ЗАТВЕРДЖЕНО
І Н С Т Р У К Ц І Я
для медичного застосування лікарського засобу
ФЛУКОНАЗОЛ
(FLUCONAZOL)
Склад:
діюча речовина: флуконазол;
100 мл розчину містять 200 мг флуконазолу;
допоміжні речовини: натрію хлорид, динатрію едетат, вода для ін’єкцій.
Лікарська форма. Розчин для інфузій.
Основні фізико-хімічні властивості: прозорий безбарвний розчин.
Фармакотерапевтична група. Протигрибкові засоби для системного застосування. Похідні триазолу. Код АТХ J02A C01.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Флуконазол – представник нового класу триазольних протигрибкових засобів, потужний селективний інгібітор синтезу стеролів у клітинах грибів.
Показана активність флуконазолу при опортуністичних мікозах, у тому числі спричинених Саndida spp., включаючи генералізований кандидоз у тварин із пригніченим імунітетом; Сryptococcus neoformans; включаючи внутрішньочерепні інфекції; Місrоsporum spp. і Тychophyton spp.
Досліджена також активність флуконазолу на моделях ендемічних мікозів у тварин, зокрема при інфекціях, спричинених Blastomyces dermatitides, Соссіdioides іттіtis (включаючи внутрішньочерепні інфекції) та Ніstoplasma capsulatum у тварин з нормальним і пригніченим імунітетом.
Відомі випадки суперінфекції, спричиненої видами Саndida, іншими, ніж C. albicans, які мають природну нечутливість до флуконазолу (наприклад, Саndida krusei). Такі випадки потребують альтернативної антимікотичної терапії.
Флуконазол є високоспецифічним до цитохрому Р450 залежних фунгальних ферментів. Флуконазол у дозі 50 мг на день протягом 28 днів не впливає на концентрацію тестостерону у плазмі крові у чоловіків і концентрацію стероїдних гормонів у жінок дітородного віку.
Флуконазол у добовій дозі від 200 до 400 мг не чинить значного клінічного ефекту на рівень ендогенних стероїдів або на стимульовану АКТГ відповідь у здорових чоловіків-добровольців. Перехресні досліди з антипірином вказують на відсутність впливу флуконазолу в дозі 50 мг при одноразовому або багаторазовому застосуванні його на метаболізм.
Фармакокінетика.
Концентрація препарату у плазмі крові є пропорційною до дози. Рівноважна 90 % концентрація досягається на 4-5 добу лікування препаратом при багаторазовому застосуванні 1 раз на добу.
Введення першого дня ударної дози, що вдвічі перевищує звичайну добову дозу, дозволяє досягти рівноважної 90 % концентрації вже на другий день. Фактичний об’єм розподілу препарату наближається до загального об’єму води в організмі.
Ступінь зв’язування флуконазолу з білками крові не перевищує 11-12 %.
Флуконазол досягає високої проникної здатності в усіх досліджуваних рідинних середовищах організму. Рівні препарату у слині та мокротинні такі ж самі, як і концентрації його в плазмі крові. У хворих на грибковий менінгіт рівень флуконазолу у спинномозковій рідині досягає 80 % його концентрації у плазмі крові.
Високі концентрації флуконазолу в шкірі, вищі за сироваткові показники, досягаються в роговому шарі, шарі епідерміс-дерма і в потових залозах. Флуконазол накопичується в роговому шарі шкіри. При застосуванні препарату в дозі 50 мг 1 раз на добу концентрація флуконазолу після 12 днів становила 73 мкг/г і через 7 днів після припинення лікування концентрація становила 5,8 мкг/г. При застосуванні дози 150 мг 1 раз на тиждень концентрація флуконазолу в роговому шарі на 7-й день становила 23,4 мкг/г і через 7 днів після другої дози − 7,1 мкг/г.
Концентрація флуконазолу в нігтях після 4-х місяців застосування 150 мг 1 раз на тиждень була 4,05 мкг/г у здорових і 1,8 мкг/г − у хворих нігтях; флуконазол визначався у пробах нігтів через 6 місяців після закінчення лікування.
Препарат виводиться в основному нирками, причому приблизно 80 % введеної дози виявляється у сечі в незміненому вигляді.
Період напіввиведення з плазми крові становить 30 годин при пероральному застосуванні у дозі 150 мг одноразово. Це дозволяє вводити флуконазол одноразово при вагінальному кандидозі та застосовувати 1 раз на добу або 1 раз на тиждень при інших захворюваннях.
Фармакокінетичні параметри флуконазолу у дітей
Таблиця 2.
Фармакокінетичні параметри флуконазолу при внутрішньовенному застосуванні у дітей.
Вік дитини
Доза препарату (мг/кг)
Період напіввиведення (год)
Площа під кривою концентрація−час
(АUС, мкг х год/мл)
11 днів − 11 міс.
