Склад
діюча речовина: doxorubicin;
1 мл концентрату містить 2 мг доксорубіцину гідрохлориду;
допоміжні речовини: натрію хлорид, кислота хлористоводнева розведена, вода для ін’єкцій.
Лікарська форма
Концентрат для розчину для інфузій.
Основні фізико-хімічні властивості: прозорий розчин червоного кольору.
Фармакотерапевтична група
Антинеопластичні засоби. Антрацикліни та споріднені сполуки.
Код АТХ L01D B01.
Фармакологічні властивості
Фармакодинаміка.
Доксорубіцин − цитотоксичний антрацикліновий антибіотик, виділений із культури Streptomyces peucetius var. caesius. Він є напівсинтетичним похідним даунорубіцину. Доксорубіцин сильно подразнює тканини.
Біологічна активність доксорубіцину полягає у здатності зв’язуватися з ДНК, що призводить до пригнічення ферментної системи, що є основою для реплікації та транскрипції ДНК.
Блокування клітинного циклу є максимальним протягом S-фази і мітозу; однак, інгібування спостерігалося і в інших фазах клітинного циклу.
Фармакокінетика.
Після внутрішньовенного введення крива виведення доксорубіцину з плазми є трифазною із періодами напіввиведення 30 годин. Об'єм розподілення – приблизно 25 л/кг. Ступінь зв'язування з протеїнами в плазмі приблизно 70 %. Найвищі концентрації лікарського засобу спостерігаються у легенях, печінці, селезінці, нирках, серці, кишечнику і кістковому мозку. Доксорубіцин не проникає крізь гематоенцефалічний барʾєр.
Доксорубіцин швидко метаболізується, а головним метаболітом є менш активний 13-дигідродеривативний доксорубіцинол. Приблизно 5 % дози виводиться з сечею протягом 5 днів, тоді як 40–50 % введеної дози виводиться із жовчю протягом 7 днів. При наявності порушень функції печінки кліренс доксорубіцину та його метаболітів може знижуватися.
Показання
Для лікування широкого спектра неопластичних захворювань, у тому числі гострої лейкемії, лімфоми, злоякісних новоутворень у дітей та солідних пухлин у дорослих, зокрема карциноми молочної залози та легень.
Протипоказання
Гіперчутливість до доксорубіцину або до інших компонентів лікарського засобу, інших антрациклінів або антрацендіонів. Вагітність, період годування груддю.
При внутрішньовенному введенні:
- персистуюча мієлосупресія та/або тяжкий стоматит, спричинені попереднім цитотоксичним лікуванням та/або опроміненням (у тому числі у пацієнтів із високим ризиком кровотеч);
- наявність випадків кардіопатології (нестабільна стенокардія, прогресуюча серцева недостатність, тяжка аритмія, інфаркт міокарда; гострі запальні захворювання серця, нещодавно перенесений інфаркт міокарда (протягом останніх 6 місяців)); кардіоміопатія;
- тяжкі порушення функції печінки;
- попереднє лікування максимальними кумулятивними дозами антрациклінів (таких як: епірубіцин, ідарубіцин чи даунорубіцин);
- гострі системні інфекції;
- підвищена схильність до кровотеч;
- наявність виразок ротової порожнини.
При внутрішньоміхуровому введенні:
- інвазивні пухлини, що проростають в сечовий міхур (≥ Т1);
- інфекції сечовидільних шляхів;
- запалення сечового міхура;
- проблеми при катетеризації;
- гематурія.
Особливі заходи безпеки
Допускається лише одноразове набирання препарату з флакона.
При маніпуляціях з препаратом необхідно дотримуватися правил роботи з цитотоксичними речовинами.
Враховуючи токсичність препарату, рекомендуються такі запобіжні заходи:
Персонал необхідно ознайомити з правилами роботи з препаратом.
Вагітним медичним працівникам забороняється працювати з препаратом.
При маніпуляціях з препаратом необхідно користуватися захисним одягом (одноразовими рукавичками, масками, окулярами, халатами, шапочками).
Невикористані залишки лікарського засобу і всі інструменти та матеріали, які використовували при приготуванні розчинів для інфузій і введенні препарату, включаючи рукавички, необхідно знищувати згідно із затвердженою процедурою утилізації відходів цитотоксичних речовин (усе обладнання, застосоване для введення препарату або очищення, у тому числі рукавички, слід складати у мішки для відходів високого рівня ризику та знищувати шляхом спалення при високій температурі (700 °С).
