ІРИН Р-Н Д/ІН. 20МГ/МЛ 5МЛ ФЛ. №1

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

І Р И Н

(I R I N )

Склад:

діюча речовина: 1 мл розчину містить іринотекану гідрохлориду тригідрату 20 мг;

допоміжні речовини: сорбіт (Е 420), кислота молочна, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Розчин для ін’єкцій.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Код АТС L01Х Х19.

Клінічні характеристики.

Показання. Місцевопоширений або метастатичний колоректальний рак. У комбінації з 5-фторурацилом і фоліновою кислотою препарат застосовують для лікування пацієнтів, які не отримували будь-якої хіміотерапії.

Як засіб монотерапії препарат призначають пацієнтам, у яких лікування із застосуванням 5-фторурацилу виявилось неефективним.

Протипоказання. Тяжкі реакції гіперчутливості до іринотекану або до інших інгредієнтів препарату (в анамнезі), вагітність, період годування груддю, рівень білірубіну в сироватці крові, що перевищує більш ніж у 3 рази верхню межу норми. Неспецифічний виразковий коліт та/або порушення кишкової прохідності. Виражене пригнічення кістковомозкового кровотворення. Загальний стан пацієнта, що оцінюється за шкалою ВООЗ, більше 2 балів. Дитячий вік.

Спосіб застосування та дози. Препарат призначають тільки дорослим.

Вводять внутрішньовенно краплинно протягом 30-90 хв. Ірин перед інфузією повинен бути розчинений у 5% розчині глюкози (бажано) або 0,9% розчині натрію хлориду для досягнення кінцевої концентрації 0,12-2,8 мг/мл.

Режим дозування при монотерапії

Режим щотижневого дозування. Рекомендована початкова доза препарату при монотерапії становить 125 мг/м2. Нижча початкова доза (наприклад 100 мг/м2) може бути рекомендована в таких випадках: пацієнти віком 65 років і старше, попередня екстенсивна променева терапія, статус тяжкості 2, підвищений рівень білірубіну. Лікування слід проводити шляхом повторюваних 6-тижневих циклів, що включають у себе щотижневе лікування протягом 4 тижнів з подальшою перервою на 2 тижні.

Режим дозування один раз на 2 тижні. Звичайна рекомендована початкова доза Ірину становить 250 мг/м2 кожні 2 тижні. Нижча початкова доза (наприклад 200 мг/м2) може бути рекомендована в таких випадках: пацієнти віком 65 років і старше, попередня екстенсивна променева терапія, статус тяжкості 2, підвищений рівень білірубіну.

Режим дозування один раз на 3 тижні. Звичайна рекомендована початкова доза Ірину становить 350 мг/м2. Нижча початкова доза (наприклад 300 мг/м2) може бути рекомендована в таких випадках: пацієнти віком 65 років і старше, попередня екстенсивна променева терапія, статус тяжкості 2, підвищений рівень білірубіну.

Пацієнти з порушеною функцією печінки

Режим монотерапії щотижневий.

Для пацієнтів з порушенням функції печінки рекомендовані такі початкові дози:

- при концентрації загального білірубіну в сироватці крові в 1,5–3 рази вище верхньої межі норми, при концентрації АЛТ/АСТ у сироватці крові, що перевищує верхню межу норми не більш ніж у 5 разів, початкова доза становить 60 мг/м2;

- при концентрації загального білірубіну в сироватці крові в 3,1-5 разів вище верхньої межі норми, при концентрації АЛТ/АСТ у сироватці крові, що перевищує верхню межу норми не більш ніж у 5 разів, початкова доза становить 50 мг/м2;

- при концентрації загального білірубіну в сироватці крові, що перевищує верхню межу норми не більш ніж у 1,5 разу, при концентрації АЛТ/АСТ у сироватці крові в 5,1–20 разів вище верхньої межі норми початкова доза становить 60 мг/м2;

- при концентрації загального білірубіну в сироватці крові в 1,5–5 разів вище верхньої межі норми, при концентрації АЛТ/АСТ у сироватці крові 5,1–20 разів вище верхньої межі норми початкова доза становить 40 мг/м2.

Режим монотерапії кожні 3 тижні.

