ІМАТИНІБ-ГРІНДЕКС КАПС. 100МГ №120

Склад
діюча речовина: іmatinib;
1 капсула тверда містить 100 мг іматинібу (у вигляді іматинібу мезилату);
допоміжні речовини: просолв (целюлоза мікрокристалічна, кремнію діоксид колоїдний безводний), кросповідон, тальк, магнію стеарат;
капсула (корпус та кришечка): заліза оксид червоний (Е 172), заліза оксид жовтий (Е 172), титану діоксид (Е 171), желатин.

Лікарська форма
Капсули тверді.

Основні фізико-хімічні властивості: тверді желатинові капсули коричнево-оранжевого кольору. Вміст капсул – порошок від білого до світло-жовтого або коричнювато-жовтого кольору.

Фармакотерапевтична група
Інші антинеопластичні засоби. Інгібітор протеїнкінази.
Код АТХ L01X Е01.

Фармакологічні властивості
Фармакодинаміка.
Іматиніб є інгібітором протеїнтирозинкінази, який сильно пригнічує тирозинкіназу Bcr-Abl in vitro, на клітинному та in vivo рівнях. Ця сполука вибірково пригнічує проліферацію та стимулює апоптоз у Bcr-Abl-позитивних клітинних лініях, а також у щойно уражених лейкемічних клітинах у пацієнтів з наявністю в лейкоцитах філадельфійської хромосоми при хронічному позитивному мієлолейкозі (Rh+) та з гострою лімфобластною лейкемією.
In vivo сполука виявляє протипухлинну активність при монотерапії на моделі Bcr-Abl-позитивних пухлинних клітин у тварин. Крім того, іматиніб є сильним інгібітором рецептора тирозинкінази відносно тромбоцитарного фактора росту (ТФР) і фактора ембріональної клітини (ФЕК), с-Кіt та пригнічує ТФР- та ФЕК-опосередковані зміни з боку клітин. Іn vitro іматиніб пригнічує проліферацію і стимулює апоптоз у клітинах шлунково-кишкової стромальної пухлини (ГІСТ), що виражається в активації мутації kit.
Конститутивна активація рецептора ТФР або Bcr-Abl протеїнтирозинкінази є результатом інтеграції з різноманітними білками або стимуляції синтезу ТФР, що були залучені у патогенез МДС/МПЗ (мієлодиспластичних/мієлопроліферативних захворювань), ГЕС/ХЕЛ (гіпереозинофільного синдрому/хронічної еозинофільної лейкемії) і DFSP (випинаючих дерматофібросарком). Іматиніб інгібує сигнал до проліферації клітин, що супроводжують дезактивований ТФР та діяльність Bcr-Abl тирозинкінази.
Ефективність препарату базується на звичайних гематологічних та цитогенетичних даних рівня відповіді на лікування та тривалості життя без прогресування хвороби при ХМЛ, на звичайних гематологічних та цитогенетичних даних рівня відповіді при Ph+ГЛЛ, МДС/МПЗ (мієлодиспластичних/мієлопроліферативних захворюваннях) та на об’єктивних відповідях при ГІСТ та DFSP (неоперабельній випинаючій дерматофібросаркомі).
Фармакокінетика.
Дію іматинібу вивчали при введенні в діапазоні доз від 25 до 1000 мг. Фармакокінетичні профілі аналізувалися у 1-й день, а також на 7-й день або на 28-й день, коли було досягнуто рівноважних концентрацій іматинібу у плазмі крові.
Всмоктування
Середня абсолютна біодоступність препарату становить 98 %.
Коефіцієнт варіації для AUC іматинібу у плазмі крові має різні рівні у пацієнтів при пероральному прийомі.
При призначенні препарату з їжею із високим вмістом жирів порівняно з прийомом натщесерце відзначається незначне зниження ступеня всмоктування (зменшення Сmах іматинібу на 11 % та подовження tmах на 1,5 години з незначним зменшенням AUC на 7,4 %).
Вплив раніше перенесеного хірургічного втручання на шлунково-кишковому тракті на всмоктування препарату не вивчали.
Розподіл
За даними досліджень in vitro при клінічно значущих концентраціях приблизно 95 % іматинібу зв’язується з білками плазми крові (головним чином з альбуміном та кислим α-глікопротеїдом, незначною мірою – з ліпопротеїном).
Метаболізм
Головним метаболітом іматинібу, який циркулює у кров’яному руслі, є N-деметильоване піперазинове похідне, що демонструє in vitro потужність, подібну до потужності початкової речовини. Плазмова AUC цього метаболіту становить тільки 16 % AUC для іматинібу. Зв’язування з білками плазми крові N-деметильованого метаболіту подібне до зв’язування початкової сполуки.
Іматиніб та N-деметильований метаболіт разом становлять близько 65 % циркулюючої радіоактивності (AUC (0-48)). Решту циркулюючої радіоактивності утворюють чисельні другорядні метаболіти. За даними досліджень in vitro встановлено, що CYP3A4 є основним ферментом P450 людини, який каталізує біотрансформацію іматинібу. Із групи потенційних препаратів для одночасного лікування (ацетамінофен, ацикловір, алопуринол, амфотерицин, цитарабін, еритроміцин, флуконазол, оксисечовина, норфлоксацин, пеніцилін V) тільки еритроміцин (IC50 50 мкм) і флуконазол (IC50 118 мкм) показали інгібуючу дію на метаболізм іматинібу, яка може мати клінічне значення.