У разі контакту доксорубіцину зі слизовими оболонками або зі шкірою, уражену ділянку слід ретельно промити водою з милом. Якщо речовина потрапила в очі, їх слід промити водою або стерильним фізіологічним розчином та звернутися до офтальмолога.
При розбризкуванні або розливанні розчину доксорубіцину забруднене місце необхідно обробити (залити) розведеним розчином натрію гіпохлориту (з концентрацією активного хлору 1 %), бажано на тривалий час (на ніч), а потім промити водою. Усі матеріали, які використовували під час прибирання, необхідно знищувати, як це зазначено вище. Рекомендованими до застосування розчинами для приготування розчину для інфузій є розчин хлориду натрію для внутрішньовенних інфузій 0,9 % (співвідношення маса/об’єм), 5 % розчин глюкози для внутрішньовенних інфузій (співвідношення маса/об’єм) (див. розділ «Особливості застосування»).
Із урахуванням різних рекомендованих режимів дозування введення препарату слід здійснювати винятково під наглядом спеціаліста, що має належний досвід терапії із застосуванням речовин цитотоксичної дії.
Набирати розчин з флакона необхідно безпосередньо перед використанням.
З мікробіологічної точки зору препарат слід вводити одразу ж після набирання з флакона, а розчин для інфузій – одразу ж після приготування. Якщо препарат або розчин для інфузій не використали негайно, за тривалістю і умовами їх зберігання має стежити медичний персонал. Зазвичай час зберігання не повинен перевищувати 24 години при температурі 2–8 °С, якщо тільки всі маніпуляції не виконували у контрольованих і атестованих асептичних умовах. Дослідження не виявили істотних фізичних і хімічних змін препарату після першого відкриття упаковки, а також розчинів для інфузій після зберігання протягом 24 годин при температурі від 2 °С до 8 °С у захищеному або не захищеному від світла місці. При зберіганні лікарського засобу в холодильнику він може набути желеподібного вигляду. Відновлення консистенції відбувається через 2–4 години при кімнатній температурі 15–25 ºС і за умови похитування флакона з розчином.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій
Одночасне застосування інших протипухлинних препаратів, таких як антрацикліни (даунорубіцин, епірубіцин, ідарубіцин), цисплатин, циклофосфамід, циклоспорин, цитарабін, дакарбазин, дактиноміцін, 5-фторурацил, мітоміцин С і таксани посилює ризик спричиненої доксорубіцином застійної серцевої недостатності.
Якщо до початку введення доксорубіцину застосовували паклітаксел, це може призвести до збільшення концентрації доксорубіцину та/або його метаболітів. Супутнє введення паклітакселу викликає зниження кліренсу доксорубіцину і підвищення частоти випадків нейтропенії і стоматиту. Певні дані вказують на менше зростання концентрацій, якщо доксорубіцин застосовувати перед паклітакселом.
При застосуванні доксорубіцину у комбінованій хіміотерапії із іншими потенційно карідотоксичними сполуками або у комбінації з іншими препаратами, що впливають на серце (наприклад з блокаторами кальцієвих каналів і верапамілом), необхідно контролювати функцію серця. Максимальна концентрація доксорубіцину у плазмі крові, термінальний період напіввиведення і об’єм розподілу можуть збільшуватися при одночасному застосуванні верапамілу.
Застосування трастузумабу в комбінації з антрациклінами (такими як доксорубіцин) пов’язане з високим ризиком кардіотоксичності. Кардіотоксичні лікарські засоби (наприклад трастузумаб) та антрацикліни не слід застосовувати одночасно, за винятком добре контрольованих клінічних досліджень із моніторингом стану серця.
Якщо антрацикліни застосовуються після завершення лікування кардіотоксичними препаратами (особливо тими, що мають тривалий період напіврозпаду, такими як трастузумаб), підвищується ризик кардіотоксичності. Період напіввиведення трастузумабу становить приблизно 28–38 днів, і препарат може продовжувати циркулювати в крові до 27 тижнів після припинення лікування. По можливості слід уникати лікування антрациклінами протягом 27 тижнів після припинення лікування трастузумабом. Обов’язковий ретельний контроль функції серця.
Доксорубіцин зазнає метаболізму завдяки системі цитохрому P450 (CYP450) і є субстратом для транспортера Pgp. Супутнє застосування інгібіторів CYP450 і/або Pgp може призводити до збільшення концентрації доксорубіцину в плазмі і, таким чином, посилювати його токсичність. З іншого боку, супутнє застосування індукторів CYP450, таких як рифампіцин і барбітурати, може знижувати концентрацію доксорубіцину в плазмі крові і зменшувати його ефективність.