При концентрації загального білірубіну в сироватці крові в 1,5–3 рази вище верхньої межі норми початкова доза становить 200 мг/м2;

при концентрації загального білірубіну в сироватці крові, що перевищує верхню межу норми не більш ніж у 3 рази, застосування препарату не рекомендується (безпека і фармакокінетика іринотекану при застосуванні його кожні 3 тижні не були визначені для пацієнтів, в яких білірубін більш ніж у 3 рази перевищував верхню межу норми, тому даний режим не може бути рекомендований для таких пацієнтів).

Пацієнти з порушеною функцією нирок

Дослідження у цій групі пацієнтів не проводилися. Тому при лікуванні пацієнтів з порушеною функцією нирок препарат слід застосовувати з обережністю. Іринотекан не рекомендується призначати пацієнтам, які перебувають на діалізі.

Режими комбінованої терапії

Іринотекан у комбінації з 5-фторурацилом і лейковорином. Рекомендована початкова доза Ірину становить 125 мг/м2 , 5-фторурацилу – 500 мг/м2 і лейковорину – 20 мг/м2. Нижчі початкові дози Ірину (наприклад, 100 мг/м2) і 5-фторурацилу (400 мг/м2) можуть бути рекомендовані у таких випадках: пацієнти віком 65 років і старше, попередня екстенсивна променева терапія, статус тяжкості 2, підвищений рівень білірубіну. Лікування слід призначати в повторювані 6-тижневі цикли, що включають у себе щотижневе застосування препарату протягом 4 тижнів з подальшою перервою на 2 тижні.

Іринотекан у комбінації з цетуксимабом. Спосіб застосування та дози комбінованого застосування цетуксимабу відповідають загальній інформації щодо препарату цетуксимаб. Рекомендована початкова доза Ірину становить 65 мг/м2. Нижча початкова доза Ірину (наприклад 50 мг/м2) може бути рекомендована у таких випадках: пацієнти віком 65 років і старше, попередня екстенсивна променева терапія, статус тяжкості 2, підвищений рівень білірубіну. Іринотекан не слід застосовувати раніше ніж через 1 годину після закінчення інфузії цетуксимабу.

Тривалість лікування

Для режимів монотерапії та комбінованої терапії лікування додатковими циклами Ірину може бути продовжене на невизначений термін у пацієнтів, в яких досягається позитивна реакція з боку пухлини, або в пацієнтів, у яких пухлина залишається стабільною. Необхідно ретельно контролювати стан пацієнтів щодо проявів токсичності, а в разі виникнення проявів, стійких до коригування дози і звичайного підтримуючого лікування, терапію слід припинити.

Побічні реакції. З боку системи кровотворення. Нейтропенія є дозолімітуючим токсичним ефектом. Спостерігається у 78,7 % пацієнтів, у т.ч. у 39,6 % – тяжкого ступеня (число нейтрофілів менше 1,0 х 109/л). Вона є оборотною і не має кумулятивних властивостей. Середня тривалість нейтропенії становить 8 днів, а повне відновлення спостерігається до 22-го дня. Анемія різного ступеня тяжкості спостерігається у 58,7 % пацієнтів. Тромбоцитопенія (менше 100,0 х 109/л) спостерігається у 7,4 % пацієнтів. Повне відновлення спостерігається до 22-го дня.

З боку шлунково-кишкового тракту. Діарея, що має місце через 24 години після введення препарату, є лімітуючим фактором при лікуванні Ірином. Виникає приблизно у 87% пацієнтів, при цьому тяжкого ступеня – у 38,5 %. До появи першого рідкого випорожнення в середньому проходить 5 днів. Описані також випадки дегідратації, пов’язані з діареєю. Нудота, блювання виникають протягом першого дня введення чи після 24 годин (спостерігалась у 84,4 % пацієнтів). Можливо також виникнення болю в животі, стоматитів, запорів. Гострий холінергічний синдром (83 %), рання діарея, біль у животі, кон’юнктивіт, риніт, артеріальна гіпотензія, вазодилатація, підвищена пітливість, озноб, нездужання, порушення зору, збільшення сльозо- і слинотечі (під час або в перші 24 години після введення препарату).

З боку нервової системи. Судоми, астенія (73,4 %), запаморочення, транзиторні мовні розлади.

З боку серцево-судинної системи. Поодинокі випадки артеріальної гіпертензії під час або після інфузії препарату.

