Інструкція до препарату призначена виключно для ознайомлення. Для отримання повної інформації дивіться анотацію виробника.
Склад
діюча речовина: doxorubicin;
1 мл концентрату містить 2 мг доксорубіцину гідрохлориду;
допоміжні речовини: натрію хлорид, розчин кислоти хлористоводневої 0,1 М, вода для ін’єкцій.
Лікарська форма
Концентрат для розчину для інфузій.
Основні фізико-хімічні властивості: прозорий розчин червоного кольору.
Фармакотерапевтична група
Антинеопластичні та імуномодулюючі засоби. Цитотоксичні антибіотики та споріднені речовини. Код АТХ L01D В01.
Фармакологічні властивості
Фармакодинаміка.
Доксорубіцин − цитотоксичний антрацикліновий антибіотик, виділений із культури Streptomyces peucetius var. caesius. Тепер доксорубіцин виробляють напівсинтетично з даунорубіцину.
Точний механізм дії остаточно не з’ясований. Припускається, що доксорубіцин виявляє свій протипухлинний ефект через цитотоксичні механізми дії, особливо шляхом інтеркаляції ДНК, пригнічення ферменту топоізомерази II, а також утворення активних форм кисню (АФК). Всі вони мають шкідливий вплив на синтез ДНК: інтеркаляція молекули доксорубіцину призводить до пригнічення РНК і ДНК-полімерази шляхом порушення розпізнавання основ і специфічності послідовностей. Пригнічення топоізомерази II спричиняє одно- і дволанцюгові розриви спіралі ДНК. Розщеплення ДНК також виникає внаслідок хімічної реакції з високоактивними формами кисню, такими як гідроксильний радикал ОН*, наслідками чого є мутагенез та хромосомні аберації.
Специфіка токсичності доксорубіцину, очевидно, пов’язана насамперед із проліферативною активністю здорової тканини. Таким чином, кістковий мозок, шлунково-кишковий тракт і статеві залози є основними пошкодженими нормальними тканинами.
Однією з головних причин неефективності лікування доксорубіцином та іншими антрациклінами є розвиток резистентності. Для подолання клітинної резистентності до доксорубіцину слід застосовувати антагоністи кальцію, наприклад верапаміл, оскільки первинною мішенню є клітинна мембрана. Верапаміл блокує повільні кальцієві канали і може посилювати клітинне захоплення доксорубіцину. Слід зазначити, що при комбінованому застосуванні доксорубіцину і верапамілу спостерігаються тяжкі токсичні ефекти.
Фармакокінетика.
Розподіл
Після внутрішньовенного введення доксорубіцин швидко виводиться з крові і широко розповсюджується по тканинах, включаючи легені, печінку, серце, селезінку, лімфатичні вузли, кістковий мозок та нирки. Об’єм розподілу становить приблизно 25 л/кг. Ступінь зв’язування з білками плазми крові становить 60-70 %.
Доксорубіцин не проникає крізь гематоенцефалічний бар’єр, хоча за наявності метастазів головного мозку або лейкозної церебральної дисемінації у лікворі можуть досягатися більш високі рівні препарату. Доксорубіцин швидко поширюється в асцит, де він досягає більш високих концентрацій, ніж у плазмі. Доксорубіцин виділяється у грудне молоко.
Виведення
Виведення доксорубіцину з крові є трифазним із періодами напіввиведення в 12 хвилин (розподіл), 3,3 години та 30 годин. Доксорубіцин піддається швидкому метаболізму в печінці. Основним метаболітом є менш активний 13 дигідродеривативний доксорубіцинол. Іншими метаболітами є деоксирубіцин аглікон, глюкуронідний і сульфатний кон’югат. Приблизно 40-50 дози виділяється з жовчю протягом 7 днів, з яких приблизно половина виводиться з організму у вигляді незміненого лікарського засобу, а решта - у вигляді метаболітів. Тільки 5-15 % введеної дози виводиться із сечею.