Іматиніб, за даними досліджень in vitro, показав, що може бути конкурентним інгібітором маркера субстратів CYP2C9, CYP2D6 і CYP3A4/5. Значення Кі у мікросомах печінки людини становило 27, 7,5 і 7,9 мкмоль/л відповідно. Максимальна концентрація іматинібу у плазмі крові пацієнтів становить 2-4 мкмоль/л, тому можливе гальмування CYP2D6 та/або CYP3A4/5-метаболізму одночасно введених лікарських засобів. Іматиніб не втручається у біотрансформацію 5-фторурацилу, але гальмує метаболізм паклітакселу в результаті конкурентного інгібування CYP2C8 (Ki = 34,7 мкм). Таке значення Кі є значно вищим, ніж очікувана плазмова концентрація іматинібу у пацієнтів, тому немає підстав очікувати взаємодії при одночасному введенні 5-фторурацилу або паклітакселу з іматинібом.
Виведення
Після перорального застосування 14С-міченого іматинібу приблизно 81 % виводиться протягом 7 днів, з калом – 68 % введеної дози, з сечею – 13 % дози. У незміненому стані виводиться приблизно 25 % дози (20 % з калом та 5 % із сечею). Решта виводиться у вигляді метаболітів.
Фармакокінетика у плазмі крові
Період напіввиведення t1/2 іматинібу у здорових добровольців становить приблизно 18 годин, що підтверджує той факт, що призначення препарату 1 раз на добу є прийнятним. У діапазоні доз від 25 до 1000 мг спостерігається пряма лінійна залежність AUC від величини дози. При введенні повторних доз, призначених 1 раз на добу, фармакокінетика іматинібу не змінюється, кумуляція препарату при постійному прийомі дози 1 раз на добу становила від 1,5 до 2,5 раза більше від початкового значення.
Фармакокінетика у пацієнтів із гастроінтестинальними стромальними пухлинами  
У пацієнтів з ГІСТ експозиція була у 1,5 раза вищою, ніж у пацієнтів з ХМЛ, при застосуванні тієї ж дози (400 мг). За попереднім аналізом фармакокінетики у пацієнтів з ГІСТ були встановлені три змінні (альбумін, лейкоцити і білірубін), що мали статистичне відношення до фармакокінетики іматинібу. Зниження рівня альбуміну спричиняло зменшення кліренсу (CL/F), а також більш високий рівень лейкоцитів, що призвело до скорочення CL/F. Однак ці показники не є достатньо значущими, щоб коригувати дози. У цій категорії пацієнтів наявність метастазів у печінці потенційно може призвести до печінкової недостатності та зниження метаболізму.
Фармакокінетика популяцій
За фармакокінетичними даними у пацієнтів із ХМЛ був встановлений невеликий вплив віку на об’єм розподілу (12 % збільшення у хворих віком більше 65 років). Цю зміну не можна вважати клінічно значущою. Був відзначений невеликий вплив маси тіла на величину кліренсу іматинібу; для пацієнтів з масою тіла 50 кг середній кліренс становить 8,5 л/год, а для пацієнтів з масою тіла 100 кг середній кліренс зростатиме до 11,8 л/год. Ці зміни не є достатньою підставою для корекції дози, яку визначають відповідно до маси тіла. Фармакокінетика іматинібу не залежить також від статі. 
Фармакокінетика у дітей
Як і у дорослих пацієнтів, іматиніб у дітей швидко всмоктувався після прийому внутрішньо в обох фазах досліджень. Застосування дітям у дозах 260 та 340 мг/м2/добу досягає такого ж клінічного значення, як при дозах 400 мг та 600 мг у дорослих пацієнтів. Порівняння AUC(0-24) на 8-й день і у 1-й день на рівні дози 340 мг/м2/добу виявлено 1,7-разове накопичення після повторного прийому 1 раз на добу.
На основі узагальненого фармакокінетичного аналізу популяцій дітей із гематологічними розладами (ХМЛ, Ph+ГЛЛ або інші гематологічні розлади, які лікувалися іматинібом) було встановлено, що кліренс іматинібу підвищується зі збільшенням площі поверхні тіла. Після коригування впливу площі поверхні тіла інші демографічні фактори, такі як вік, маса тіла, індекс маси тіла, не мають клінічно важливого впливу на експозицію іматинібу. Аналіз підтверджує, що експозиція іматинібу у дітей, які приймали дозу 260 мг/м2один раз на добу (без перевищення дози 400 мг 1 раз на добу) або 340 мг/м2 (без перевищення дози 600 мг 1 раз на добу), була подібна до такої у дорослих пацієнтів, які приймали іматиніб у дозі 400 мг або 600 мг 1 раз на добу.