З боку органів дихання. Задишка; іноді – інтерстиціальна пневмонія і пневмоніт, які проявлялися інфільтратами у легенях.

З боку шкіри та її придатків. Оборотне облисіння; іноді – алергічні шкірні висипання.

З боку імунної системи. Нетипові, незначно виражені алергічні реакції та поодинокі випадки анафілактичних/анафілактоїдних реакцій.

З боку кістково-м’яґзової системи. Спазми та парестезії.

Інші. Тяжка гарячка за відсутності інфекції і тяжкої нейтропенії. Реакції у місці введення препарату.

Передозування. Симптоми: нейтропенія, нудота, блювання, біль у животі, діарея. При появі першого епізоду рідких випорожнень потрібно призначити вживання великої кількості рідини, що містить електроліти, і негайно провести протидіарейну терапію (лоперамід 2 мг кожні 2 години). Цю терапію продовжують протягом 12 годин після останнього епізоду рідких випорожнень (але не більше 48 годин). Якщо діарея оцінюється як тяжка (більше 6 епізодів рідких випорожнень протягом доби або тяжкі тенезми), а також якщо вона супроводжується блюванням або пропасницею, хворого необхідно терміново госпіталізувати у відділення інтенсивної терапії, де проводиться комплексне лікування із застосуванням антибіотиків широкого спектра дії. При помірній або слабко вираженій діареї (менше 6 епізодів рідких випорожнень протягом доби і помірні тенезми), яка не ліквідується протягом перших 48 годин, негайно починають застосування антибіотиків широкого спектра дії внутрішньо. При одночасному виникненні діареї і тяжкої нейтропенії слід негайно розпочати застосування антибіотиків широкого спектра дії внутрішньо. Не слід призначати лоперамід профілактично, в тому числі хворим, у яких діарея спостерігалась під час попередніх уведень Ірину.

Прояви холінергічного синдрому (кон’юнктивіт, риніт, артеріальна гіпотензія, вазодилатація, підвищена пітливість, озноб, нездужання, запаморочення, сльозо- і слинотеча) зрідка можуть мати тяжкий перебіг, але здебільшого мають транзиторний характер.

У випадку передозування пацієнт повинен бути переведений у відділення інтенсивної терапії. Специфічний антидот Ірину не відомий.

Застосування у період вагітності або годування груддю. Немає ніякої інформації щодо застосування іринотекану у вагітних жінок. Був доведений ембріотоксичний та тератогенний ефект у тварин. Тому іринотекан не слід застосовувати в період вагітності. Пацієнтам дітородного віку слід застосовувати надійні методи контрацепції під час лікування і протягом трьох місяців після його застосування.

Не відомо, чи виділяється іринотекан в грудне молоко, тому на період годування груддю лікування цим препаратом слід припинити.

Діти. Препарат призначають тільки дорослим.

Особливості застосування. Ірин з обережністю призначають пацієнтам, які раніше отримували променеву терапію на ділянку черевної порожнини або таза, при гіперлейкоцитозі (що спостерігався раніше), а також якщо індекс Тарновського (відображує загальний стан) становить менше 50 %. Застосування Ірину повинно бути суворо обмежено спеціалізованими відділеннями для проведення хіміотерапії пухлин і проводитись тільки під наглядом кваліфікованого онколога. Потрібно попередити пацієнта про необхідність протидіарейної терапії і вживання великої кількості рідини. Діарея, зумовлена цитотоксичною дією Ірину, виявляється у 87% випадків, але при точному виконанні рекомендацій щодо її усунення частота даного побічного ефекту зменшується до 26%. Під час лікування препаратом щотижнево треба проводити дослідження складу периферичної крові. Функціональні печінкові проби контролюють під час лікування і перед кожним новим курсом терапії.