Особливі групи пацієнтів
Оскільки виведення доксорубіцину здійснюється в основному через печінку, дисфункція печінки призводить до уповільненої екскреції, а отже, до збільшення утримання та накопичення в плазмі крові і тканинах.
Хоча ниркова екскреція є другорядним шляхом виведення для доксорубіцину, тяжка ниркова недостатність може впливати на повне виведення.
У дослідженні серед пацієнтів з надмірною масою тіла (>130 % від ідеальної маси тіла) кліренс доксорубіцину був скорочений, а період напіврозпаду збільшувався порівняно з контрольною групою пацієнтів з нормальною масою тіла.
Показання
Лікування широкого спектра неопластичних захворювань, у тому числі гострої лейкемії, лімфоми, злоякісних новоутворень у дітей та солідних пухлин у дорослих, зокрема карциноми молочної залози та легень.
Протипоказання
Підвищена чутливість до діючої речовини або до інших складових лікарського засобу, інших антрациклінів або антрацендіонів. Вагітність, період годування груддю.
При внутрішньовенному введенні:
Персистуюча мієлосупресія; тяжкі порушення функції печінки; тяжкі порушення функції міокарда; нестабільна стенокардія; нещодавно перенесений інфаркт міокарда; тяжка аритмія; серцева недостатність 4-го ступеня; гостра запальна кардіоміопатія; гострий інфаркт міокарда; гостра інфекція; тяжкий стоматит, спровокований попереднім лікуванням із застосуванням цитотоксичних засобів та/або опромінюванням (у тому числі у пацієнтів із високим ризиком кровотечі); наявність виразок ротової порожнини; продромальними симптомами може бути відчуття печіння, подовження лікування при наявності цього симптому не рекомендовано; гострий розвиток серцевої недостатності; попереднє лікування максимальними кумулятивними дозами доксорубіцину, даунорубіцину, епірубіцину, ідарубіцину та/або іншими антрациклінами та антрацендіонами.
При внутрішньоміхуровому введенні:
інфекції сечовидільного тракту; запалення сечового міхура; гематурія.
Не застосовувати інтравезикально для лікування раку сечового міхура хворим зі стенозом уретри, у яких не можлива катетеризація; хворим з інвазивними пухлинами, які проникли крізь стінки сечового міхура.
Особливі заходи безпеки
Доксорубіцин є сильнодіючим цитотоксичним лікарським засобом, який можуть призначати, підготовлювати та вводити тільки фахівці, які пройшли підготовку щодо безпечного застосування лікарського засобу. Вміст флакона знаходиться під від’ємним тиском для зменшення утворення аерозолю при відновленні розчину, тому слід дотримуватися особливої обережності при введенні голки. Слід уникати вдихання аерозолю, що утворюється при відновленні розчину.
При застосуванні доксорубіцину слід дотримуватися таких інструкцій.
Приготування:
Цитостатики підготовлюються для застосування тільки персоналом, який пройшов навчання щодо безпечного поводження з такими лікарськими засобами. Перед початком роботи слід ознайомитися з відповідними чинними настановами.
Вагітних жінок не слід допускати до роботи з цим лікарським засобом.
Персонал, який працює з доксорубіцином, повинен використовувати захисний одяг: окуляри, халат, одноразові рукавички і маски.
4. Для розчинення препарату слід використовувати відповідну зону (краще під ламінарним потоком повітря). Робочу поверхню необхідно вкрити одноразовим абсорбуючим папером із пластиковою основою.
Всі матеріали, що використовуються для розчинення, введення або прибирання, включаючи рукавички, слід зібрати в пакети, призначені для високотоксичних відходів, з метою подальшої високотемпературної утилізації (700 ○С).
Завжди необхідно мити руки після зняття рукавичок.
