ГЕМЦИТАБІН ПОР. Д/ІНФ. 1000МГ ФЛ. №1

Склад
діюча речовина: гемцитабін;
1 флакон містить гемцитабіну гідрохлориду 228 мг або 1140 мг, або 2280 мг, що еквівалентно 200 мг або 1000 мг, або 2000 мг гемцитабіну;
допоміжні речовини: маніт (Е 421); натрію ацетат, тригідрат; натрію гідроксид.

Лікарська форма
Порошок ліофілізований для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: білого або майже білого кольору ліофілізат.

Фармакотерапевтична група
Антинеопластичні засоби. Структурні аналоги піримідину.
Код АТХ L01B С05.

Фармакологічні властивості
Фармакодинаміка.
Цитотоксична активність у клітинних культурах.
Гемцитабін проявляє значну цитотоксичну дію на різні види людських клітин раку та культивовані мишачі клітини раку. Гемцитабін проявляє клітинно-фазову специфічність, головним чином знищуючи клітини, що проходять фазу синтезу ДНК (S-фаза), а за певних умов блокує проходження клітин через межу фази G1/S. In vitro цитотоксична дія гемцитабіну залежить від концентрації і часу.
Протипухлинна дія на доклінічних моделях.
На тваринних моделях пухлин протипухлинна дія гемцитабіну залежить від графіка введення. При щоденному введенні гемцитабіну спостерігалась висока летальність серед тварин та мінімальна протипухлинна дія. Проте при введенні гемцитабіну на кожен 3-й чи 4-й день у нелетальних дозах він проявляє значну протипухлинну дію проти широкого спектра пухлин у мишей.
Механізм дії.
Гемцитабін проявляє клітинно-фазову специфічність, головним чином знищуючи клітини, що проходять фазу синтезу ДНК (S-фаза), а за певних умов блокує проходження клітин через межу фази G1/S. In vitroцитотоксична дія гемцитабіну залежить від концентрації і часу.
Гемцитабін (dFdC) є антиметаболітом піримідину, метаболізується внутрішньоклітинно під впливом нуклеозидкінази до активних дифосфатних (dFdCDP) і трифосфатних (dFdCTP) нуклеозидів. Цитотоксична дія гемцитабіну зумовлена інгібуванням синтезу ДНК двома активними метаболітами – дифосфатним і трифосфатним нуклеозидами.
По-перше, дифосфатний нуклеозид (dFdCDP) інгібує рибонуклеотидредуктазу. Цей фермент каталізує реакції, внаслідок яких утворюються дезоксинуклеозидтрифосфати (dCTP), для синтезу ДНК, що спричиняє зменшення концентрації дезоксинуклеозидів узагалі і особливо концентрації dCTP. По-друге, dFdCTP, інкорпоруючись у ДНК, конкурує з dCTP.
Так само деякі кількості гемцитабіну можуть інкорпоруватися у РНК. Зниження внутрішньоклітинної концентрації dСTP уможливлює включення трифосфатних нуклеозидів у ланцюжок ДНК. Іпсилон-ДНК-полімерази не спроможні усувати гемцитабін і відновлювати ланцюги ДНК, що синтезуються. Після приєднання внутрішньоклітинних метаболітів гемцитабіну до ДНК до ланцюгів ДНК, які синтезуються, долучається один додатковий нуклеотид, що призводить до повного інгібування подальшого синтезу ДНК і запрограмованої загибелі клітини, відомої як апоптоз.
Фармакокінетика.