При комбінованій терапії з циклоспорином може бути необхідним коригування дози доксорубіцину. Кліренс доксорубіцину знижується майже на 50 %. AUC доксорубіцину і доксорубіцинолу збільшується на 55 % і 350 % відповідно. Для цієї комбінації рекомендоване зниження дози на 40 %. Як і верапаміл, циклоспорин – інгібітор CYP3A4 та Pgp, що пояснює взаємодію з доксорубіцином та призводить до збільшення ризику виникнення побічних реакцій.
Інгібітори ферментів системи цитохрому Р450 (наприклад циметидин), подібно до циклоспорину, також зменшують плазмовий кліренс і збільшують AUC доксорубіцину.
Доксорубіцин може спричиняти загострення геморагічного циститу, який розвинувся внаслідок попередньої терапії циклофосфамідом, а також збільшити кардіотоксичний ефект.
Абсорбція протиепілептичних засобів (наприклад карбамазепіну, фенітоїну, вальпроату) знижується після одночасного застосування доксорубіцину.
Оскільки доксорубіцин швидко метаболізується і виводиться переважно з жовчю, при одночасному застосуванні гепатотоксичних хіміотерапевтичних засобів (наприклад 6-меркаптопурину, метотрексату, стрептозоцину) токсичність доксорубіцину потенційно може збільшуватися внаслідок зниження печінкового кліренсу препарату. Дозування доксорубіцину слід коригувати, якщо супутня терапія гепатотоксичними лікарськими засобами є обов’язковою. Порушення гемопоезу спостерігалось після сумісного застосування лікарських засобів, що впливають на мієлоїдну функцію (наприклад, похідних амідопірину, антиретровірусних препаратів, хлорамфеніколу, фенітоїну, сульфонамідів). У разі необхідності дозування доксорубіцину можна скоригувати.
Про посилення нейтропенії і тромбоцитопенії повідомлялося після одночасного застосування прогестерону. Слід уникати комбінації доксорубіцину з амфотерицином В через виникнення яскраво вираженої нефротоксичності.
Після сумісного застосування доксорубіцину і ритонавіру відмічалось підвищення концентрації доксорубіцину в сироватці крові.
При комбінованій терапії доксорубіцином і цитостатиками (у т. ч. цитарабіном, цисплатином, циклофосфамідом) посилюються токсичні ефекти на організм пацієнта.
Повідомлялося про некрози товстої кишки з масивними крововиливами і тяжкими інфекціями внаслідок комбінованої терапії з цитарабіном. Клозапін збільшує ризик і тяжкість гемотоксичного впливу доксорубіцину.
Доксорубіцин є сильнодіючим радіосенсибілізуючим засобом (радіосенсибілізатором), і анамнестичний радіаційний феномен, викликаний ним, може бути загрозливим для життя. Будь які процедури, повʾязані з радіотерапією, одночасні чи послідовні, можуть збільшувати кардіотоксичний або гепатотоксичний ефект доксорубіцину.
Доксорубіцин може загострити геморагічний цистит, спричинений попереднім застосуванням циклофосфаміду.
Доксорубіцин може зменшувати пероральну біодоступність дигоксину.
Лікування із застосуванням доксорубіцину може призвести до підвищення рівня сечової кислоти в сироватці, таким чином, може виникнути необхідність у коригуванні дози засобів, які знижують рівень сечової кислоти.
Сумісне застосування лікарських засобів, що затримують виведення сечової кислоти (наприклад, сульфонамідів та певних діуретиків) можуть призвести до гіперурикемії.
Під час лікування доксорубіцином не слід використовувати живі вакцини через ризик розвитку генералізованого захворювання, яке може призвести до летального наслідку. Ризик збільшується у пацієнтів з пригніченням імунітету внаслідок основного захворювання. Під час лікування доксорубіцином пацієнтам слід утримуватися від контактів з особами, які нещодавно проходили вакцинацію проти поліомієліту.
Сумісне застосування гепарину і доксорубіцину може призвести до підвищення кліренсу доксорубіцину. Доксорубіцин зв’язується з гепарином та 5-фторурацилом, що призводить до випадання осаду та втрати ефективності обох препаратів.
Особливості застосування
Лікування доксорубіцином має здійснюватися під контролем досвідченого лікаря-онколога, який має досвід застосування цитостатиків. Належне ведення терапії хвороби і ускладнень можливе лише в умовах відповідних лікувально-діагностичних закладів.