Пацієнти з порушенням функції органів
Іматиніб та його метаболіти не виводяться нирками у значному обсязі. Пацієнти з легким та помірним порушенням функції нирок мають вищу плазмову експозицію, ніж пацієнти з нормальною функцією нирок. Зростання становить приблизно 1,5-2 рази, що відповідає підвищенню у 1,5 раза рівня альфа-глікопротеїну плазми, з яким значною мірою зв’язується іматиніб. Кліренс вільного препарату для іматинібу є, імовірно, близьким за значенням у пацієнтів з нирковою недостатністю та нормальною функцією нирок, оскільки ниркова екскреція є другорядним шляхом виведення іматинібу.
Хоча результати фармакокінетичного аналізу показали наявність значної міжособової варіабельності, середня експозиція іматинібу не була підвищеною у пацієнтів з різними ступенями порушення функції печінки порівняно з пацієнтами із нормальною функцією печінки.

Показання
Лікування пацієнтів (дорослих та дітей) з уперше діагностованою позитивною (Ph+) (з наявністю у лейкоцитах філадельфійської хромосоми (bcr-abl)) хронічною мієлоїдною лейкемією (ХМЛ), для яких трансплантація кісткового мозку не розглядається як перша лінія терапії;
лікування пацієнтів (дорослих та дітей) з (Ph+ ХМЛ) у хронічній фазі після невдалої терапії інтерфероном альфа або у фазі акселерації, або у фазі бластної кризи захворювання;
у складі хіміотерапії дорослих пацієнтів з уперше діагностованою позитивною гострою лімфобластною лейкемією (Ph+ГЛЛ) з наявністю у лейкоцитах філадельфійської хромосоми;
як монотерапія дорослих пацієнтів з гострою лімфобластною лейкемією (Ph+ГЛЛ) у стадії рецидиву або такою, що важко піддається лікуванню;
лікування дорослих пацієнтів із мієлодиспластичними/мієлопроліферативними захворюваннями (МДС/МПЗ), пов’язаними з перебудовою гена рецептора фактора росту тромбоцитів (ФРТ);
лікування дорослих із гіпереозинофільним синдромом (ГЕС) та/або хронічною еозинофільною лейкемією (ХЕЛ) із перебудовою генів FIP1L1-PDGFRα;
лікування дорослих пацієнтів з Kit (CD117)-позитивними неоперабельними та/або метастатичними злоякісними шлунково-кишковими стромальними пухлинами (ГІСТ);
ад’ювантна терапія дорослих пацієнтів, у яких існує високий ризик рецидиву Kit (CD117)-позитивних злоякісних шлунково-кишкових стромальних пухлин (ГІСТ) після резекції (пацієнти, у яких існує низький або мінімальний ризик, можуть не отримувати ад’ювантну терапію);
лікування дорослих пацієнтів з неоперабельною випинаючою дерматофібросаркомою (DESP) та дорослих пацієнтів з рецидивуючою та/або метастатичною дерматофібросаркомою (DESP), які не можуть бути видалені хірургічним шляхом.
Вплив іматинібу на результат трансплантації кісткового мозку не з’ясований.
У дорослих і дітей ефективність іматинібу оцінюється на основі даних про частоту загальної гематологічної та цитогенетичної відповіді та виживання без прогресування при ХМЛ, про частоту гематологічної та цитогенетичної відповіді при Ph+ГЛЛ, MДС/MПЗ, про частоту гематологічної відповіді при ГЕС/ХЕЛ і частоту об’єктивної відповіді у дорослих пацієнтів з неоперабельними та/або метастатичними ГІСТ і DFSP, а також виживання без прогресування при ад’ювантній терапії пацієнтів із ГІСТ. Досвід застосування іматинібу у пацієнтів із MДС/MПЗ, асоційованими з реаранжируванням гена PDGFR, дуже обмежений. За винятком вперше діагностованої ХМЛ у хронічній фазі контрольованих досліджень, які доводили б клінічну користь або збільшення виживання, при цих захворюваннях не проводилося.

Протипоказання
Гіперчутливість до активної речовини або допоміжних речовин, які входять до складу препарату.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій
Лікарські засоби, які можуть підвищувати концентрацію іматинібу у плазмі крові
Речовини, що пригнічують активність ізоферменту CYP3A4 цитохрому P450 (наприклад індинавір, лопінавір/ритонавір, саквінавір, телапревір, нелфінавір, боцепревір; протигрибкові препарати, включаючи кетоконазол, ітраконазол, позаконазол, вориконазол; макроліди, такі як еритроміцин, кларитроміцин, телітроміцин), можуть знижувати метаболізм і підвищувати концентрацію іматинібу у плазмі крові. Відзначалося значне підвищення концентрації іматинібу (середнє значення Сmax i AUC підвищувалося на 26 % і 40 % відповідно) у здорових добровольців, коли препарат призначали сумісно з разовою дозою кетоконазолу (інгібітор CYP3A4). Слід дотримуватися обережності при призначенні іматинібу одночасно з інгібіторами класу CYP3A4. 