Фармакокінетику гемцитабіну вивчали у ході семи досліджень з участю 353 пацієнтів. У дослідженні брали участь 121 жінка і 232 чоловіки віком від 29 до 79 років. Приблизно 45 % цих пацієнтів страждали на недрібноклітинний рак легені, а у 35 % був діагностований рак підшлункової залози. При застосуванні препарату у дозах від 500 до 2592 мг/м2 за допомогою інфузій протягом 0,4-1,2 години були отримані такі фармакокінетичні параметри.
Абсорбція.
Пікові концентрації у плазмі крові (отримані протягом 5 хвилин після завершення інфузії) 3,2-45,5 мкг/мл. Концентрації у плазмі крові основного компонента після введення дози концентрацією 1000 мг/м2упродовж 30 хвилин перевищували 5 мгк/мл через приблизно
30 хвилин після завершення інфузії та перевищували 0,4 мкг/мл ще через 1 годину.
Розподіл.
Об’єм розподілу у центральній крові 12,4 л/м2 – у жінок і 17,5 л/м2 – у чоловіків (індивідуальна варіабельність становить 91,9 %).
Об'єм розподілу у периферичній крові 47,4 л/м2( не залежав від статі).
Зв'язування з протеїнами плазми незначне і ним можна знехтувати.
Метаболізм
Гемцитабін швидко метаболізується цитидиндезаміназою у печінці, нирках, крові та в інших тканинах. Унаслідок внутрішньоклітинного метаболізму гемцитабіну утворюються гемцитабіну моно-, ди- і трифосфати (dFdCMP, dFdCDP і dFdCTP), при цьому активними вважаються dFdCDP і dFdCTP. Ці внутрішньоклітинні метаболіти не виявляються у плазмі або сечі. Основний метаболіт, 2'-дезокси-2',2'-дифторуридин (dFdU), – неактивний і виявляється у плазмі і сечі.
Виведення.
Системний кліренс від 29,2 л/ч/м2 до 92,2 л/ч/м2, залежно від статі та віку (індивідуальна варіабельність становить 52,2 %). Кліренс у жінок був приблизно на 25 % нижчий, ніж у чоловіків. Незважаючи на свою стрімкість, кліренс у чоловіків і жінок знижується з віком. При застосуванні гемцитабіну у рекомендованій дозі 1000 мг/м2 за допомогою інфузії протягом 30 хвилин низький кліренс у жінок і чоловіків не є приводом для зменшення дози препарату.
Виведення із сечею: менше 10 % препарату виділяється у незмінному вигляді.
Нирковий кліренс 2-7 л/ч/м2.
Час напіввиведення від 42 до 94 хвилин залежно від віку і статі. При застосуванні препарату у рекомендованих дозах процес виведення гемцитабіну повинен бути практично завершений через 5-11 годин після початку інфузії. При застосуванні гемцитабіну 1 раз на тиждень препарат не акумулюється.
Кількість препарату, яка виводиться за 1 тиждень, 92-98 %, з яких 99 % виводиться із сечею, в основному у вигляді dFdU, 1 % дози виводиться з калом.
Кінетика dFdCTP
Цей метаболіт виявляється у мононуклеарах периферичної крові.
Час повного виведення – 0,7-12 годин.
Внутрішньоклітинні концентрації підвищуються пропорційно до дози гемцитабіну (35-350 мг/м2/30 хв), даючи стаціонарні концентрації, що становлять 0,4-5 мкг/мл. При концентраціях гемцитабіну у плазмі крові понад 5 мкг/мл концентрація dFdCTP у мононуклеарних клітинах не збільшується, що свідчить про насичуваність процесу утворення цього метаболіту. Початкові плазмові концентрації після застосування препарату у дозі 1000 мг/м2/30 хв перевищують 5 мкг/мл приблизно через 30 хвилин після завершення інфузії та 0,4 мкг/мл протягом подальшої години.
Кінетика dFdU