До початку застосування доксорубіцину пацієнтів слід пролікувати від гострих токсичних наслідків попереднього цитостатичного лікування (наприклад стоматиту, нейтропенії, тромбоцитопенії та генералізованих інфекцій).
Рекомендується, щоб пацієнти перебували під ретельним наглядом та проходили регулярний контроль головних лабораторних показників, особливо пацієнти літнього віку, пацієнти із захворюванням серця або пригніченням функції кісткового мозку, а також пацієнти, які раніше отримували лікування антрациклінами або опромінення середостіння.
До або під час терапії доксорубіцином слід проводити такі дослідження (частота їх проведення залежить від загального стану пацієнта, призначеної дози та супутньої терапії):
флюорографія легень та грудної клітки, електрокардіографія (ЕКГ);
регулярний контроль діяльності серця (визначення фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ), наприклад, за допомогою ехокардіографії або радіонуклідної ангіографії);
щоденний огляд порожнини рота і глотки для виявлення виразок слизових оболонок;
аналіз крові: визначення гематокриту, кількості тромбоцитів, диференційний підрахунок кількості лейкоцитів, визначення рівнів аланінамінотрансферази (АЛТ), аспартатамінотрансферази (АСТ), лактатдегідрогенази (ЛДГ), білірубіну, сечової кислоти.
Якщо наявний гепатит B або гепатит C в анамнезі (за необхідності провести тест на антитіла), потрібно робити печінкові проби під час і після лікування, оскільки можлива реактивація хвороби.
Тяжкі інфекції необхідно швидко і ефективно лікувати. Наявні інфекції слід лікувати до початку терапії.
Доксорубіцин слід вводити тільки шляхом безпечних інтравазальних ін’єкцій, оскільки навколовенозне введення призводить до локального некрозу і тромбофлебіту. Доксорубіцин не слід вводити внутрішньом’язово, підшкірно, перорально чи інтратекально.
У пацієнтів із ожирінням (тобто > 130 % ідеальної маси тіла) системний кліренс доксорубіцину знижений.
Пацієнта слід проінформувати про те, що доксорубіцин може забарвлювати сечу у червоний колір.
Нудота, блювання та мукозит часто мають надзвичайно тяжкий перебіг, і їх потрібно лікувати відповідним чином.
Кардіотоксичність.
Ризик розвитку кардіотоксичних уражень вищий у пацієнтів, які отримували променеву терапію на ділянку середостіння або перикарда чи лікувалися раніше потенційно кардіотоксичними лікарськими засобами, пацієнтів літнього віку (від 70 років) і дітей (до 15 років), а також пацієнтів з анемією, лейкозним перикардитом та/або міокардитом.
З метою зменшення ризику розвитку кардіотоксичності до початку лікування доксорубіцином, як і іншими антрациклінами, а також під час лікування необхідний ретельний моніторинг функції серця.
Кардіологічні захворювання в анамнезі, попереднє лікування антрациклінами у високих кумулятивних дозах, як і у комбінації з іншими потенційно кардіотоксичними лікарськими засобами, є кофакторами збільшення ризику кардіотоксичності доксорубіцину.
Оскільки встановлено максимальну кумулятивну дозу (для дорослих – 550 мг/м2 площі поверхні тіла; при попередньому опроміненні грудної клітки або супутньому лікуванні – 400 мг/м2 площі поверхні тіла), імовірність розвитку кардіоміопатії, спричиненої застосуванням антрациклінів, швидко зростає навіть за відсутності факторів ризику. Однак відомо про окремі випадки виникнення кардіотоксичності за істотно нижчої загальної дози. Після отримання максимальної кумулятивної дози 550 мг/м2 площі поверхні тіла пацієнти мають приблизно 5 % ризик розвитку тяжкої серцевої недостатності.
Необхідно брати до уваги кумулятивну дозу, якщо лікарський засіб застосовується для лікування дітей, які переносять лише низькі дози для підтримки тривалості життя і яким додатково застосовують променеву терапію. Початок терапії в молодому віці та агресивні супутні терапії призводять до збільшення ризику розвитку кардіотоксичності, що загрожує життю, з порушенням функції шлуночків, серцевою недостатністю та/або відстроченою аритмією. Порівняно з хлопчиками, дівчатка більш схильні до розвитку відстроченої кардіотоксичності після терапії доксорубіцином.
Особливої обережності слід дотримуватися також у разі лікування дітей до 2 років та пацієнтів, які до цього проходили лікування серцевих захворювань (коронарне захворювання серця, серцева недостатність), а також приймали гіпертермічні препарати.