Забруднення:
У разі контакту препарату зі шкірою забруднену ділянку слід ретельно промити водою з милом або розчином натрію бікарбонату. Однак при цьому не слід використовувати щітку. М’який крем можна використовувати для лікування транзиторного свербежу шкіри.
У разі контакту лікарського засобу з очима слід промити око (очі), притримуючи повіки, великою кількістю води щонайменше протягом 15 хвилин або звичайним розчином натрію хлориду для ін’єкцій 9 мг/мл (0,9 %). Потім необхідно звернутися до лікаря.
Розчин, що витік або був розлитий, слід розвести розчином натрію хлориду з 1 % активного хлору або фосфатним буфером (pH>8) до знебарвлення розчину. Використовувати тканину/губку, що зберігається у вказаному місці. Промити два рази водою. Покласти всі тканини у пластиковий пакет і герметично закрити для спалювання.
Утилізація:
Препарат призначений тільки для одноразового використання. Будь-який невикористаний продукт або відходи необхідно утилізувати відповідно до місцевих вимог. Слід дотримуватися інструкції для роботи з цитостатичними лікарськими засобами.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодії (див. повну інструкцію виробника)
Особливості щодо застосування (див. повну інструкцію виробника)
Спосіб застосування та дози
Доксорубіцин-Віста слід вводити тільки під наглядом кваліфікованого лікаря з великим досвідом цитотоксичного лікування. Крім того, необхідно здійснювати ретельний моніторинг стану пацієнта під час лікування.
Через ризик летальної кардіоміопатії перед кожним застосуванням необхідно зважувати ризик та користь індивідуально для кожного пацієнта.
Перед початком лікування рекомендовано зробити печінкові проби, такі як АсАТ (аспартатамінотрансфераза), АлАТ (аланінамінотрансфераза), ЛФ (лужна фосфатаза) та білірубін, а також оцінити функцію нирок.
Слід провести аналіз фракції викиду лівого шлуночка за допомогою ультразвуку або сцинтиграфії міокарда задля оцінки стану серця пацієнта. Цю процедуру слід проводити перед початком лікування та після кожної сумарної дози ≈100 мг/м2.
Доксорубіцин не слід вводити внутрішньом’язово, підшкірно, перорально або інтратекально. Доксорубіцин вводити внутрішньовенно та, у випадку місцевого лікування пухлини, шляхом повільної внутрішньоартеріальної інфузії або у вигляді внутрішньоміхурової інстиляції через катетер. Не можна застосовувати доксорубіцин як антибактеріальний засіб.
Доксорубіцин 0,2 % не є взаємозамінним з ліпосомальними формами доксорубіцину гідрохлориду.
Внутрішньовенне введення
Доксорубіцин-Віста можна вводити внутрішньовенно у вигляді болюсу протягом декількох хвилин, у вигляді короткої інфузії протягом години або у вигляді безперервної інфузії протягом до 24 годин. При монотерапії дозу можна розділити і вводити протягом 2-3 послідовних днів. Розчин вводять за допомогою трубки у вигляді внутрішньовенної інфузії із вільним потоком рідини, використовуючи розчин хлориду натрію 9 мг/мл (0,9 %) для ін’єкцій або розчин декстрози 50 мг/мл (5 %) для ін’єкцій, протягом 2-15 хвилин. Цей метод мінімізує ризик появи тромбофлебіту або перивенозних крововиливів, які можуть призвести до серйозних місцевих реакцій у вигляді запалення підшкірної клітковини, утворення пухирів і некрозу тканин. Введення шляхом струменевої ін’єкції не рекомендоване через ризик екстравазації, що може відбуватися навіть при наявності адекватного зворотного току крові при аспірації через голку.
Доза доксорубіцину залежить від режиму застосування, загального стану і попереднього лікування пацієнта. Режим застосування доксорубіцину може варіювати залежно від показань (солідні пухлини або гострий лейкоз) та залежно від його застосування у певній схемі лікування (у вигляді монотерапії або в комбінації з іншими цитотоксичними засобами або у складі багатопрофільної процедури, яка включає комбінацію хіміотерапії, хірургічної процедури та променевої терапії, а також гормональне лікування).