Лікарські засоби, які можуть знижувати концентрацію іматинібу у плазмі крові
Речовини, які є індукторами активності CYP3A4 (наприклад дексаметазон, фенітоїн, карбамазепін, рифампіцин, фенобарбітал, фосфенітоїн, примідон або Hypericum perforatum, відомий також як сусло Св. Джона), можуть значно знижувати концентрації іматинібу у плазмі крові, потенційно підвищуючи ризик неефективності лікування.
При попередньому призначенні багаторазових доз рифампіцину (по 600 мг) з подальшим разовим призначенням іматинібу у дозі 400 мг спостерігалося зниження максимальної концентрації (Cmax) і площі під кривою «концентрація-час» від 0 до ∞ (AUC0-∞) на 54 % і 74 % відповідно порівняно з відповідними показниками при режимі без призначення рифампіцину. Подібні результати спостерігались у пацієнтів зі злоякісною пухлиною – гліомою, які приймали іматиніб під час застосування ферментіндукуючих протиепілептичних препаратів, таких як карбамазепін, окскабазепін та фенітоїн. AUC іматинібу у плазмі крові знижувалось на 73 % порівняно з таким у пацієнтів, які не приймали ферментіндукуючих протиепілептичних препаратів. Слід уникати одночасного застосування рифампіцину або інших потужних індукторів CYP3A4 та іматинібу.
Лікарські засоби, концентрація яких може змінюватися під впливом іматинібу
Підвищує середнє значення Сmax i AUC симвастатину (субстрат CYP3A4) у 2 та 3,5 раза відповідно, що вказує на пригнічення CYP3A4 іматинібом. Тому слід бути обережними, призначаючи іматиніб одночасно з субстратами CYP3A4 з вузьким терапевтичним профілем (такими як циклоспорин або пімозид, такролімус, сиролімус, ерготамін, диерготамін, фентаніл, алфентаніл, терфенадин, бортезоміб, доцетаксел, хінідин), а пацієнтів необхідно попереджати про це, щоб запобігти або обмежити застосування лікарських засобів, які містять парацетамол. Іматиніб може підвищувати концентрацію у плазмі крові інших лікарських засобів, метаболізованих CYP3A4 (триазолбензодіазепінів, дигідропіридинів та інших блокаторів кальцієвих каналів, певних інгібіторів HMG-CoA, таких як статини тощо).
Через відомий підвищений ризик кровотечі у зв’язку із застосуванням іматинібу (таких як геморагія) пацієнти, які потребують застосування антикоагулянтів, повинні отримувати низькомолекулярний або стандартний гепарин, а не похідні кумарину, такі як варфарин.
In vitro іматиніб пригнічує активність ізоферменту CYP2D6 цитохрому Р450 у концентраціях, подібних до концентрацій, що впливають на активність CYP3A4. Іматиніб у дозі 400 мг 2 рази на добу проявляє інгібуючий вплив на CYP2D6-опосередкований метаболізм метопрололу з підвищенням Cmax і AUC метопрололу приблизно на 23 % (90 % ДІ [1,16-1,30]). Корекція дози, очевидно, не потрібна при одночасному введенні іматинібу та субстратів CYP2D6, проте рекомендується обережність відносно субстратів CYP2D6 з вузьким терапевтичним діапазоном, таких як метопролол. Для пацієнтів, які застосовують метопролол, слід розглянути питання щодо клінічного моніторингу.
In vitro іматиніб інгібує О-глюкуронізацію парацетамолу (Ki значення 58,5 мкмоль/л). Таке гальмування не спостерігалось in vivo після введення 400 мг іматинібу та 1000 мг парацетамолу. Високі дози іматинібу та парацетамолу не вивчали.

Таким чином, при одночасному застосуванні високих доз іматинібу та парацетамолу необхідна обережність.