Імовірність кардіотоксичності у жінок більша, ніж у чоловіків. Для контролю такого впливу препарату рекомендовані подальші кардіологічні обстеження. У таких випадках необхідно ретельно оцінювати потенційний ризик і користь від продовження терапії доксорубіцином.
Симптоми серцевих захворювань можуть також проявлятися під час вагітності у жінок, яких у минулому лікували доксорубіцином (протягом останніх 20 років), навіть якщо раніше в них не було ознак побічних реакцій з боку серця. Повідомлялось про випадки застійної серцевої недостатності та набряку легень. Жінки, яких у минулому лікували доксорубіцином, завагітнівши, повинні спостерігатися щодо виникнення побічних реакцій з боку серця (див. розділ «Побічні реакції).
Прояви кардіотоксичності внаслідок застосування доксорубіцину можуть бути двох типів:
Прояви ранньої (гострої) кардіотоксичності: неспецифічні зміни на ЕКГ (депресія сегмента ST, синусова тахікардія, суправентрикулярні та шлуночкові екстрасистоли). Повідомлялося також про тахіаритмію, включаючи передчасні скорочення шлуночків та шлуночкову тахікардію, брадикардію, а також атріовентрикулярну блокаду та блокаду ніжок пучка Гіса. Як правило, ці прояви не супроводжуються виникненням відстроченої кардіотоксичності і загалом не вимагають припинення лікування доксорубіцином.
Проте можливі загрозливі для життя прояви аритмії під час або через декілька годин після введення доксорубіцину; повідомлялося про окремі випадки гострої серцевої недостатності, перикардиту або летальні випадки синдрому перикардиту-міокардиту.
Пізні (відстрочені) прояви кардіотоксичності. Пізні прояви побічних ефектів являють собою кумулятивний дозообмежувальний токсичний вплив на органи. Відстрочена кардіотоксичність, як правило, виникає у пізній період застосування препарату або через 2–3 місяці після завершення лікування. Однак повідомлялося про розвиток більш пізніх проявів через кілька місяців або років після завершення лікування.
Віддалена кардіоміопатія проявляється зменшенням ФВЛШ та/або симптомами застійної серцевої недостатності, такими як диспное, набряк легенів, периферичний набряк, кардіомегалія і гепатомегалія, олігурія, асцит, плевральний випіт і тахікардія. Відзначені також підгострі прояви, такі як перикардит/міокардит. Найважчою і небезпечною для життя формою антрациклін-індукованої кардіоміопатії є застійна серцева недостатність, яка є кумулятивним дозообмежуючим проявом токсичності препарату.
Через відсутність надійного методу прогнозування серцевої недостатності антрациклін-індукована кардіоміопатія разом зі стійким зниженням амплітуди QRS-хвилі та подовженням систолічного інтервалу часу (PEP/ФВЛШ) вище нормального діапазону та зниженням ФВЛШ нижче вихідних значень порівнювались із вихідними значеннями, отриманими до початку лікування.
До початку лікування доксорубіцином та під час лікування (кожного разу після збільшення кумулятивної дози на 100 мг/м2 поверхні тіла та при появі будь-яких клінічних ознак розвитку серцевої недостатності) необхідно проводити такі дослідження, як ЕКГ, ЕхоКГ, багатоканальну радіонуклідну ангіографію, оцінку зниження ФВЛШ.
Як правило, абсолютне зменшення ФВЛШ на ≥ 10 % або нижче 50 % у пацієнтів з нормальними початковими значеннями ФВЛШ є ознакою погіршення функції серця. Необхідність продовження лікування доксорубіцином в цих випадках слід ретельно зважити.
Рання клінічна діагностика ушкодження міокарда, спричиненого антрациклінами, є важливою з точки зору фармакологічного лікування. Показане лікування препаратами наперстянки, діуретиками, обмеження споживання солі і постільний режим.
Імовірність розвитку застійної серцевої недостатності становить приблизно 1–2 % при кумулятивній дозі 300 мг/м2 і повільно зростає при збільшені загальної кумулятивної дози до 450–550 мг/м2. При подальшому збільшенні дози ризик розвитку застійної серцевої недостатності стрімко зростає, тому рекомендовано не перевищувати максимальну кумулятивну дозу 550 мг/м2.