Монотерапія. Доза зазвичай розраховується на основі площі поверхні тіла (мг/м2). Виходячи з цього, рекомендується доза 60-75 мг/м2 площі поверхні тіла кожні три тижні у разі застосування доксорубіцину як монотерапії.
Препарат застосовувати шляхом внутрішньовенної інфузії з 21-денним інтервалом з огляду на стан крові та кісткового мозку пацієнта, за умови нормального відновлення стану організму після токсичного впливу препарату (особливо після пригнічення функції кісткового мозку і стоматиту). Нижча доза (60 мг/м2) рекомендована пацієнтам зі зниженим резервом кісткового мозку у літньому віці або внаслідок попереднього лікування чи пухлинної інфільтрації кісткового мозку. Рекомендована доза на цикл може бути введена за 1 раз, бути поділена на 2‒3 введення протягом послідовних днів. Для застосування препарату у дітей рекомендовано вводити альтернативну дозу 30 мг/м2/добу внутрішньовенно протягом 3 днів поспіль; повторювати курс через кожні 4 тижні. Графік дозування та дози можна коригувати згідно з протоколом. Точну інформацію про дозування див. у поточних протоколах.
Комбінована терапія. При введенні доксорубіцину гідрохлориду в комбінації з іншими протипухлинними лікарськими засобами, що можуть потенціювати токсичний вплив, такими як циклофосфамід внутрішньовенно у високих дозах або споріднені антрациклінові сполуки, такі як даунорубіцин, ідарубіцин та/або епірубіцин, дозу доксорубіцину потрібно зменшити до 30-60 мг/м2 кожні 3-4 тижні.
Для пацієнтів, які не можуть отримувати повну дозу (наприклад, у випадку імуносупресії, пацієнти літнього віку), альтернативна доза становить 15-20 мг/м2 поверхні тіла на тиждень.
Пацієнти з ризиком розвитку порушень з боку серця
Для профілактики кардіоміопатії рекомендується, щоб сукупна загальна доза доксорубіцину протягом життя (включаючи споріднені лікарські засоби, такі як даунорубіцин), не перевищувала 450-550 мг/м2 площі поверхні тіла. Для пацієнтів із супутньою хворобою серця, які отримують опромінення середостіння та/або серця, попередньо лікувалися алкілувальними лікарськими засобами або отримують супутню терапію потенційно кардіотоксичними лікарськими засобами, а також для пацієнтів із групи підвищеного ризику (пацієнти, які хворіють на артеріальну гіпертензію вже більше ніж 5 років, мають коронарні, клапанні або міокардіальні серцеві порушення, пацієнти віком від 70 років) рекомендована максимальна кумулятивна доза не повинна перевищувати 400 мг/м2 площі поверхні тіла, також потрібен ретельний моніторинг функції серця таких пацієнтів.
Для пацієнтів із підвищеним ризиком розвитку серцевої токсичності слід застосовувати лікування у вигляді 24-годинної інфузії в одноразовій дозі, а не у вигляді ін’єкції. Застосування такого способу знижує ризик розвитку серцевої токсичності без зниження терапевтичного ефекту. Таким пацієнтам перед кожним курсом лікування слід проводити дослідження фракції викиду лівого шлуночка.
Пацієнти з обмеженим резервом кісткового мозку, не пов’язаним із впливом хвороби на кістковий мозок
Дозу можна зменшити для пацієнтів із мієлосупресивним лікуванням в анамнезі. Резерв кісткового мозку у них може бути недостатнім.
Порушення функції печінки
При порушенні функції печінки дозу слід зменшувати, як показано у таблиці 1:
Таблиця 1
Рівень білірубіну в сироватці кровіРекомендована доза
20-50 мкмоль/л½ звичайної дози
>50-85 мкмоль/л¼ звичайної дози
Доксорубіцин не слід застосовувати пацієнтам із тяжкими порушеннями функції печінки (>85 мкмоль/л).
