 71% = 1,79; 95,71% CI = [1,09; 1,85], p = 0,65) – щодо переваги та p = 0,0082 – різниця між групами за показниками дослідження post hoc). Летальність, пов’язана з передміхуровою залозою, за останні 5 років становила 4,78% та 3,2 % відповідно в групах при «короткочасному гормональному лікуванні» та «тривалому гормональному лікуванні» з відносним ризиком, що становить 1,71 (CI 95% [1,14 до 2,57], p = 0,002). Аналіз post hoc у підгрупі, що проходила лікування триптореліном, також показав перевагу тривалого лікування над короткочасним лікуванням згідно з показниками загальної летальності (відносний ризик 1,28; 95,71% CI = [0,89 ; 1,84], p = 0,38 та p = 0,08 відповідно за показниками дослідження post hoc щодо переваги та різниці між групами).

Це дослідження показує, що радіотерапія разом із тривалою антиандрогенною терапією (3 роки) має перевагу по відношенню до радіотерапії разом із короткочасною антиандрогенною терапією (6 місяців).

Передчасне статеве дозрівання

Пригнічення гонадотропної гіперфункції гіпофізу в обох статей виражається пригніченням секреції естрадіолу та тестостерону, зниженням максимального значення ЛГ та покращенням показників «зріст-вік» та кісткового віку.

Початкова гонадна стимуляція може спричинити невелику кровотечу, при якій необхідним є застосування медроксипрогестерону або ципротерону ацетату.

Ендометріоз

Тривале лікування триптореліном пригнічує секрецію естрадіолу і таким чином забезпечує «спокій» ектопічного ендометрію.

Жіноче безпліддя

Тривала терапія триптореліном пригнічує секрецію гонадотропінів (ФСГ та ЛГ). Таким чином, терапія забезпечує пригнічення інтеркурентного ендогенного піку гормону ЛГ, уможливлюючи підвищення якості фолікулогенезу та прискорення відновлення фолікулів.

Фіброміома матки

Проведені дослідження показали стійке та виражене зменшення в об’ємі фіброміоми матки у певних випадках. Це зменшення досягає найвищого показника на третій місяць лікування.

Терапія триптореліном у більшості пацієнтів спричиняє аменорею після першого місяця терапії, що надає можливість скорегувати можливу анемію, що виникає в результаті менорагії та / або метрорагії.

Фармакокінетика.

При проведенні внутрішньом’язової ін’єкції Диферелін® 3,75 мг у пацієнтів спостерігається початкова фаза вивільнення активної речовини, після якої відбувається звичайне вивільнення протягом 28 днів.

Клінічні характеристики.

Показання.

-Рак передміхурової залози.

Лікування місцевопоширеного раку передміхурової залози окремо або як супутня та ад’ювантна терапія у поєднанні з радіотерапією.

Лікування метастатичного раку передміхурової залози.

Бажаний ефект лікування найбільш виражений та спостерігається частіше, якщо пацієнт не проходив перед цим іншу гормональну терапію.

-Генітальний та екстрагенітальний ендометріоз (І-ІV стадій).

Терапію не проводити довше 6 місяців. Проведення повторного курсу триптореліном або іншим аналогом гонадотропін-рилізинг гормону (GnRH) не рекомендується.

-Жіноче безпліддя.

Комплексне лікування у поєднанні з гонадотропінами (менопаузальний гонадотропін людини (hMG), фолікулостимулюючий гормон (FSH), хоріонічний гонадотропі́н (hCG)), для штучного відтворення умов овуляції, з метою запліднення in vitro і подальшої трансплантації ембріона (I.V.F.E.T).

-Передчасне статеве дозрівання у дітей (у дівчаток віком до 8 років та у хлопчиків віком до 10 років).

-Рак молочної залози, коли показана гормональна терапія.

-Лікування фіброміоми матки перед оперативним втручанням:

- у зв’язку з анемією (рівень гемоглобіну нижче або дорівнює 8 г/дл);

- як допоміжний і коригуючий препарат при оперативному лікуванні у разі необхідності зменшення розміру фіброміоми: ендоскопічна хірургія, трансвагінальна хірургія.