У пацієнтів після тиреоїдектомії, які приймають левотироксин, плазмова експозиція левотироксину може знижуватись при одночасному введенні іматинібу. У таких випадках рекомендується дотримуватися обережності. Однак механізм виявленої взаємодії на даний час невідомий.
Існує клінічний досвід одночасного застосування іматинібу з хіміотерапією пацієнтам з Ph+ГЛЛ, але характеристики взаємодії між лікарськими засобами для іматинібу та хіміотерапевтичних режимів недостатньо визначені. Можуть посилюватися побічні явища іматинібу, а саме – гепатотоксичність, мієлосупресія або інші; повідомляли також, що одночасний прийом L-аспарагінази може посилювати токсичний вплив на печінку. Таким чином, застосування іматинібу у складі комбінації вимагає запобіжних заходів.
Особливості застосування
При призначенні іматинібу одночасно з іншими препаратами існує потенційний ризик взаємодії. Слід бути обережними при застосуванні іматинібу з інгібіторами протеази, азольними протигрибковими засобами, деякими макролідами (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), субстратами CYРЗА4 з вузьким терапевтичним діапазоном (таким як циклоспорин, пімозид, такролімус, сиролімус, ерготамін, диерготамін, фентаніл, алфентаніл, терфенадин, бортезоміб, доцетаксел, хінідин) або варфарином та іншими похідними кумарину.
При одночасному введенні іматинібу з лікарськими засобами, які індукують CYP3A4 (наприклад з дексаметазоном, фенітоїном, карбамазепіном, рифампіцином, фенобарбіталом або звіробоєм звичайним), експозиція іматинібу може значно зменшуватися, потенційно підвищуючи ризик неефективності терапії. Таким чином, слід уникати одночасного застосування сильних індукторів CYP3A4 та іматинібу.
Гіпотиреоз
Клінічні випадки гіпотиреозу були зареєстровані у пацієнтів після тиреоїдектомії, які отримують замісну терапію левотироксином, під час лікування іматинібом. У таких пацієнтів слід ретельно контролювати рівень тиреотропного гормону (ТТГ).
Гепатотоксичність
Метаболізм іматинібу здійснюється в основному у печінці, і лише 13 % метаболізується нирками. У пацієнтів з печінковою дисфункцією (легкого, помірного або тяжкого ступеня) слід ретельно контролювати рівень показників периферичної крові та печінкових ферментів. Слід мати на увазі, що пацієнти з ГІСТ можуть мати метастази у печінку, що може призвести до печінкової недостатності.
Спостерігалося ушкодження печінки, включаючи печінкову недостатність та некроз печінки.
При комбінованій терапії іматинібу з високими дозами хіміотерапевтичних препаратів спостерігалися серйозні порушення функції печінки. Слід ретельно контролювати функцію печінки у зв’язку з тим, що іматиніб разом із хіміотерапією може спричинити її дисфункцію.
Затримка рідини
Про випадки вираженої затримки рідини (плевральний випіт, набряк, набряк легенів, асцит, поверхневі набряки) повідомляли приблизно у 2,5 % пацієнтів з уперше виявленою ХМЛ, які застосували іматиніб. Тому рекомендується регулярно перевіряти масу тіла пацієнтів. У разі раптового швидкого збільшення маси тіла слід провести ретельне обстеження пацієнта і при необхідності призначити відповідні підтримуючі та терапевтичні заходи. У ході клінічних досліджень спостерігалася підвищена частота таких випадків у пацієнтів літнього віку та пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями в анамнезі. Тому рекомендується дотримуватися обережності при застосуванні іматинібу у пацієнтів з дисфункцією серця.