Пікові концентрації у плазмі крові (через 3-15 хвилин після завершення інфузії препарату у дозі 1000 мг/м2 протягом 30 хв) 28-52 мкг/мл.
Концентрація після введення препарату 1 раз на тиждень – 0,07-1,12 мкг/мл, акумуляція не спостерігається.
Процес зниження концентрації dFdU у плазмі крові має трифазний характер, середній період напіввиведення у термінальній фазі становить 65 годин (діапазон 33-84 години).
Утворення dFdU з початкового сполучення 91-98 %.
Середній об’єм розподілу у центральній крові – 18 л/м2 (у діапазоні 11-22 л/м2).
Середній стаціонарний об’єм розподілу (Vss) – 150 л/м2 (у діапазоні 96-228 л/м2).
У тканинах розподіляється екстенсивно.
Середній кліренс – 2,5 л/год/м2 (у діапазоні 1-4 л/ч/м2).
Виведення із сечею повне.
Комбінація гемцитабіну з карбоплатином
При застосуванні у комбінації з карбоплатином фармакокінетика гемцитабіну не змінюється.
Комбінація гемцитабіну з паклітакселом
Аналіз фармакокінетичних даних показав, що при застосуванні комбінації гемцитабіну з паклітакселом фармакокінетика препаратів не змінюється.
Порушення функцій нирок.
Ниркова недостатність помірного або середнього ступеня (швидкість клубочкової фільтрації від 30 мл/хв до 80 мл/хв) не має тривалого значного впливу на фармакокінетику гемцитабіну.

Показання
Рак жовчних проток.
Рак сечового міхура. Гемцитабін у комбінації з цисплатином показаний для лікування хворих на локально рецидивуючий або метастатичний рак сечового міхура.
Рак молочної залози. Гемцитабін у комбінації з паклітакселом показаний для лікування хворих на неоперабельний, локально рецидивуючий або метастатичний рак молочної залози після попередньої ад’ювантної/неоад’ювантної хіміотерапії. Перед хіміотерапією слід призначати антрациклін, якщо немає протипоказань.
Рак легенів недрібноклітинний. Гемцитабін у комбінації з цисплатином показаний як препарат першої лінії для лікування пацієнтів з локально прогресуючим або метастатичним недрібноклітинним раком легень. Гемцитабін як монотерапія показаний для лікування пацієнтів літнього віку та пацієнтів із другим функціональним статусом.
Рак яєчників. Гемцитабін у комбінації з карбоплатином показаний для лікування пацієнтів з локально прогресуючою або метастатичною епітеліальною карциномою яєчників. Гемцитабін показаний для лікування пацієнтів з рецидивом епітеліальної карциноми яєчників після періоду ремісії, що становив не менше 6 місяців, після попередньої терапії у першій лінії препаратами платини.
Рак підшлункової залози. Гемцитабін показаний для лікування пацієнтів з локально прогресуючими або метастатичними аденокарциномами підшлункової залози.

Протипоказання
Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.
Період годування груддю.