Тривалість лікування обмежується трьома місяцями.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до гонадотропін-рилізинг гормону (GnRH) або до будь-якої з допоміжних речовин. Період вагітності або годування груддю.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

При лікуванні триптореліном разом з препаратами, які модифікують секрецію гіпофізарних гонадотропних гормонів, необхідно дотримуватися застережних заходів, а також рекомендується проведення ретельного контролю над гормональним рівнем.

Особливості застосування.

Застосування агоністів гонадотропін-рилізинг гормону (GnRH) може спричинити зниження мінеральної щільності кісткової тканини. Попередні дані показують, що у чоловіків застосування бісфосфонату разом з агоністом гонадотропін-рилізинг гормону (GnRH) може зменшити втрату кісткової мінеральної щільності. Особливу увагу необхідно приділяти пацієнтам із додатковими факторами ризику захворювання на остеопороз (наприклад, зловживання алкоголем, паління, тривале лікування препаратами, які спричиняють зниження мінеральної щільності кісткової тканини, наприклад, протисудомними препаратами або кортикостероїдами, спадкова схильність до захворювання остеопорозом, недостатність харчування).

Необхідно переконатися, що пацієнтка не вагітна перед призначенням Дифереліну® 3,75 мг.

У виняткових випадках терапія агоністами гонадотропін-рилізинг гормону (GnRH) може виявити раніше не зафіксовану гонадотропну аденому гіпофіза. У таких пацієнтів може проявлятися гіпофізарна апоплексія, що характеризується раптовими головними болями, блюванням, порушеннями зору та офтальмоплегією.

Були зафіксовані випадки змін настрою, в тому числі депресія. Пацієнти, які знаходяться у стані депресії, мають перебувати під пильним наглядом під час терапії.

Диферелін® 3,75 мг містить менш ніж 1 моль натрію (23 мг) у кожній дозі, тобто препарат є фактично безнатрієвим.

Лікування пацієнтів, які проходять лікування антикоагулянтами, слід проводити з обережністю, оскільки в місці введення препарату може утворитися гематома.

Рак передміхурової залози

Спочатку трипторелін, подібно до інших агоністів гонадотропін-рилізинг гормону (GnRH), спричиняє тимчасове підвищення рівня тестостерону в сироватці крові. Внаслідок цього в окремих випадках може розвинутися тимчасове погіршення ознак і симптомів раку передміхурової залози протягом перших тижнів лікування. Під час початкового періоду лікування слід при необхідності вводити додатковий препарат відповідного антиандрогену для протидії початковому підвищенню рівня тестостерону в сироватці крові та погіршенню клінічних симптомів.

Незначна кількість пацієнтів може зазнати тимчасового погіршення ознак і симптомів раку передміхурової залози та тимчасового посилення болю, пов'язаного з раком (болі при метастатичному ураженні), що лікується симптоматично.

Як і при застосуванні інших агоністів гонадотропін-рилізинг гормону (GnRH), в окремих випадках були зафіксовані спінальна компресія або непрохідність уретри. При розвитку спінальної компресії або ниркової недостатності необхідно розпочинати стандартну терапію таких ускладнень, і в крайніх випадках необхідно застосовувати орхіектомію (хірургічну кастрацію). Необхідний ретельний догляд за пацієнтами під час перших тижнів терапії, особливо за пацієнтами з вертебральними метастазами, з ризиком спінальної компресії, та за пацієнтами з обструкцією сечових шляхів. Через ті самі причини необхідний ретельний догляд за пацієнтами з продормальними ознаками спінальної компресії.

Після проведення хірургічної кастрації трипторелін не спричиняє в подальшому зниження рівня тестостерону в сироватці крові.

Тривала нестача андрогену внаслідок двобічної орхіектомії або введення аналогів гонадотропін-рилізинг гормону (GnRH) підвищує ризик втрати кісткової маси та може призвести до захворювання на остеопороз, а також підвищує ризик перелому кісток.

До того ж, згідно з епідеміологічними даними було визначено, що під час антиандрогенної терапії у пацієнтів можуть відбуватися зміни в обміні речовин (наприклад, порушення толерантності до глюкози) або підвищення ризику захворювань серцево-судинної системи. Хоча проспективні дані не підтвердили зв'язок між терапією аналогами гонадотропін-рилізинг гормону (GnRH) і підвищенням летальності від серцево-судинних захворювань, пацієнти з високим ризиком порушення обміну речовин і виникнення серцево-судинних захворювань мають бути ретельно обстежені перед початком лікування, і їм необхідно перебувати під належним наглядом протягом проведення антиандрогенної терапії.