Пацієнти із захворюваннями серця
Слід ретельно спостерігати за пацієнтами з захворюваннями серця, факторами ризику серцевої недостатності або нирковою недостатністю в анамнезі. Пацієнтів з будь-якими ознаками та симптомами, що свідчать про серцеву або ниркову недостатність, слід ретельно обстежити та призначити відповідну терапію.
У пацієнів із гіпереозинофільним синдромом (ГЕС) з прихованою інфільтрацією ГЕС-клітин у міокарді спостерігалися поодинокі випадки кардіогенного шоку/лівошлуночкової дисфункції, які були пов’язані з ГЕС-дегрануляцією клітин до початку терапії іматинібом. Ці явища були оборотними при застосуванні системних стероїдів, заходів для підтримки кровообігу та тимчасової відміни іматинібу. Побічні реакції з боку серця при застосуванні іматинібу спостерігалися нечасто. До початку терапії слід ретельно оцінити користь/ризик терапії іматинібом у популяції ГЕС/ХЕЛ. Мієлодиспластичні/мієлопроліферативні захворювання з генним реаранжуванням РТФР, можливо, були пов’язані з високим рівнем еозинофілів. Пацієнтів із ГЕС/ХЕЛ та пацієнтів із МДС/МПЗ, що пов’язані з високим рівнем еозинофілів, до початку терапії іматинібом слід проконсультувати у кардіолога, провести їм ехокардіограму та визначити рівень тропоніну сироватки крові. Якщо спостерігаються патологічні реакції, рекомендується спостереження кардіолога та профілактичне застосування системних стероїдів (1-2 мг/кг) протягом 1-2 тижнів як супутня з іматинібом терапія на етапі початкової фази лікування.