Ірин не слід застосовувати за наявності преципітатів у розчині або на стінках флакона. У подібних випадках препарат потрібно знищити згідно зі стандартною процедурою відходів цитотоксичних засобів. Під час роботи з препаратом медичний персонал має використовувати рукавички, маски і захисні окуляри.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. У період лікування, особливо протягом 24 годин після введення Ірину, не рекомендується діяльність, пов’язана з необхідністю концентрації уваги і високої швидкості психомоторних реакцій.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій. Взаємодія між Ірином і блокаторами нервово-м’язової передачі не встановлена. Оскільки іринотекан має антихолінестеразну активність, можливе збільшення тривалості нервово-м’язової блокади при застосуванні суксаметонію, а також антагоністична взаємодія щодо нервово-м’язової передачі при одночасному застосуванні з недеполяризуючими міорелаксантами. У кількох дослідженнях показано, що одночасне застосування протисудомних препаратів, які індукують CYP3A (наприклад, карбамазепіну, фенобарбіталу або фенітоїну), призводить до зменшення експозиції іринотекану, SN-38 і SN-38-глюкуроніду та фармакодинамічних ефектів. Крім індукції ферментів цитохрому Р4503А, у зменшенні експозиції іринотекану і його метаболітів можуть відігравати роль посилення глюкуронізації та більша інтенсивність біліарної секреції. У дослідженні встановлено, що одночасне приймання кетоконазолу призводило до статистично значущого зменшення AUC (площа під кривою „концентрація-час”) та APC і суттєвого зростання AUC SN-38 порівняно з прийманням лише іринотекану. Ірин з обережністю слід застосовувати у пацієнтів, які одночасно приймають ліки, що пригнічують (наприклад, кетоконазол) або індукують (наприклад, карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн) метаболізм препаратів, який відбувається за участю цитохрому Р450 3А. Необхідно уникати одночасного приймання інгібіторів/індукторів цього метаболічного шляху, оскільки це може змінювати метаболізм Ірину. У невеликому фармакокінетичному дослідженні (n=5), у якому учасники приймали Ірин одночасно зі звіробоєм продірявленим (Hypericum perforatum) у дозі 900 мг, спостерігали зниження концентрації активного метаболіту іринотекану SN-38 у плазмі на 42%. Звіробій звичайний (Hypericum perforatum) не можна приймати одночасно з Ірином, оскільки він знижує рівень SN-38 у плазмі.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Іринотекан – напівсинтетичне похідне камптотецину. Це антинеопластичний агент, який діє як специфічний інгібітор топоізомерази–І. Він метаболізується карбоксилестеразою в більшості тканин до похідного SN–38, який, як було виявлено, має вищу активність, ніж іринотекан, і токсичніший за іринотекан щодо низки ракових клітин людини. Пригнічення активності ДНК-топоізомерази-І іринотеканом або метаболітом SN-38 призводить до ушкодження одного з ланцюгів ДНК та перешкоджає її реплікації. Виявлено, що ця цитотоксична активність залежить від часу і специфічна до S-фази. Окрім протипухлинної активності, препарат має властивість пригнічувати ацетилхолінестеразу.

Фармакокінетика. Розпад препарату у плазмі відповідає дво- і навіть трифазній моделі. Період напіврозпаду в плазмі у першій фазі становить 12 хв, у другій – 2,5 години, у третій – 14,2 години. За 24 години 19,9 % введеної дози виводиться з сечею. In vitro іринотекан та SN-38 зв’язуються з білками плазми на 65 % і 95 % відповідно.

При введенні у вену іринотекан метаболізується з утворенням активного метаболіту SN-38. Метаболізм відбувається головним чином у печінці. Середня величина виведення препарату із сечею за 24 години становить 19,9 %, а метаболіту SN-38 – 0,25 %. Фармакокінетичні параметри іринотекану не залежать від дози. Параметри фармакокінетики іринотекану у комбінації з 5-фторурацилом і фоліновою кислотою порівнювані з такими при застосуванні Ірину для монотерапії.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий розчин від безбарвного до злегка жовтуватого кольору.

Несумісність. Не слід змішувати з іншими препаратами в одному флаконі.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання. Зберігати в недоступному для дітей, захищеному від світла місці при температурі не вище 25 °С. Не заморожувати.

У розведеному вигляді іринотекан зберігає стабільність протягом 6 годин при температурі 15–25 °C або 24 години у холодильнику (2–8 °C).

Упаковка. По 5 мл (100 мг) розчину у флаконі, по 1 флакону в картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. ВІНУС РЕМЕДІС ЛІМІТЕД.

Місцезнаходження. 51-52 Індустріальна площа – І Панчкула - 134109 (Харіана), Індія

Власник реєстраційного посвідчення. ОллМед Інтернешнл, Інк., США.

Місцезнаходження. А/с 10356, Сан Хосе, р/р 95157, США.