Фактори ризику розвитку кардіотоксичності включають активні або латентні серцево-судинні захворювання, раніше проведену або супутню променеву терапію середостіння чи перикардіальної зони, попередню терапію іншими антрациклінами або антраценедіонами, одночасне застосування препаратів, що мають здатність пригнічувати скорочувальну функцію серця, а також вік > 70 років. У цих випадках не слід перевищувати максимальну сукупну дозу – 400 мг/м2 площі поверхні тіла. Функцію серця слід особливо ретельно контролювати у пацієнтів, які отримують високі кумулятивні дози, а також які мають фактори ризику. Однак доксорубіцин може спричинити виникнення проявів кардіотоксичності і при застосуванні низьких кумулятивних доз при наявності або навіть відсутності зазначених факторів ризику.
Існує імовірність того, що токсичний вплив доксорубіцину та інших антрациклінів або антраценедіонів може бути адитивним.
Повідомлялося про розвиток тяжкої аритмії під час або через декілька годин після введення доксорубіцину.
Мієлосупресія.
При терапії доксорубіцином, як і всіма цитостатиками, може спостерігатися пригнічення функції кісткового мозку. Перед кожним циклом та в період застосування доксорубіцином необхідний моніторинг гематологічних показників, включаючи лейкоцитарну формулу. Дозозалежна оборотна лейкопенія та/або гранулоцитопенія (нейтропенія) є основними проявами гематологічного токсичного впливу доксорубіцину і найчастішою гострою дозообмежуючою токсичністю препарату. Пригнічення функції кісткового мозку, спричинене застосуванням доксорубіцину гідрохлориду, насамперед впливає на показники рівня лейкоцитів. Рівень лейкоцитів вимагає ретельного моніторингу, оскільки тяжке порушення функції кісткового мозку може призвести до виникнення суперінфекцій та кровотеч.
Лейкопенія і нейтропенія, як правило, досягають максимуму на 10–14-й день після введення препарату; кількість лейкоцитів/нейтрофілів повертається до норми у більшості випадків на 21-й день. Терапію доксорубіцином не можна розпочинати або продовжувати, якщо кількість полінуклеарних гранулоцитів менша за 2000/мм3. При лікуванні гострого лейкозу ця межа, залежно від обставин, може бути нижчою.
Також можуть виникати тромбоцитопенія і анемія. Клінічними проявами тяжкої мієлосупресії є гарячка, інфекції, сепсис/септицемія, септичний шок, кровотеча, тканинна гіпоксія або летальний наслідок. У разі наявності тяжкої мієлосупресії доксорубіцин застосовувати не можна. Доксорубіцин не слід застосовувати при наявності мієлосупресії тяжкого ступеня; необхідно знизити дозу або припинити введення.
Потрібно забезпечити догляд для того, щоб можна було швидко і ефективно лікувати серйозні інфекції та/або епізоди кровотечі. Наявні інфекції слід лікувати до того, як розпочнеться терапія доксорубіцином.
Вторинний лейкоз із прелейкемічною фазою або без неї відмічався у пацієнтів, які лікувалися антрациклінами (у тому числі доксорубіцином). Вторинний лейкоз частіше розвивається у разі застосовування лікарських засобів у комбінації з ДНК-пошкоджуючими антинеопластичними засобами (наприклад алкілуючими агентами, похідними платини) чи променевою терапією, у разі ускладнень при попередньому лікуванні цитотоксичними препаратами або при підвищенні доз антрациклінів. При таких лейкозах латентний період може тривати від 1 до 3 років. Необхідний регулярний контроль гематологічних показників.
Порушення з боку шлунково-кишкового тракту.
Доксорубіцин має еметогенні властивості. Запалення слизової оболонки або стоматит зазвичай виникають невдовзі після початку лікування і у тяжких випадках можуть прогресувати до виразки слизових оболонок протягом декількох днів. Більшість пацієнтів одужує від цих побічних ефектів впродовж третього тижня терапії.
Примітка. Доксорубіцин не слід застосовувати у разі запалення, утворення виразок або діареї.
Вторинні новоутворення у ротовій порожнині.
Були повідомлення про дуже рідкі випадки раку ротової порожнини у пацієнтів, які проходили тривалу (більше 1 року) терапію доксорубіцином або отримували сукупну дозу препарату, що перевищувала 720 мг/м2. Випадки вторинного раку ротової порожнини діагностували як під час лікування доксорубіцином, так і протягом 6 років після застосування останньої дози. Пацієнтів слід регулярно обстежувати на наявність виразки ротової порожнини або будь-якого дискомфорту, який може свідчити про вторинний рак ротової порожнини.
Шкірні реакції у місці введення (екстравазація).
Флебосклероз може виникати при введенні в малі вени або при повторному введенні в одну і ту ж вену. Суворе дотримання встановленого способу введення знижує ризик флебіту/тромбофлебіту у місці введення.
