Інструкція до препарату призначена виключно для ознайомлення. Для отримання повної інформації дивіться анотацію виробника.
Склад
діюча речовина: obinutuzumab;
1 флакон містить 1000 мг обінутузумабу, що відповідає концентрації перед розведенням 25 мг/мл;
допоміжні речовини: L-гістидин; L-гістидину гідрохлорид, моногідрат; трегалози дигідрат; полоксамер 188; вода для ін’єкцій.
Лікарська форма
Концентрат для розчину для інфузій.
Основні фізико-хімічні властивості: рідина.
Фармакотерапевтична група
Інші антинеопластичні засоби. Моноклональні антитіла.
Код АТХ L01X C15.
Фармакологічні властивості (див. повну інструкцію виробника)
Показання
Хронічний лімфолейкоз (ХЛЛ)
Газіва® у комбінації із хлорамбуцилом показана для лікування дорослих пацієнтів з хронічним лімфолейкозом, які попередньо не отримували лікування та мають супутні захворювання, що унеможливлює проведення терапії на основі флударабіну у повних дозах.
Фолікулярна лімфома (ФЛ)
Газіва® у комбінації з хіміотерапією з подальшою підтримуючою терапією препаратом Газіва® при досягненні відповіді показана для лікування пацієнтів з попередньо не лікованою поширеною фолікулярною лімфомою.
Газіва® у комбінації з бендамустином з подальшою підтримуючою терапією препаратом Газіва® показана для лікування пацієнтів з фолікулярною лімфомою, які не відповіли на лікування ритуксимабом або на комбіновану терапію, що включала ритуксимаб, або захворювання яких прогресувало під час або протягом 6 місяців після лікування ритуксимабом або після комбінованої терапії, що включала ритуксимаб.
Протипоказання
Реакції підвищеної чутливості до діючої речовини або до будь-якої допоміжної речовини.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодії
Відповідні дослідження взаємодії з іншими лікарськими засобами не проводились, однак деякі піддослідження взаємодії з іншими лікарськими засобами проводились щодо препаратів Газіва® та бендамустину, схеми CHOP, флударабіну та циклофосфаміду (FC) і хлорамбуцилу. Не можна виключити ризик взаємодії з іншими лікарськими засобами, які застосовуються одночасно.
Фармакокінетичні взаємодії
Обінутузумаб не є субстратом, інгібітором або індуктором ферментів цитохрому Р450 (CYP450), уридин-дифосфат-глюкуронілтрансферази (УГТ) та переносників, таких як Р‑глікопротеїн. З огляду на це фармакокінетична взаємодія з лікарськими засобами, які метаболізуються за участю цих ферментних систем, не очікується.
Одночасне застосування з препаратом Газіва® не має впливу на фармакокінетику бендамустину, FC, хлорамбуцилу або окремих компонентів схеми CHOP. Окрім того, не спостерігалося очевидного впливу бендамустину, FC, хлорамбуцилу або CHOP на фармакокінетику препарату Газіва®.
Фармакодинамічні взаємодії
Проводити вакцинацію живими противірусними вакцинами під час лікування і до відновлення рівня В-лімфоцитів не рекомендується через імуносупресивний ефект обінутузумабу (див. розділ «Особливості застосування»).
Комбінація обінутузумабу з хлорамбуцилом, бендамустином, CHOP або CVP може підвищувати ризик нейтропенії (див. розділ «Особливості застосування»).
Особливості щодо застосування (див. повну інструкцію виробника)
Спосіб застосування та дози (див. повну інструкцію виробника)
Передозування
Досвід спостережень за передозуванням препарату у людей відсутній. У клінічних дослідженнях препарату Газіва® пацієнтам вводили дози від 50 мг до 2 000 мг/інфузію включно. Частота та інтенсивність побічних реакцій, про які повідомлялося у цих дослідженнях, очевидно, не залежали від дози.
Якщо у пацієнта виникає передозування, необхідно негайно перервати або скоротити інфузію та уважно спостерігати за пацієнтом. Слід пам’ятати про необхідність регулярного контролю формули крові та про підвищений ризик інфекцій, якщо у пацієнта спостерігається зниження числа В-лімфоцитів.