Особливі заходи безпеки
Особливості прuготування розчину для інфузії.
Як і у випадку з іншими цитостатиками, слід приділяти велику увагу приготуванню та застосуванню розчину для інфузій. До роботи з цитотоксичними препаратами вагітні не допускаються. Відновлення препарату необхідно здійснювати персоналу, який пройшов відповідну підготовку. Приготування розчину для інфузій потрібно проводити у захисному боксі та з використанням рукавичок і захисних плащів. Якщо робота у захисному боксі неможлива, необхідно використовувати маску та захисні окуляри.
Потрапляння розчину в очі може спричинити сильне подразнення. У такому випадку необхідно негайно ретельно промити очі водою. Якщо подразнення не зникає, потрібно звернутися до лікаря. У випадку потрапляння розчину на шкіру слід негайно промити шкіру водою.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій
Специфічних досліджень взаємодії гемцитабіну не проводили.
Радіотерапія.
Супутня радіотераnія. Супутня токсичність (одночасно або ≤ 7 днів після), спричинена терапією різними методами, залежить від багатьох факторів, включаючи дозу гемцитабіну, частоту інфузій, дозу радіації, використовувану техніку, зону та обсяг опромінювання.
Доклінічні та клінічні дослідження показали, що гемцитабін має радіосенсибілізуючу активність. У ході одного випробування, де гемцитабін у дозі 1000 мг/м2 вводили протягом періоду до 6 тижнів разом із терапевтичним опромінюванням грудної клітки пацієнтам з недрібноклітинним раком легенів, спостерігалася значна токсичність у вигляді тяжкого, загрозливого для життя мукозиту, зокрема у вигляді езофагіту та пневмоніту, особливо у пацієнтів, для лікування яких застосовували радіотерапію у великих дозах (медіана лікування обсягом 4,795 см3). У ході наступних досліджень було запропоновано, що доцільно вводити гемцитабін у нижчих дозах із супутньою радіотерапією з очікуваною токсичністю, як було зроблено у ході дослідження II фази недрібноклітинного раку легень, де опромінювання грудної клітки в дозі 66 Gy застосовували разом із введенням гемцитабіну (600 мг/м2, 4 рази) та цисплатину (80 мг/м2, двічі) впродовж 6 тижнів. Оптимальний режим безпечного застосування гемцитабіну з терапевтичними дозами опромінення ще не визначений для всіх типів пухлин.
Несупутня радіотерапія (> 7 днів). Аналіз даних не виявив підвищення токсичності при застосуванні гемцитабіну понад 7 днів до або після опромінення крім випадків прояву «радіаційної пам’яті». Дані показують, що застосування гемцитабіну можна розпочинати після того, як гострі ефекти опромінення минають щонайменше через тиждень після радіотерапії.
Повідомляли про ушкодження тканин опромінених зон після радіотерапії (наприклад езофагіти, коліти та пневмоніти) при застосуванні як із супутнім, так і з несупутнім призначенням гемцитабіну.
Інші.
Сумісне застосування живих ослаблених вакцин, у тому числі вакцини проти жовтої гарячки, не рекомендується через ризик виникнення системного, можливо, летального захворювання, зокрема у пацієнтів з імуносупресією.

Особливості застосування
При збільшенні тривалості інфузії і частоти введення доз підвищується токсичність.
Гематологічна токсичність. Застосування Гемцитабіну-Віста може спричинити мієлосупресію, що проявляється у лейкопенії, тромбоцитопенії та анемії, а це в окремих випадках вимагає припинення лікування. Лікування пацієнтів з порушенням кістково-мозкової функції слід розпочинати з обережністю. Як і при застосуванні інших методів цитотоксичної терапії, при застосуванні Гемцитабіну-Віста з одночасним використанням інших методів хіміотерапії слід враховувати можливість виникнення кумулятивної мієлосупресії.
Пацієнти, які одержують Гемцитабін-Віста, повинні перебувати під пильним наглядом. Перед початком кожного курсу необхідно перевіряти кількість тромбоцитів, лейкоцитів і гранулоцитів. Дозу Гемцитабіну-Віста можна зменшувати або можна відкласти введення дози у разі виявлення пригнічення кісткового мозку (мієлосупресії). У той же час мієлосупресія є короткотривалою та найчастіше не призводить до зменшення дози або припинення терапії.
Кількість периферичних клітин крові може знижуватися і після припинення терапії гемцитабіном. У пацієнтів із порушеною функцією кісткового мозку необхідно з обережністю призначати лікування. Як і при лікуванні іншими цитотоксичними агентами, необхідно зважати на ризик виникнення кумулятивного пригнічення кісткового мозку у випадку призначення гемцитабіну з іншими препаратами для хіміотерапії.
Печінкова та ниркова недостатність. Застосування Гемцитабіну-Віста пацієнтам із супутніми метастазами у печінці чи гепатитом, алкоголізмом або цирозом печінки в анамнезі може призвести до збільшення печінкової недостатності. Періодично слід проводити лабораторну оцінку ниркових та печінкових показників (включаючи вірусологічні дослідження).
Гемцитабін-Віста слід з обережністю призначати пацієнтам з печінковою недостатністю або нирковою недостатністю, оскільки в ході клінічних досліджень одержано недостатньо даних, щоб рекомендувати точні дози для таких пацієнтів.
Супутня радіотерапія.
У ході супутньої радіотерапії (разом або ≤ 7 днів після) повідомляли про токсичність.
Живі вакцини.
Не рекомендується застосування вакцини проти жовтої гарячки та інших живих ослаблених вакцин пацієнтам, які отримують лікування гемцитабіном.
Синдром зворотної задньої енцефалопатії.