Шлунково-кишкові кровотечі
У ході досліджень у пацієнтів з неоперабельними та/або метастатичними ГІСТ були зареєстровані шлунково-кишкові та інтратуморальні кровотечі. Виходячи з наявних даних, відсутні фактори схильності (наприклад, розмір пухлини та її локалізації, порушення згортання крові), які б збільшували ризик виникнення будь якого типу кровотечі у пацієнтів з ГІСТ. Оскільки збільшення кровопостачання і схильність до кровотечі є частиною клінічної картини та клінічного перебігу ГІСТ, слід застосовувати стандартну практику і процедури для моніторингу та ведення усіх пацієнтів із кровотечею.
Додатково були повідомлення про судинні ектазії антрального відділу шлунка, рідку причину шлунково-кишкової кровотечі під час постмаркетингового спостереження у пацієнтів з ХМЛ, ГЛЛ та іншими захворюваннями. У разі потреби можна розглянути питання про припинення застосування іматинібу.
Синдром лізису пухлини
У зв’язку з можливим виникненням синдрому лізису пухлини рекомендується корекція клінічно вираженої дегідратації та високих рівнів сечової кислоти до початку терапії іматинібом.
Реактивація гепатиту В
У пацієнтів, які є носіями хронічними вірусу гепатиту B, спостерігалася реактивація даного вірусу після застосування Bcr-Abl інгібіторів тирозинкінази. У деяких випадках відзначено розвиток гострої печінкової недостатності або фульмінантного гепатиту, коли необхідна трансплантація печінки, інакше настане летальний наслідок.
Перед початком терапії іматинібом пацієнтів слід обстежити на наявність HVB інфекції. Пацієнтам з позитивним результатом серологічного тестування гепатиту B (в т.ч. при активному інфекційному процесі) перед початком терапії і пацієнтам з позитивним тестом на інфекцію HVB під час лікування слід консультуватися у фахівців з лікування захворювань печінки та інфекційного гепатиту B. Стан пацієнта, що є носієм вірусу гепатиту B, при необхідності лікування іматинібом слід ретельно контролювати на предмет розвитку ознак і симптомів активного інфекційного процесу як під час терапії препаратом, так і протягом декількох місяців після її закінчення.
Фототоксичність
Слід зменшити або уникати впливу прямих сонячних променів через ризик фототоксичности, пов'язаного із застосуванням іматинібу. Пацієнта слід інформувати про такі запобіжні заходи як користування захисним одягом і нанесення сонцезахисного крему з високим сонцезахисним фактором (SPF).
Тромботична мікроангіопатія
Інгібітори тирозинкінази BCR-ABL (ІТК) були асоційовані з тромботичною мікроангіопатією (TMA), включаючи звіти про окремі випадки застосування іматинібу. Якщо у пацієнта, який отримує іматиніб, з’являються лабораторні або клінічні показники, пов’язані з ТМА, лікування слід припинити, і повинна бути здійснена ретельна оцінка ТМА, включаючи активність ADAMTS13 і визначення анти-ADAMTS13-антитіл. Якщо анти-ADAMTS13-антитіла підвищені у поєднанні з низькою активністю ADAMTS13, лікування іматинібом продовжувати не слід.

Лабораторні тести
Під час терапії іматинібом необхідно регулярно проводити розгорнутий аналіз крові. Лікування іматинібом пацієнтів із хронічним мієлолейкозом пов’язане з розвитком нейтропенії або тромбоцитопенії. Однак виникнення цих видів цитопенії залежить від стадії захворювання, в якій проводиться лікування, і частіше виникає у пацієнтів з ХМЛ у фазі акселерації або фазі бластної кризи порівняно з пацієнтами з ХМЛ у хронічній фазі. Лікування іматинібом у разі виникнення нейтропенії і тромбоцитопенії можна припинити або зменшити дозу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
У пацієнтів, які застосовують іматиніб, необхідно регулярно контролювати функцію печінки (трансамінази, білірубін, лужна фосфатаза).
У пацієнтів з порушенням функції нирок експозиції іматинібу у плазмі вищі, ніж у людей з нормальною функцією нирок, можливо, внаслідок підвищеного рівня у плазмі альфа-кислого глікопротеїну, білка, що зв’язується з іматинібом. Пацієнтам з порушенням функції нирок слід застосовувати мінімальну початкову дозу. Слід з обережністю лікувати пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю. При непереносимості дозу слід зменшити (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Довгострокове лікування іматинібом може бути пов'язано з клінічно значущим зниженням функцій нирок. З цієї причини перед лікуванням іматинібом слід оцінити функції нирок і ретельно контролювати під час терапії, приділяючи особливу увагу пацієнтам з ризиком порушення діяльності нирок. Якщо спостерігаються порушення діяльності нирок, слід призначити відповідний догляд і лікування відповідно до стандартних вказівок щодо лікування.
Діти
Повідомляли про випадки затримки розвитку у дітей і дітей препубертатного віку, які отримували іматиніб. Довгостроковий вплив тривалого лікування іматинібом на розвиток дітей невідомий. Таким чином, рекомендується проводити ретельний контроль за розвитком дітей, які отримують іматиніб.