Побічні ефекти
Побічні реакції (ПР), описані в цьому розділі, були виявлені під час індукційної, підтримуючої терапії та подальших спостережень пацієнтів з індолентною неходжкінською лімфомою (іНХЛ), включаючи ФЛ; протягом лікування та подальших спостережень пацієнтів з ХЛЛ в трьох базових клінічних дослідженнях:
BO21004/CLL11 (N=781): пацієнти з раніше не лікованим ХЛЛ;
BO21223/GALLIUM (N=1390): пацієнти з раніше не лікованою іНХЛ (86% пацієнтів мали ФЛ);
GAO4753g/GADOLIN (N=392): пацієнти з іНХЛ (81% пацієнтів мали ФЛ), у яких не було відповіді або захворювання яких прогресувало під час лікування або протягом 6 місяців після закінчення лікування ритуксимабом або комбінованого лікування з ритуксимабом.
У цих дослідженнях вивчали застосування препарату Газіва® у комбінації з хлорамбуцилом при ХЛЛ і бендамустином, CHOP або CVP з подальшою підтримуючою терапією препаратом Газіва® при іНХЛ. У дослідження BO21223/GALLIUM та GAO4753g/GADOLIN відбирали пацієнтів з іНХЛ, включаючи ФЛ. Тому з метою надання найбільш повної інформації з безпеки аналіз представлених ПР був виконаний для усієї досліджуваної популяції (тобто іНХЛ).
Частоту виникнення ПР визначали таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ≥ 1/1 000 до < 1/100), рідко (від ≥ 1/10 000 до < 1/1 000) і дуже рідко (< 1/10 000). У межах кожної групи за частотою небажані реакції наведені у порядку зменшення їх серйозності.
Нижче підсумовані ПР, які спостерігалися у базових дослідженнях (BO21004/CLL11, BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN) та виникали з більшою частотою (різниця ≥ 2%), ніж у відповідній групі порівняння, принаймні в одному базовому дослідженні у:
пацієнтів з ХЛЛ, які отримували препарат Газіва® та хлорамбуцил, у порівнянні з пацієнтами, які отримували лише хлорамбуцил або ритуксимаб з хлорамбуцилом (дослідження BO21004/CLL11);
пацієнтів з попередньо не лікованою іНХЛ, які отримували препарат Газіва® та хіміотерапію (бендамустин, CHOP, CVP) з подальшою підтримуючою терапією препаратом Газіва® пацієнтів з відповіддю, у порівнянні з пацієнтами, які отримували ритуксимаб та хіміотерапію з подальшою підтримуючою терапією ритуксимабом пацієнтів з відповіддю (дослідження BO21223/GALLIUM);
пацієнтів з іНХЛ без відповіді або з прогресуванням захворювання протягом лікування або через 6 місяців після лікування ритуксимабом або лікування за схемою, що містить ритуксимаб, які отримували препарат Газіва® та бендамустин з подальшою підтримуючою терапією препаратом Газіва® деяких пацієнтів, у порівнянні з пацієнтами, які отримували тільки бендамустин (дослідження GAO4753g/GADOLIN).
Частота наведених ПР (усі ступені тяжкості та ступені 3–5) є найвищою частотою ПР, повідомленою у будь-якому з трьох досліджень.
Нижче приведений огляд ПР, повідомлених з вищою частотою (різниця ≥2% відносно групи порівняння) у пацієнтів, які отримували препарат Газіва® та хіміотерапію*.
Інфекції та інвазії: дуже часто – інфекції верхніх дихальних шляхів, синусит§, інфекції сечовивідних шляхів, пневмонія§, оперізувальний лишай§; часто – оральний герпес, риніт, фарингіт, легеневі інфекції, грипозний назофарингіт; інфекції сечовивідних шляхів, пневмонія, легеневі інфекції, інфекції верхніх дихальних шляхів, синусит, оперізуючий лишай (3–5-го ступеня тяжкості†); нечасто – назофарингіт, риніт, грип, оральний герпес (3–5-го ступеня тяжкості†).