Повідомляли про випадки розвитку синдрому зворотної задньої енцефалопатії (PRES) із потенційно тяжкими наслідками у пацієнтів, які отримували лікування гемцитабіном у якості монотерапії або в комбінації з іншими хіміотерапевтичними препаратами. У більшості пацієнтів, які отримували гемцитабін та у яких повідомляли про випадки синдрому зворотної задньої енцефалопатії (PRES), спостерігалися гостра гіпертензія та епілептичні напади, також у пацієнтів могли бути і інші симптоми, такі як головний біль, летаргія, сплутаність свідомості та втрата зору.
Вищевказаний стан (синдром) діагностується за допомогою магнітно-резонансної терапії (МРТ). Синдром зворотної задньої енцефалопатії (PRES) є зворотнім станом за умови застосування належних заходів підтримуючої терапії. Якщо синдром зворотної задньої енцефалопатії (PRES) розвивається у ході терапії гемцитабіном, слід припинити терапію та розпочати проведення підтримуючих заходів, зокрема здійснення контролю артеріального тиску, протисудомна терапія.
Серцево-судина система. Через ризик розвитку серцевих або судинних порушень, пов’язаних із застосуванням гемцитабіну, особливу увагу слід приділяти при призначені Гемцитабіну-Віста пацієнтам із серцево-судинними захворюваннями в анамнезі.

Синдром «капілярного просочування».
Повідомляли про синдром «капілярного просочування» у пацієнтів, які отримували гемцитабін при монотерапії або при комбінованому застосуванні з іншими препаратами для хіміотерапії. При умові завчасного виявлення та застосування відповідної терапії синдром «капілярного просочування» зазвичай піддається лікуванню, але повідомляли і про летальні наслідки. Цей стан виникає через підвищену системну судинну проникність, при якій рідина та протеїни з внутрішньосудинного простору просочуються в інтерстицій. Повідомляли про наступні клінічні ознаки: генералізований набряк, збільшення маси тіла, гіпоальбумінемія, тяжка форма гіпотензії, гостра ниркова недостатність, набряк легенів. Введення препарату потрібно припинити при появі перших ознак синдрому «капілярного просочування» та застосувати відповідну терапію. Синдром «капілярного просочування» може з’явитися на пізніх циклах, його зазвичай пов’язують із дистрес-синдромом у дорослих. 
Респіраторна система
Повідомляли про вплив на легені, інколи дуже сильний (такий як набряк легенів, інтерстиціальний пневмоніт або респіраторний дистрес синдром дорослих (РДСД)). Якщо такі явища розвиваються, слід подумати про припинення лікування Гемцитабіном. Поліпшити стан можна, завчасно вживши заходів симптоматичної терапії.
Видільна та сечостатева система.
Гемолітико-уремічний синдром (ГУС.)
Клінічні дані, пов’язані з гемолітико-уремічним синдромом (ГУС), рідко відзначались у постмаркетингових даних у пацієнтів, які отримували Гемцитабін-Віста. Гемолітико-уремічний синдром (ГУС) потенційно небезпечний для життя. Введення препарату потрібно припинити при появі перших ознак будь-якого доказу мікроангіопатичної гемолітичної анемії, наприклад, при швидкому зниженні вмісту гемоглобіну з супровідною тромбоцитопенією, підвищенні рівня білірубіну сироватки крові, креатиніну сироватки крові, сечовини крові або лактатдегідрогенази. Ниркова недостатність може не бути оборотною навіть у разі припинення терапії і може з’явитися потреба в діалізі.
Фертильність.
У ході досліджень фертильності гемцитабін спричиняв у мишей-самців гіпосперматогенез. Таким чином, чоловікам, які отримують лікування гемцитабіном, не рекомендується планувати народження дітей у ході та впродовж 6 місяців після терапії. Зважаючи на можливість втрати фертильності внаслідок терапії гемцитабіном, чоловікам рекомендується вжити заходів щодо зберігання сперми перед початком лікування.
Згідно з доклінічними даними гемцитабін є мутагенним у мутаційному тесті in vitro та у мікронуклеарному тесті на клітинах кісткового мозку in vivo.
Натрій.
Пацієнтам, які знаходяться на контрольованій натрієвій дієті, слід враховувати вміст натрію у наступній кількості:
1 флакон Гемцитабіну-Віста, дозування по 200 мг, містить 3,56 мг (<1 ммоль) натрію, тобто натрій майже відсутній.
1 флакон Гемцитабіну-Віста, дозування по 1000 мг, містить 17,81 мг (<1 ммоль) натрію, тобто натрій майже відсутній.
1 флакон Гемцитабіну-Віста, дозування по 2000 мг, містить 35,6 мг (>1 ммоль) натрію, тобто натрій майже відсутній.