Порушення функції нирок
Немає необхідності змінювати рекомендовану дозу препарату при застосуванні препарату пацієнтам із порушеннями функції нирок середньої тяжкості через низьку екскрецію доксорубіцину із сечею. Пацієнтам із нирковою недостатністю зі швидкістю клубочкової фільтрації (ШКФ) менше 10 мл/хв слід призначати 75 % розрахованої дози.
Пацієнти з надмірною масою тіла
Може потребуватися зниження початкової дози або подовження інтервалу між застосуванням доз пацієнтам із надмірною масою тіла.
Діти.
У зв’язку з істотним ризиком кардіотоксичності доксорубіцину дітям слід застосовувати максимальні сукупні дози, які залежать від віку. Для дітей (віком до 12 років) максимальною сукупною дозою вважається 300 мг/м2, в той час як для підлітків (віком від 12 років) максимальна сукупна доза становить 450 мг/м2. Для немовлят максимальні кумулятивні дози ще не встановлені, але передбачається ще нижча переносимість.
Дози для дітей слід зменшити, оскільки вони мають підвищений ризик розвитку кардіотоксичності, особливо відстроченої токсичності. Передбачається розвиток мієлотоксичності, щонайменше протягом 10-14 днів після початку лікування.
Внутрішньоміхурове введення.
Доксорубіцин-Віста може застосовуватись для внутрішньоміхурової інстиляції для лікування поверхневого раку сечового міхура або з метою профілактики рецидиву раку після трансуретральної резекції (ТУР). Рекомендована доза однієї інстиляції для внутрішньоміхурової терапії поверхневого раку сечового міхура складає 30-50 мг препарату, розчиненого в 25-50 мл фізіологічного розчину. Оптимальна концентрація становить приблизно 1 мг/м. Розчин повинен залишатися в міхурі протягом 1-2 годин. Протягом цього періоду пацієнту слід змінювати положення тіла на 90 градусів кожні 15 хвилин. Для уникнення небажаного розбавлення сечею слід попередити пацієнтів, щоб вони утримались від споживання напоїв протягом 12 годин до інстиляції (це має знизити виділення сечі приблизно до 50 мл на годину).
Обмеження щодо внутрішньовенного застосування препарату не поширюються на інтравезикальне застосування, оскільки абсорбція доксорубіцину та його надходження у кровотік надзвичайно низькі.
Оскільки на даний час застосовується багато схем лікування, що ускладнює інтерпретацію, далі наведена допоміжна інформація:
препарат потрібно вводити через катетер, розчин має залишатися у сечовому міхурі протягом 1‒2 годин;
оптимальна концентрація доксорубіцину у міхурі повинна становити ≈1 мг/мл;
для уникнення небажаного розбавлення сечею слід попередити пацієнтів, щоб вони утрималися від вживання напоїв протягом 12 годин до інстиляції, це має зменшити виділення сечі приблизно до 50 мл на годину;
після введення препарату пацієнту слід змінювати положення тіла на 90 градусів кожні 15 хвилин для збільшення площі дії розчину на сечовий міхур і слизову оболонку сечового міхура.
Після завершення процедури пацієнту слід випорожнити сечовий міхур.
Тривалість лікування визначає лікар індивідуально.
Інстиляції можуть проводитися з інтервалом від 1 тижня до 1 місяця, залежно від того, чи терапевтичне, чи профілактичне це лікування.
Діти.
Препарат застосовувати з народження. У дітей та підлітків вищий ризик виникнення проявів віддаленої кардіотоксичності внаслідок застосування доксорубіцину.
Передозування
Специфічний антидот доксорубіцину невідомий.