Новоутворення доброякісні, злоякісні та неуточнені (в тому числі кісти та поліпи): часті – плоскоклітинна карцинома шкіри (у тому числі 3–5-го ступеня тяжкості†).
Порушення з боку крові та лімфатичної системи: дуже часто – нейтропенія§ (у тому числі 3–5-го ступеня тяжкості†), тромбоцитопенія (у тому числі 3–5-го ступеня тяжкості†), анемія, лейкопенія; часто – біль у лімфатичному вузлі, анемія, лейкопенія (3–5-го ступеня тяжкості†).
Порушення обміну речовин і харчування: часто – синдром лізису пухлини (у тому числі 3–5-го ступеня тяжкості†), гіперурикемія, гіпокаліємія (у тому числі 3–5-го ступеня тяжкості†); нечасто – гіперурикемія (3–5-го ступеня тяжкості†).
Порушення з боку нервової системи: дуже часто – головний біль (усі ступені тяжкості); нечасто – головний біль (3–5-го ступеня тяжкості†).
Психічні розлади: дуже часто – безсоння; часто – депресія, тривога (усі ступені тяжкості); нечасто – безсоння, депресія, тривога 3–5-го ступеня тяжкості†.
Порушення з боку органів зору: часті – гіперемія очей.
Порушення з боку серця: часто – фібриляція передсердь, серцева недостатність.
Порушення з боку судинної системи: часто – артеріальна гіпертензія (у тому числі 3–5-го ступеня тяжкості†).
Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: дуже часто – кашель§; часто – закладеність носа, ринорея, орофарингеальний біль; нечасто – кашель, орофарингеальний біль (3–5-го ступеня тяжкості†).
Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто – діарея, запор§ (усі ступені тяжкості); часто – диспепсія, коліт, геморой (усі ступені тяжкості); діарея, коліт (3–5-го ступеня тяжкості†); нечасто – запор, геморой (3–5-го ступеня тяжкості†).
Порушення з боку шкіри і підшкірної клітковини: дуже часто – алопеція, свербіж (усі ступені тяжкості); часто – нічне потіння, екзема (усі ступені тяжкості); нечасто – свербіж, нічне потіння (3–5-го ступеня тяжкості†).
Порушення з боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: дуже часто – артралгія§, біль у спині; часто – кістково-м’язовий біль у грудях, біль у кістках, біль у кінцівках (у тому числі 3–5-го ступеня тяжкості†); нечасто (3–5-го ступеня тяжкості†) – артралгія, біль у спині, кістково-м’язовий біль у грудях, біль у кістках.
Порушення з боку нирок та сечовидільної системи: часто – дизурія, нетримання сечі; нечасто (3–5-го ступеня тяжкості†) – дизурія, нетримання сечі.
Загальні розлади та реакції у місці введення: дуже часто – підвищена температура тіла, астенія; часто – біль у грудях; підвищена температура тіла, астенія (3–5-го ступеня тяжкості†); нечасто – біль у грудях (3–5-го ступеня тяжкості†).
Порушення, виявлені за результатами обстежень: часто – зменшення числа лейкоцитів, зменшення числа нейтрофілів (у тому числі 3-5-го ступеня тяжкості†), збільшення маси тіла.
Травми, отруєння та ускладнення процедур: дуже часто – ІР (у тому числі 3–5-го ступеня тяжкості†).
#З більшою частотою (різниця ≥ 2% між групами лікування). Наведено лише реакції з найбільшою частотою, які спостерігалися у дослідженнях (на основі досліджень BO21004/ раніше не лікованої ХЛЛ, BO21223/раніше не лікованої поширеної іНХЛ і GAO4753g/іНХЛ, рефрактерної до ритуксимабу).
†Побічні реакції 5-го ступеня тяжкості спостерігалися із різницею ≥ 2% між групами лікування.
* Хіміотерапія: хлорамбуцил при ХЛЛ; бендамустин, CHOP, CVP при іНХЛ, включаючи ФЛ.