Одноразово 3 мг/кг
23
110,1
5−15 років
Багаторазово 2 мг/кг
17,4*
67,4*
5−15 років
Багаторазово 4 мг/кг
15,2*
139,1*
5−15 років
Багаторазово 8 мг/кг
17,6*
196,7*
Примітка: * − дані, отримані в останній день введення препарату.
Передчасно народженим дітям (термін гестації − приблизно 28 тижнів) флуконазол вводили внутрішньовенно у дозі 6 мг/кг кожну третю добу максимум 5 діб, поки новонароджені залишалися у відділенні інтенсивної терапії. Середній період напіввиведення препарату досягав 74 (44-185) годин на 1-й день, зі зменшенням до 53 (30-131) годин на 7-й день та до 47 (27-68) годин - на 13-й.
АUС становила 271 (інтервал 173-385) на 1-й день, зростала до середнього показника 490 (інтервал 292-734) на 7-й день і знижувалась до середнього показника 360 (інтервал 167-566) на 13-й день.
Об’єм розподілу (мл/кг) становив 1183 (інтервал 1070-1470) на 1-й день, що зростав із часом до середнього показника 1184 (інтервал 510-2130) на 7-й день і до 1328 (інтервал 1040-1680) − на 13-й день.
Фармакокінетичні параметри флуконазолу у людей літнього віку
Одночасне призначення діуретиків значуще не впливає на показники AUC або Cmax, крім того, кліренс креатиніну (74 мл/хв), відсоток відновленого препарату в незміненому вигляді у сечі (0 − 24 години, 22 %) та оцінки ниркового кліренсу флуконазолу (0,124 мл/хв/кг) для пацієнтів літнього віку були зазвичай нижчими, ніж аналогічні показники в молодших здорових добровольців. Тому відмінність накопичення флуконазолу в пацієнтів літнього віку пов’язана зі зниженими показниками ниркової функції у даної вікової групи.
Клінічні характеристики.
Показання.
Лікування таких захворювань у дорослих:
– криптококовий менінгіт;
– кокцидiоїдоз;
– інвазивні кандидози;
– кандидози слизових оболонок, включаючи кандидоз ротоглотки та кандидоз стравоходу, кандидурія, хронічний кандидоз шкіри і слизових оболонок;
– хронічний атрофічний кандидоз (кандидоз, спричинений використанням зубних протезів) при неефективності місцевої терапії.
Профілактика таких захворювань у дорослих:
– рецидив криптококового менінгіту у пацієнтів з високим ризиком його розвитку;
– рецидив кандидозу ротоглотки або стравоходу у пацієнтів з ВІЛ з високим ризиком його розвитку;
– профілактика кандидозних інфекцій у пацієнтів із тривалою нейтропенією (наприклад, пацієнтів зі злоякісними захворюваннями крові, які отримують хіміотерапію, або пацієнтів при трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин).
Флуконазол можна застосовувати дітям від народження для лікування кандидозів слизових оболонок (кандидоз ротоглотки, кандидоз стравоходу), інвазивних кандидозів, криптококового менінгіту та для профілактики кандидозних інфекцій у пацієнтів зі зниженим імунітетом. Можна застосовувати як підтримуючу терапію для попередження рецидиву криптококового менінгіту у дітей із високим ризиком його розвитку.
Терапію препаратом можна розпочинати до отримання результатів культуральних та інших лабораторних досліджень; після отримання результатів антибактеріальну терапію слід скоригувати відповідним чином.
Протипоказання.
Підвищена чутливість до флуконазолу та до допоміжних речовин або до інших азольних речовин, подібних за хімічною структурою.
Одночасне призначення флуконазолу та терфенадину протипоказане хворим, які лікуються Флуконазолом у дозі 400 мг на добу і більше.
Пацієнтам, яким уводиться Флуконазол, протипоказане призначення лікарських засобів, що подовжуть інтервал QT та метаболізуються за допомогою ферменту CYP3A4 (наприклад цизаприду, астемізолу, пімозиду, хінідину та еритроміцину).
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Протипоказане сумісне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів.
Цизаприд.
При одночасному застосуванні Флуконазолу та цизаприду описані поодинокі випадки небажаних реакцій з боку серця, включаючи пароксизмальну шлуночкову тахікардію типу «пірует». Одночасне призначення 200 мг Флуконазолу 1 раз на добу і 20 мг цизаприду 4 рази на добу призводило до значного зростання концентрації цизаприду у плазмі крові і подовження інтервалу QT.
Пацієнтам, котрі отримують Флуконазол, призначення цизаприду протипоказане (див. розділ «Протипоказання).
Терфенадин.
У зв’язку з випадками тяжких аритмічних порушень при одночасному застосуванні Флуконазолу та терфенадину були проведені дослідження щодо взаємодії цих препаратів.
У дослідженні при застосуванні Флуконазолу в дозі 200 мг на добу не спостерігали подовження інтервалу QT. При застосуванні доз 400 та 800 мг було показано, що Флуконазол у дозі 400 мг на добу і більше значно підвищує концентрації терфенадину у плазмі крові.