Введення триптореліну в лікарських дозах перешкоджає роботі гіпофізарно-гонадної системи. Як правило, її нормальне функціонування відновлюється після припинення терапії. Тому дані діагностичних тестів на функцію гіпофізарно-гонадної системи, які проводяться під час терапії аналогами гонадотропін-рилізинг гормону (GnRH) та після її припинення, можуть бути хибними.

Може спостерігатися підвищення активності кислої фосфатази під час початкового періоду терапії.

Може бути корисним проведення періодичної перевірки рівня тестостерону в крові за допомогою точного методу, оскільки його показник не повинен перевищувати 1 нг/мл.

У жінок

Необхідно переконатися, що пацієнтка не вагітна, перед призначенням Дифереліну® 3,75 мг.

При використанні агоністів гонадотропін-рилізинг гормону (GnRH) існує значний ризик зниження мінеральної щільності кісткової тканини, в середньому, на 1% на місяць під час шестимісячного курсу терапії. Зниження мінеральної щільності кісткової тканини на 10% підвищує ризик перелому кісток у 2-3 рази.

Згідно з наявними даними, зниження кісткової щільності у більшості жінок припиняється після завершення терапії.

Наразі не існує конкретної інформації щодо пацієнток із виявленим остеопорозом або факторами ризику захворювання на остеопороз (наприклад, зловживання алкоголем, паління, тривале лікування препаратами, які спричиняють зниження мінеральної щільності кісткової тканини, наприклад, протисудомними препаратами або кортикостероїдами, спадкова схильність до захворювання на остеопороз, недостатність харчування, наприклад, нервово-психічна анорексія). Оскільки зниження мінеральної щільності кісткової тканини може бути згубним для таких пацієнток, рішення про використання триптореліну слід приймати індивідуально, і терапію необхідно розпочинати, лише якщо позитивний ефект перевищує ризик згідно з ретельно проведеною оцінкою. Необхідно приділити увагу додатковим заходам для протидії зниженню мінеральної щільності кісткової тканини.

Жіноче безпліддя

Відновлення фолікулів може значно зрости внаслідок введення триптореліну разом із гонадотропними гормонами схильним до цього пацієнткам і особливо пацієнткам із синдромом полікістозу яєчників. Подібно до інших аналогів гонадотропін-рилізинг гормону (GnRH), було зафіксовано виникнення синдрому гіперстимуляції яєчників, пов’язаного із застосуванням триптореліну разом із гонадотропними гормонами.

Реакція яєчників на застосування триптореліну разом із гонадотропними гормонами може відрізнятися у різних пацієнток, які приймають однакову дозу, та в деяких випадках у однієї пацієнтки під час різних циклів.

Необхідне забезпечення пильного медичного нагляду при індукованій овуляції з проведенням точного та регулярного біологічного та клінічного контролю: експрес-тести на рівень естрогенів у плазмі крові, УЗД (див. розділ «Побічні реакції»).

При надмірній реакції яєчників рекомендується перервати цикл стимуляції припиненням проведення ін’єкцій гонадотропних гормонів.

У пацієнток із нирковою та печінковою недостатністю кінцевий період напіввиведення в середньому становить 7-8 годин, у той час як його середній показник у здорових пацієнток становить 3-5 годин. Незважаючи на таку тривалу дію, трипторелін вже не має бути в крові на момент пересадки ембріону.

Ендометріоз і лікування фіброміоми матки перед оперативним втручанням

Регулярне застосування, кожні 4 тижні, одного флакону Диферелін® 3,75 мг спричиняє постійну гіпогонадотропну аменорею.

При виникненні генітальної кровотечі після першого місяця необхідно провести аналіз рівня естрогенних гормонів у плазмі крові, і якщо показник становить менше ніж 50 пг/мл, необхідно провести дослідження на можливе органічне ураження.

Оскільки менструація має припинитися на період лікування триптореліном, слід повідомити пацієнтку про необхідність повідомити свого лікаря у випадку продовження звичайного менструального циклу.

Під час проходження курсу терапії та протягом 1 місяця після введення останньої ін’єкції необхідно застосовувати негормональні методи контрацепції (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Після припинення терапії функція яєчників відновлюється, і овуляція відбувається приблизно через 2 місяці після введення останньої ін’єкції.