§ Спостерігалося також під час підтримуючої терапії з частотою, щонайменше на 2% вищою в групі застосування препарату Газіва® (BO21223).
В дослідженні GAO4753g/GADOLIN пацієнти в групі бендамустину отримували лише індукційне лікування протягом 6 місяців, тоді як після індукційного періоду пацієнти в групі лікування препаратом Газіва® та бендамустином продовжили отримувати підтримуюче лікування препаратом Газіва®.
Під час періоду підтримуючого лікування в дослідженні GAO4753g/GADOLIN найбільш частими побічними реакціями були: кашель (15%), інфекції верхніх дихальних шляхів (12%), нейтропенія (11%), синусит (10%), діарея (8%), ІР (8%), нудота (8%), слабість (8%), бронхіт (7%), артралгія (7%), підвищення температури (6%), назофарингіт (6%) та інфекції сечових шляхів (6%). Найчастішими побічними реакціями 3–5-го ступеня тяжкості були: нейтропенія (10%), анемія, фебрильна нейтропенія, тромбоцитопенія, сепсис, інфекція верхніх дихальних шляхів, інфекція сечових шляхів (усі з частотою 1%).
Профіль побічних реакцій у пацієнтів з ФЛ був порівнянним із таким у загальній популяції іНХЛ у обох дослідженнях.
Опис окремих побічних реакцій
Частота ПР, наведена у наступних розділах, стосується пацієнтів з іНХЛ, і є найвищою частотою ПР, про яку повідомлялося у базових дослідженнях (BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN).
Інфузійні реакції
Найчастішими (≥ 5%) симптомами, які асоціювалися з інфузійними реакціями, були: нудота, блювання, діарея, головний біль, запаморочення, слабкість, озноб, підвищення температури, артеріальна гіпотензія, припливи, артеріальна гіпертензія, тахікардія, задишка і дискомфорт у грудній клітці. Також повідомлялося про такі респіраторні симптоми, як бронхоспазм, подразнення гортані і горла, свистяче дихання, набряк гортані та кардіологічні симптоми, такі як фібриляція передсердь (див. розділ «Особливості застосування»).
Хронічний лімфолейкоз
Частота розвитку ІР була вищою у групі застосування препарату Газіва® з хлорамбуцилом порівняно із групою застосування ритуксимабу з хлорамбуцилом. Частота ІР становила 66 % при інфузії перших 1 000 мг препарату Газіва® (у 20 % пацієнтів розвинулися ІР 3–4-го ступеня). Загалом, ІР, які призвели до відміни препарату Газіва®, виникли у 7 % пацієнтів. Частота ІР при наступних інфузіях становила 3 % для другої дози 1 000 мг та 1 % − надалі. За винятком інфузій перших 1 000 мг у циклі 1, ІР 3–5-го ступеня після подальших доз не виникали.
У пацієнтів, яким проводили рекомендовані заходи для профілактики інфузійних реакцій, як описано у розділі «Спосіб застосування та дози», спостерігали зменшену частоту розвитку інфузійних реакцій усіх ступенів. Частота розвитку інфузійних реакцій 3–4-го ступенів тяжкості (які спостерігалися у відносно малої кількості пацієнтів) була однаковою до та після проведення профілактичних заходів.
Індолентна неходжкінська лімфома, включаючи фолікулярну лімфому
ІР 3–4 ступенів тяжкості виникли у 12% пацієнтів. Під час циклу 1 загальна частота інфузійних реакцій була більшою у пацієнтів, які отримували препарат Газіва® та хіміотерапію, ніж у пацієнтів групи порівняння. У пацієнтів, які отримували лікування препаратом Газіва® та хіміотерапію, частота інфузійних реакцій була найбільшою в день 1 і поступово зменшувалася з наступними інфузіями. Ця тенденція до зниження продовжувалась під час підтримуючої терапії лише препаратом Газіва®. Після циклу 1 частота інфузійних реакцій при наступних інфузіях була зіставною у групі лікування препаратом Газіва® і групі порівняння. В цілому, у 3% пацієнтів виникали інфузійні реакції, які призводили до відміни препарату Газіва®.