Одночасне призначення Флуконазолу в дозах 400 мг на добу і більше з терфенадином протипоказано (див. розділ «протипоказання»).
Лікування Флуконазолом у дозах менше 400 мг на добу у поєднанні з терфенадином необхідно проводити під пильним контролем.
Астемізол.
Сумісне застосування флуконазолу та астемізолу може зменшити кліренс астемізолу. Спричинене цим підвищення концентрації астемізолу у плазмі крові може призвести до подовження інтервалу QT та у рідкісних випадках – до пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует». Одночасне застосування флуконазолу та астемізолу протипоказане.
Пімозид та хінідин: сумісне застосування флуконазолу та пімозиду або хінідину може призводити до пригнічення метаболізму пімозиду або хінідину, хоча відповідних досліджень in vitro та in vivo не проводили. Підвищення концентрації пімозиду або хінідину у плазмі крові може спричиняти подовження інтервалу QT та у рідкісних випадках - призводити до розвитку пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует». Одночасне застосування флуконазолу та пімозиду або хінідину протипоказане.
Еритроміцин: одночасне застосування еритроміцину та флуконазолу потенційно може призводити до підвищення ризику розвитку кардіотоксичності (подовження інтервалу QT, пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу «пірует») та, як наслідок, до раптового серцевого летального наслідку. Застосування комбінації даних лікарських засобів протипоказане.
Не рекомендується одночасне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів.
Галофантрин: флуконазол може спричинити підвищення концентрації галофантрину у плазмі крові за рахунок пригнічення CYP3A4. Одночасне застосування цих лікарських засобів потенційно може призводити до підвищення ризику розвитку кардіотоксичності (подовження інтервалу QT, пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу «пірует») та, як наслідок, до раптового серцевого летального наслідку. Слід уникати застосування комбінації даних лікарських засобів.
Сумісне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів вимагає обережності та коригування дози.
Вплив інших лікарських засобів на флуконазол.
Дослідження взаємодії продемонстрували, що одночасне вживання їжі, циметидин, антациди або подальше опромінення усього тіла для пересадки кісткового мозку, не має клінічно значущого впливу на абсорбцію флуконазолу при його пероральному застосуванні.
Рифампіцин.
Одночасне призначення Флуконазолу і рифампіцину призвело до зменшення АUС на 25 % і тривалості періоду напіввиведення флуконазолу на 20 %.
У хворих, які отримують одночасно рифампіцин і Флуконазол, необхідно розглянути доцільність збільшення дози останнього.
Вплив флуконазолу на інші лікарські засоби.
Флуконазол є потужним інгібітором ізоферменту 2C9 цитохрому P450 (CYP) та помірним інгібітором CYP3A4. Також флуконазол є інгібітором CYP2С19. Окрім спостережуваних/ документально підтверджених взаємодій, що описані нижче, при одночасному застосуванні з флуконазолом існує ризик підвищення у плазмі крові концентрацій інших сполук, що метаболізуються CYP2C9 та CYP3A4. Тому застосовувати такі комбінації препаратів слід з обережністю; при цьому необхідно ретельно спостерігати за станом пацієнтів. Пригнічувальна дія флуконазолу на ферменти зберігається протягом 4-5 діб після його застосування у зв’язку з його тривалим періодом напіввиведення.
Альфентаніл: під час одночасного застосування альфентанілу у дозі 20 мкг/кг та флуконазолу у дозі 400 мг здоровим добровольцям спостерігалося двократне збільшення AUC10, можливо, через інгібування CYP3A4. Може бути необхідним коригування дози альфентанілу.
Амітриптилін, нортриптилін: флуконазол посилює дію амітриптиліну та нортриптиліну. Рекомендується вимірювати концентрації 5-нортриптиліну та/або S-амітриптиліну на початку комбінованої терапії та через 1 тиждень. У разі необхідності слід відкоригувати дозу амітриптиліну/нортриптиліну.
Амфотерицин В: одночасне застосування флуконазолу та амфотерицину В інфікованим мишам із нормальним імунітетом та інфікованим мишам зі зниженим імунітетом призвело до таких результатів: невеликий адитивний протигрибковий ефект при системній інфекції C. albicans, відсутність взаємодії при внутрішньочерепній інфекції Cryptococcus neoformans та антагонізм двох препаратів при системній інфекції A. fumigatus. Клінічне значення результатів, отриманих у ході цих досліджень, невідоме.
Антикоагулянти.
У здорових чоловіків-добровольців, які застосовували варфарин, флуконазол збільшував протромбіновий час на 12 %.
У постреєстраційних дослідженнях були повідомлення про кровотечі (утворення гематом, носові кровотечі, шлунково-кишкові кровотечі, гематурію та мелену), пов’язані зі збільшенням протромбінового часу у пацієнтів, які отримували Флуконазол одночасно з варфарином. При одночасному застосуванні флуконазолу та варфарину спостерігалося двократне підвищення протромбінового часу, імовірно, внаслідок пригнічення метаболізму варфарину через CYP2С9. Може бути н
Viridis Bot