Маніфестація гострої інтоксикації може відбутися протягом 24 годин з такими проявами як серцева недостатність з болем у грудній клітці, стенокардія та інфаркт міокарда. У таких випадках необхідна консультація кардіолога. Гостре передозування доксорубіцином може призвести до мієлосупресії (зокрема, до лейкопенії і тромбоцитопенії), зазвичай через 10-14 днів, шлунково-кишкових токсичних ефектів (зокрема, запалення слизової оболонки). Якщо з’являються ознаки інтоксикації, введення доксорубіцину слід негайно припинити. Лікування включає внутрішньовенні антибіотики, переливання гранулоцитів і тромбоцитів, а також лікування шлунково-кишкових симптомів і дисфункцій серця. Слід розглянути можливість переміщення пацієнта у стерильну кімнату і використання гемопоетичних факторів росту.
Одноразові дози 250 мг і 500 мг доксорубіцину виявилися летальними.
Хронічне передозування сумарною дозою, яка перевищує 550 мг/м2, збільшує ризик кардіоміопатії та може призвести до серцевої недостатності, лікування якої здійснюється традиційними засобами. Уповільнена форма серцевої недостатності може спостерігатися до 6 місяців після передозування.
Можлива терапія із застосуванням процедури гемодіалізу, якщо немає інтоксикації, викликаної доксорубіцином, оскільки доксорубіцин має дуже великий обсяг розповсюдження, та тільки 5 % дози виводиться нирками.
Екстравазація
Помилкове перивенозне введення спричиняє місцевий некроз та тромбофлебіт. Відчуття печіння у місці введення інфузії є ознакою перивенозного введення.
У разі виникнення екстравазації інфузію або ін’єкцію слід негайно припинити; голку слід залишити на місці на короткий період, а потім вийняти після короткотривалої аспірації.
У разі виникнення екстравазації розпочинати внутрішньовенну інфузію дексразоксану слід не пізніше як через 6 годин після екстравазації. Якщо дексразоксан протипоказаний, рекомендовано застосування 99 % диметилсульфоксиду місцево на поверхні, яка вдвічі перевищує розмір поверхні, про яку йдеться (4 краплі на шкіру на 10 см2 поверхні тіла); процедуру слід проводити 3 рази на добу протягом щонайменше 14 днів. У разі необхідності слід проводити очищення рани. У зв’язку з антагоністичним механізмом поверхню слід охолодити після застосування диметилсульфоксиду для зменшення болю. Диметилсульфоксид не можна застосовувати пацієнтам, які приймають дексразоксан для лікування екстравазації, спричиненої антрациклінами.
Побічні ефекти (див. повну інструкцію виробника)
Термін придатності
2 роки.
Умови зберігання
Зберігати при температурі від 2 до 8 °С в оригінальній упаковці. Зберігати у недоступному для дітей місці.
Несумісність
Доксорубіцин не слід змішувати з гепарином, оскільки може утворюватися осад. Доксорубіцин несумісний з амінофіліном, цефалотином, флуороурацилом, гідрокортизоном. Якщо необхідна супутня терапія доксорубіцином і флуороурацилом, рекомендується промивати катетер після застосування цих препаратів. Слід уникати контакту з алюмінієм. Слід уникати тривалого контакту з будь-яким розчином лужної рН, оскільки це призведе до гідролізу препарату.
За відсутності досліджень сумісності цей лікарський засіб не слід змішувати з іншими лікарськими засобами.
Упаковка
По 5 мл, 10 мл, 25 мл, 50 мл, 75 мл, 100 мл у флаконі; по 1 флакону в картонній коробці.
Категорія відпуску
За рецептом.
Виробник
Актавіс Італія С.п.А.
Сіндан Фарма С.Р.Л.
Місцезнаходження виробників та адреси місць провадження їх діяльності.
Віа Пастер, 10 - 20014 Нервіано (Мілан), Італія.
бул. Іона Михалаче, 11, сектор 1, 011171, Бухарест, Румунія.
Viridis Bot