Застосування у період вагітності або годування груддю.
Вагітність.
Даних щодо застосування препарату у період вагітності обмежені. У післяреєстраційному періоді були повідомлення про спонтанні аборти та вроджені дефекти новонароджених у жінок, які застосовували іматиніб. Проте дослідження на тваринах виявили репродуктивну токсичність, але потенційний ризик для плода невідомий. Препарат можна застосовувати у період вагітності, ящо це дійсно необхідно. У разі необхідності застосування у період вагітності пацієнтку слід проінформувати про потенційний ризик для плода.
Жінкам репродуктивного віку рекомендується застосовувати ефективні контрацептивні засоби на період лікування.
Годування груддю.
Є обмежена інформація про проникнення іматинібу у грудне молоко у жінок. У дослідженнях на двох жінках, які годують груддю, констатовано, що як іматиніб, так і його активний метаболіт, можуть проникати у материнське молоко. У дослідженні в однієї жінки встановлено, що відношення між концентраціями іматинібу і його метаболіта в материнському молоці і плазмі становить відповідно 0,5 і 0,9, що свідчить про те, що метаболіт більше проникає у материнське молоко. Беручи до уваги загальну концентрацію іматинібу і його метаболіту та максимальну кількість молока, отримане немовлям, очікувана загальна дія ліків буде низькою (~ 10 % від терапевтичної дози). Однак, оскільки вплив малих доз іматинібу на немовлят невідомий, жінкам, які приймають іматиніб, не можна годувати дитину груддю.
Фертильність.
У ході доклінічних досліджень фертильність самців і самок щурів не підвищувалася. Дослідження з участю пацієнтів, які отримують іматиніб для вивчення впливу препарату на фертильність і гаметогенез, не проводились. Якщо для пацієнта є актуальним питання впливу іматинібу на фертильність, йому слід проконсультуватися з лікарем.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
Пацієнти повинні знати про можливість розвитку таких побічних ефектів як запаморочення, нечіткість зору або сонливість при застосуванні іматинібу. Тому слід рекомендувати дотримуватись обережності при керуванні автотранспортом та роботі з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози (див. повну інструкцію виробника)

Передозування
Дані щодо перевищення терапевтичних доз обмежені. У випадку передозування хворого потрібно обстежити та лікувати симптоматично.
Передозування у дорослих.
У пацієнтів, які отримали дозу від 1200 мг до 1600 мг (тривалість застосування коливалася від 1 до 10 днів), мали місце: нудота, блювання, діарея, висипання, еритема, набряк, припухлість, підвищена втомлюваність, м’язовий спазм, тромбоцитопенія, панцитопенія, біль у животі, головний біль, зниження апетиту.
У пацієнтів, які застосовували дозу від 1800 мг до 3200 мг (до 3200 мг кожен день протягом 6 днів): слабкість, міалгія, підвищення рівня креатинфосфокінази, підвищення рівня білірубіну, шлунково-кишковий біль.
Повідомляли про один випадок застосування дози 6400 мг (одноразово), при цьому у пацієнта спостерігалася нудота, блювання, біль у животі, пірексія, набряк обличчя, зменшення кількості нейтрофілів, збільшення рівня трансаміназ.
У пацієнтів, які застосовували дозу від 8 г до 10 г (одноразово), спостерігалися блювання та шлунково-кишковий біль. 
Передозування у дітей.
У хворого хлопчика 3 років, який прийняв дозу 400 мг, мали місце нудота, блювання, діарея та анорексія, у другого хлопчика 3 років, який прийняв дозу 980 мг, відзначалося зниження кількості лейкоцитів та діарея.

Побічні реакції (див. повну інструкцію виробника)

Термін придатності
2 роки.
Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Умови зберігання
Зберігати при температурі не вище 25º С.
Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка
По 10 капсул у блістері; по 6 або 12 блістерів у пачці з картону.

Категорія відпуску
За рецептом.

Виробник
АТ «Гріндекс».

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності
Вул. Крустпілс, 53, Рига, LV-1057, Латвія.
Тел. / факс: +371 67083205/+371 67083505.