Нейтропенія та інфекції
Хронічний лімфолейкоз
Частота розвитку нейтропенії була вищою у групі застосування препарату Газіва® з хлорамбуцилом (41%) порівняно із групою застосування ритуксимабу з хлорамбуцилом, при цьому нейтропенія зникала спонтанно або завдяки застосуванню гранулоцитарних колонієстимулювальних факторів. Частота інфекцій становила 38 % у групі препарату Газіва® плюс хлорамбуцил та 37 % − у групі ритуксимаб плюс хлорамбуцил (випадки 3–5-го ступенів спостерігалися у 12 % та 14 % відповідно, про летальні наслідки повідомлялося у < 1 % випадків в обох групах лікування). Також повідомлялося про випадки тривалої нейтропенії (2 % − у групі застосування препарату Газіва® з хлорамбуцилом та 4 % − у групі застосування ритуксимабу з хлорамбуцилом) та пізньої нейтропенії (16 % − у групі застосування препарату Газіва® з хлорамбуцилом та 12 % − у групі застосування ритуксимабу з хлорамбуцилом) (див. розділ «Особливості застосування»).
Індолентна неходжкінська лімфома, включаючи фолікулярну лімфому
Частота нейтропенії 1–4 ступенів тяжкості була вищою у групі лікування препаратом Газіва® з хіміотерапією ніж у групі порівняння, з підвищеним ризиком впродовж індукційного періоду (50%). Частота тривалої нейтропенії та пізньої нейтропенії становила 3% та 7% відповідно. Частота інфекції становила 81% у групі лікування препаратом Газіва® з хіміотерапією (реакції 3–5 ступеня тяжкості спостерігалися у 22% пацієнтів, а явища з летальним наслідком спостерігалися у 3% пацієнтів). Пацієнти, які отримували профілактику гранулоцитарним колонієстимулюючим фактором, мали нижчу частоту виникнення реакцій 3–5 ступеня тяжкості (див. розділ «Особливості застосування»).
Тромбоцитопенія і геморагічні події
Хронічний лімфолейкоз
Частота розвитку тромбоцитопенії була вищою у групі застосування препарату Газіва® з хлорамбуцилом (16%) порівняно із групою застосування ритуксимабу з хлорамбуцилом (7%), особливо під час першого циклу. У 4% пацієнтів, які отримували комбінацію препарату Газіва® плюс хлорамбуцил, розвинулася гостра тромбоцитопенія (яка виникла протягом перших 24 годин після інфузії препарату Газіва®) (див. розділ «Особливості застосування»). Загальна частота геморагічних явищ у групі лікування препаратом Газіва® та у групі лікування ритуксимабом була подібною. Кількість летальних геморагічних подій була збалансованою між групами лікування; однак у пацієнтів, які отримували препарат Газіва®, усі ці явища виникали тільки у циклі 1. Про тромбоцитопенію 5 ступеня тяжкості не повідомлялось. Чіткий взаємозв’язок між тромбоцитопенією та геморагічними явищами не встановлений.
Індолентна неходжкінська лімфома, включаючи фолікулярну лімфому
Частота тромбоцитопенії становила 14%. Тромбоцитопенія частіше виникала в циклі 1 у групі лікування препаратом Газіва® з хіміотерапією. Тромбоцитопенія, що виникала протягом або через 24 години після закінчення інфузії (гостра тромбоцитопенія), частіше спостерігалася у пацієнтів групи лікування препаратом Газіва® з хіміотерапією, ніж у групі порівняння. Частота геморагічних подій була подібною в усіх групах лікування. Геморагічні події 3–5 ступеня тяжкості спостерігалися у 12% та 5% пацієнтів відповідно. Незважаючи на те, що геморагічні події з летальним наслідком виникали менш як у 1% пацієнтів, жодної побічної реакції з летальним наслідком у циклі 1 не виникло.