Застосування у період вагітності або годування груддю
Вагітність.
Немає адекватних даних щодо застосування гемцитабіну вагітним. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність. Враховуючи результати досліджень на тваринах та механізм дії, не слід застосовувати гемцитабін у період вагітності, крім випадків очевидної необхідності. Необхідно рекомендувати жінкам не вагітніти у ході лікування гемцитабіном та повідомляти лікаря про те, що вони завагітніли під час застосування гемцитабіну.
Годування груддю.
Невідомо, чи проникає гемцитабін у грудне молоко і не виключена поява побічних реакцій у немовлят, які знаходяться на грудному вигодовуванні. Тому слід припинити годування груддю впродовж лікування гемцитабіном.
Фертильність.
У ході досліджень фертильності гемцитабін спричиняв у мишей-самців гіпосперматогенез. Таким чином, чоловікам, які отримують лікування гемцитабіном, не рекомендується планувати народження дітей у ході та впродовж 6 місяців після терапії. Зважаючи на можливість втрати фертильності внаслідок терапії гемцитабіном, чоловікам рекомендується вжити заходів щодо зберігання сперми перед початком лікування.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
Жодних досліджень щодо вивчення здатності впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботи з іншими механізмами не проводили. Оскільки Гемцитабін-Віста може спричиняти сонливість від легкої до помірної, особливо у комбінації з алкоголем, пацієнтам необхідно уникати експлуатації технічних засобів, керування автомобілем, поки вищезазначене явище не зникне.
Спосіб застосування та дози (див. повну інструкцію виробника)

Передозування
Відомого антидоту на випадок передозування гемцитабіну немає. Клінічно допустима токсичність спостерігалася при призначенні дози до 5700 мг/м2 шляхом 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії кожні 2 тижні. У випадку підозри на передозування необхідно здійснювати контроль стану пацієнта з проведенням відповідних аналізів крові, у разі необхідності слід призначати симптоматичну терапію.
Побічні реакції (див. повну інструкцію виробника)

Термін придатності
3 роки.
Відновлені розчини Гемцитабіну-Віста залишаються хімічно та фізично стабільними протягом 24 годин при зберіганні при температурі не вище 25 °С.
З мікробіологічної точки зору, розведений розчин слід застосовувати негайно.
Розчини відновленого гемцитабіну забороняється охолоджувати, оскільки можлива кристалізація.

Умови зберігання
Зберігати при температурі не вище 25 °С в оригінальній упаковці.
Зберігати у недоступному для дітей місці.

Несумісність
Єдиним випробуваним розчинником для розчинення стерильного порошку Гемцитабін є 0,9 % розчин натрію хлориду для ін’єкцій без консервантів.

Упаковка
По 200 мг або 1000 мг, або 2000 мг гемцитабіну у флаконі; по 1 флакону у картонній коробці.

Категорія відпуску
За рецептом.

Виробник
Актавіс Італія С.п.А.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності
Віа Пастер, 10 - 20014 Нервіано (Мілан), Італія.