Екстравазація доксорубіцину під час внутрішньовенної інʾєкції може спричинити локальний біль, тяжке ураження тканин (утворення пухирчастих висипів, тяжкий целюліт), некроз, лімфангіт, та тромбофлебіт.
Відчуття печіння навколо місця введення голки свідчить про крововилив. Якщо відбувається екстравазація, ін’єкцію або інфузію слід негайно припинити. Канюлю слід залишити на деякий час і видалити після короткої аспірації. Повторне введення слід розпочати в іншу судину.
У разі виникнення екстравазації рекомендується внутрішньовенна інфузія дексразоксану не пізніше ніж через 6 годин після екстравазації. Рекомендації щодо дозування, а також інша інформація щодо застосування дексразоксану наведені в інструкції для медичного застосування лікарського засобу з цією діючою речовиною. У випадку наявності протипоказань до застосування дексразоксану, рекомендується місцеве застосування 99 % диметилсульфоксиду на поверхні, яка вдвічі перевищує розмір ураженої поверхні (4 краплі на шкіру на 10 см2 поверхні тіла); процедуру слід проводити тричі на добу протягом періоду не менше 14 днів. У разі необхідності слід проводити очищення рани. У звʾязку з антагоністичним механізмом поверхню слід охолодити після застосування диметилсульфоксиду (звуження судин у порівнянні з розширенням судин) для зменшення болю. Доцільність застосування інших заходів не визначена.
Порушення функції печінки.
Оскільки доксорубіцин екскретується переважно з жовчю, при наявності порушень функції печінки або печінкової недостатності виведення доксорубіцину може уповільнюватися, а токсичні ефекти – посилюватися. Тому перед початком і в процесі терапії рекомендується проводити функціональні печінкові тести (визначати рівні аланінамінотрансферази, аспартатамінотрансферази, лужної фосфатази і білірубіну). Пацієнтам із тяжкою формою порушення функції печінки не слід призначати доксорубіцин. Повідомлялось про серйозну гепатотоксичність, яка іноді призводила до смерті у пацієнтів, які попередньо отримували радіаційну терапію в медіастинальній ділянці.
Контроль рівня сечової кислоти в сироватці крові.
Як і при лікуванні іншими антинеопластичними препаратами, при терапії доксорубіцином швидкий лізис пухлини може спричинити гіперурикемію з розвитком гострої подагри або уратної нефропатії. У разі гіперурикемії необхідно розпочати антигіперурикемічну терапію.
Необхідно регулярно контролювати рівень сечової кислоти у крові. Пацієнти повинні вживати достатню кількість рідини (мінімум 3 л/м2 поверхні тіла на добу). При необхідності можна застосовувати інгібітори ксантиноксидази (алопуринол).
Пацієнти з порушенням функції нирок можуть потребувати зниження дози.
Зміна забарвлення сечі.
Пацієнтів слід попереджати, що доксорубіцин може забарвлювати сечу у червоний колір, особливо незабаром після введення. Це не повинно викликати у них тривогу.
Променева терапія.
Особливої обережності слід дотримуватись щодо пацієнтів, яким проводилась променева терапія раніше, проводиться на даний час сумісно із застосуванням доксорубіцину або планується проводитись надалі. Ці пацієнти мають особливий ризик розвитку місцевих реакцій в ділянці опромінення (анамнестичний радіаційний феномен). У зв’язку з цим повідомлялося про тяжкі, іноді летальні випадки гепатотоксичності (ураження печінки). У пацієнтів, які раніше отримували променеву терапію в медіастинальній ділянці, посилюється кардіотоксичність доксорубіцину. У такому випадку максимальна кумулятивна доза доксорубіцину не повинна перевищувати 400 мг/м2 площі поверхні тіла.
Комбінації з іншими протипухлинними засобами.
Доксорубіцин може потенціювати токсичність інших протипухлинних препаратів. Повідомлялося про випадки загострення геморагічного циститу, спричиненого циклофосфамідами, та посилення гепатотоксичності 6-меркаптопурину. Також відзначався токсичний вплив променевої терапії (на міокард, слизові оболонки, шкіру та печінку).
Як і у разі застосування інших цитотоксичних засобів, при застосуванні доксорубіцину інколи відзначалися випадки тромбофлебіту та тромбоемболічних явищ, у тому числі емболії легеневих артерій (подекуди летальні).
Канцерогенез, мутагенез, порушення фертильності. Доксорубіцин проявляв генотоксичні та мутагенні властивості у тестах in vitro та in vivo.