Особливі групи пацієнтів
Пацієнти літнього віку
Хронічний лімфолейкоз
У базовому дослідженні BO21004/CLL11 46 % (156 із 336) пацієнтів з ХЛЛ, які отримували комбінацію Газіва® плюс хлорамбуцил, становили особи віком понад 75 років (медіана віку – 74 роки). У цих пацієнтів розвинулися більш серйозні побічні явища та частіше виникали явища, які призводили до смерті, ніж у пацієнтів віком до 75 років.
Індолентна неходжкінська лімфома, включаючи фолікулярну лімфому
У базових дослідженнях при іНХЛ (BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN) у пацієнтів віком від 65 років виникали більш серйозні побічні реакції, що призводили до припинення участі в дослідженні або до смерті, ніж у пацієнтів віком до 65 років.
Порушення функції нирок
Хронічний лімфолейкоз
У базовому дослідженні BO21004/CLL11 у 27% (90 із 336) пацієнтів, які отримували лікування за схемою Газіва® плюс хлорамбуцил, спостерігалася ниркова недостатність середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну < 50 мл/хв). У цих пацієнтів спостерігалися більш серйозні побічні явища і побічні явища, які призвели до смерті, ніж у пацієнтів з кліренсом креатиніну ≥ 50 мл/хв (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування», «Фармакокінетика»). Пацієнти з кліренсом креатиніну <30 мл/хв були виключені з дослідження.
Індолентна неходжкінська лімфома, включаючи фолікулярну лімфому
У базових дослідженнях при іНХЛ (BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN) 5% (35 з 698) і 8% (15 із 194) пацієнтів відповідно, які отримували лікування препаратом Газіва®, мали порушення функції нирок середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну <50 мл/хв). У цих пацієнтів спостерігалися більш серйозні побічні реакції, які призвели до смерті або до припинення участі в дослідженні, ніж у пацієнтів з кліренсом креатиніну ≥50 мл/хв (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Фармакокінетика»). Пацієнти з кліренсом креатиніну <40 мл/хв були виключені з досліджень.
Додаткова інформація про безпеку з досвіду клінічних досліджень
Прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ)
Повідомлялося про випадки розвитку ПМЛ у пацієнтів, які отримували препарат Газіва® (див. розділ «Особливості застосування»).
Реактивація гепатиту В
Повідомлялося про випадки реактивації гепатиту В у пацієнтів, які отримували препарат Газіва® (див. розділ «Особливості застосування»).
Перфорація шлунково-кишкового тракту
Повідомлялося про випадки перфорації шлунково-кишкового тракту у пацієнтів, які отримували препарат Газіва®, в основному при іНХЛ. В базових дослідженнях при іНХЛ перфорації шлунково-кишкового тракту спостерігалися у 1% пацієнтів.
Погіршення наявних кардіологічних захворювань
У пацієнтів, які отримували лікування препаратом Газіва®, спостерігалися випадки розвитку аритмії (такі як фібриляція передсердь та тахіаритмія), стенокардії, гострого коронарного синдрому, інфаркту міокарда та серцевої недостатності (див. розділ «Побічні реакції»). Ці явища можуть розвиватися як складова ІР та закінчуватися летально.
Лабораторні відхилення
Невдовзі після завершення першої інфузії препарату Газіва® спостерігалося транзиторне підвищення активності печінкових ферментів (аспартатамінотрансферази [АСТ], аланінамінотрансферази [АЛТ], лужної фосфатази).
Термін придатності
3 роки.
Умови зберігання
Зберігати у недоступному для дітей місці. Зберігати при температурі від 2 до 8 ºС в оригінальній упаковці з метою захисту від світла. Не заморожувати.
Несумісність
Цей лікарський засіб не слід змішувати з іншими лікарськими засобами, за винятком вказаних у розділі «Спосіб застосування та дози».
Упаковка
По 40 мл у флаконі; по 1 флакону у картонній коробці.
Категорія відпуску
За рецептом.
Виробник
Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд
Адреса
Вурмісвег, 4303, Кайсераугст, Швейцарія
Viridis Bot