При лікуванні маткових фіброїдів рекомендується регулярно проводити дослідження розміру фіброїда. Було зафіксовано декілька випадків кровотечі у пацієнток із підслизовими фіброїдами при лікуванні аналогом гонадотропін-рилізинг гормону (GnRH). Як правило, кровотеча відбувається на 6-10 - му тижні від початку лікування.

Передчасне статеве дозрівання

Лікування дітей з прогресуючою пухлиною мозку необхідно розпочинати після ретельної оцінки ризику та користі від лікування.

У дівчаток початкова гонадна стимуляція може спричинити протягом першого місяця вагінальну кровотечу слабкої або середньої інтенсивності.

Після завершення лікування відбувається розвиток пубертатних ознак.

Інформація про стан репродуктивної функції у пацієнтів-дітей, які проходять лікування аналогами гонадотропін-рилізинг гормону (GnRH), обмежена. У більшості дівчаток початок регулярного менструального циклу встановлюється в середньому через рік після припинення терапії.

Необхідно виключити можливість псевдопередчасного статевого дозрівання (гонадна пухлина та пухлина надниркової залози, а також гіперплазія) і гонадотропіннезалежного передчасного статевого дозрівання (тестикулярний токсикоз, родинна гіперплазія клітин Лейдіга).

У зв’язку з лікуванням гонадотропін-рилізинг гормоном (GnRH) центрального передчасного статевого дозрівання може зменшитися мінеральна щільність кісткової тканини (BMD). Проте після завершення лікування зберігається подальше накопичення кісткової маси, і лікування, очевидно, не впливає на максимальний показник кісткової маси в пізній пубертатний період.

Може спостерігатися епіфізеоліз голівки стегна після припинення лікування гонадотропін-рилізинг гормоном (GnRH). Згідно з теорією, що припускається, низька концентрація естрогенів під час лікування агоністами гонадотропін-рилізинг гормону (GnRH) послаблює епіфізарну пластинку. Прискорення росту після закінчення лікування в результаті призводить до зниження сили зміщення епіфізу.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Не слід застосовувати трипторелін у період вагітності, оскільки супутнє застосування агоністів гонадотропін-рилізинг гормону (GnRH) пов’язане з теоретичним ризиком викидня або розвитку порушень у плода. Перш ніж розпочинати терапію для потенційно фертильних жінок, необхідно провести ретельний аналіз для виключення можливості вагітності. Під час проходження курсу терапії слід застосовувати негормональні методи контрацепції до відновлення менструального циклу.

Годування груддю

Застосування препарату протипоказане у період годування груддю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дослідження впливу на здатність керувати транспортними засобами та роботу з механізмами не проводилося. Проте здатність керувати транспортними засобами та механізмами може бути ускладнена внаслідок запаморочення, сонливості та порушень зору, які є можливими небажаними ефектами терапії або результатом супутнього захворювання.

Спосіб застосування та дози.

Рак передміхурової залози: 1 внутрішньом’язова ін’єкція Дифереліну® 3,75 мг кожні 4 тижні. Тривалість введення препарату корегує лікар індивідуально для кожного хворого (див. р. «Фармакодинаміка»).

Ендометріоз: 1 внутрішньом’язова ін’єкція Дифереліну® 3,75 мг кожні 4 тижні. Лікування необхідно розпочинати у перші 5 днів менструального циклу. Тривалість лікування залежить від початкового ступеня тяжкості ендометріозу та зменшення клінічних проявів під час лікування. Курс лікування - не більше 6 місяців. Звичайна тривалість лікування ендометріозу має бути щонайменше 4 місяці та не більше 6 місяців. Не рекомендується розпочинати другий курс лікування триптореліном або іншим аналогом гонадотропін-рилізинг гормону.

Жіноче безпліддя: звичайна терапевтична схема базується на застосуванні 1 внутрішньом’язової ін’єкції Дифереліну® 3,75 мг на 2-й день менструального циклу. Паралельне застосування гонадотропінів слід розпочинати після досягнення гіпофізарної десенсибілізації (рівень плазмового естрогену не перевищує 50 пг/мл), зазвичай на 15-й день після ін’єкції Дифереліну®.

Лікування фіброміоми матки перед оперативним втручанням: лікування почина