У жінок доксорубіцин може спричиняти безпліддя протягом часу застосування препарату. Доксорубіцин може спричиняти аменорею. Овуляція та менструальний цикл повертаються до норми після завершення терапії, хоча можливе передчасне настання менопаузи.
Доксорубіцин проявляє мутагенні властивості і може спричиняти пошкодження хромосом у сперматозоїдах людини. Олігоспермія або азооспермія можуть бути постійними; однак повідомлялося, що кількість сперматозоїдів у деяких випадках поверталася до норми. Це може відбуватися через кілька років після завершення терапії. Чоловіки у період лікування доксорубіцином повинні застосовувати ефективні засоби контрацепції. Чоловікам, що проходять лікування доксорубіцином, не рекомендується намагатись зачати дитину під час і протягом 6 місяців після лікування. Слід проконсультуватись про можливість кріоконсервації сперми до початку лікування через можливість необоротного безпліддя внаслідок терапії доксорубіцином. Жінки не повинні вагітніти під час і протягом 6 місяців після лікування.
Інше. Інколи можливі випадки тромбофлебіту та тромбоемболічних явищ, у тому числі емболії легеневих артерій (іноді летальні). Доксорубіцин може викликати гіперурикемію як наслідок екстенсивного катаболізму пуринів, що супроводжує швидкий лізис неопластичних клітин (синдром лізису пухлини), спричинений препаратом. Тому після початку лікування слід визначити рівень сечової кислоти, калію, фосфату кальцію і креатиніну в крові. Гідратація, алкалізація сечі і профілактика гіперурикемії алопуринолом можуть звести до мінімуму імовірність ускладнень синдрому лізису клітин.
Вакцинація. Застосування живих або живих ослаблених вакцин у пацієнтів із послабленим імунітетом внаслідок хіміотерапії, у тому числі доксорубіцином, може призвести до серйозних або летальних інфекцій. Слід уникати щеплення живою вакциною у пацієнтів, які застосовують доксорубіцин. Нейтралізована або інактивована вакцина може бути призначена, але відповідь на таку вакцинацію може бути слабка.
Додаткові застереження щодо інших способів застосування.
Внутрішньоміхурове введення доксорубіцину може призвести до виникнення симптомів хімічного циститу (таких як дизурія, поліурія, ноктурія, утруднене сечовипускання, гематурія, відчуття дискомфорту у ділянці сечового міхура, некроз стінки міхура) та спазму сечового міхура. Особливу увагу слід приділити проблемам катетеризації (наприклад, при обструкції уретри з причини об’ємних внутрішньоміхурових пухлин).
Внутрішньоміхурове введення протипоказане при пухлинах, які проникли в сечовий міхур (окрім T1).
Введення у сечовий міхур не показане пацієнтам із інвазивними пухлинами із проникненням у стінку сечового міхура, інфекційними захворюваннями сечовивідних шляхів, запальними захворюваннями сечового міхура.
Цей лікарський засіб містить близько 133,8 мг натрію на 1 м2 площі поверхні тіла. Слід бути обережним при застосуванні пацієнтам, які дотримуються дієти з контрольованим вмістом натрію.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Протипоказане. Є підстави вважати, що доксорубіцин може спричиняти серйозні вади розвитку плода, тому його не можна застосовувати у період вагітності. Дослідження репродуктивної токсичності на тваринах показали, що доксорубіцин є тератогенним, фето- та ембріотоксичним.
Пацієнтки репродуктивного віку мають користуватися ефективними контрацептивними засобами у період лікування і щонайменше протягом 6 місяців після закінчення терапії препаратом.
Доксорубіцин проникає у материнське молоко, тому його застосування у період годування груддю протипоказане.
Доксорубіцин може спричиняти аменорею і безпліддя. Овуляція та менструальний цикл повертаються до норми після завершення терапії, хоча можливе передчасне настання менопаузи.
Дослідження на тваринах показали токсичний вплив доксорубіцину на чоловічі статеві органи (атрофія яєчок, дифузна дегенерація сімʾяних канальців і гіпозооспермія).
Доксорубіцин проявляє мутагенні властивості і може спричиняти пошкодження хромосом у сперматозоїдах людини. Олігоспермія або азооспермія можуть бути необоротними; однак повідомлялося, що кількість сперматозоїдів у деяких випадках поверталася до норми. Це може відбуватися через кілька років після завершення терапії. Чоловіки у період лікування доксорубіцином повинні застосовувати ефективні засоби контрацепції.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
Вплив доксорубіцину на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами не встановлений. Якщо у пацієнта спостерігаються такі побічні ефекти, як запамороченн
Viridis Bot
