КЛЕКСАН 300 ФЛ. 30000МЕ/3МЛ №1

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

КЛЕКСАНÒТ 300

(CLEXANEÒТ 300)

Склад:

діюча речовина: еноксапарин;

1 мл розчину містить еноксапарину натрію 10 000 анти-Ха МО − еквівалентно еноксапарину натрію 100 мг;

допоміжні речовини: спирт бензиловий, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Розчин для ін`єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: безбарвний або блідо-жовтого кольору, прозорий розчин.

Фармакотерапевтична група. Антитромботичні засоби. Група гепарину.

Код АТХ В01А В05.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Еноксапарин - низькомолекулярний гепарин, у якого антитромботична та антикоагуляційна дії стандартного гепарину не пов'язані між собою. Йому властива більш висока анти-Ха активність, ніж анти-ІІа та протромбінова активність. Для еноксапарину співвідношення цих двох активностей становить 3,6.

У профілактичних дозах препарат не виявляє значущого впливу на рівень активованого часткового тромбопластинового часу (аЧТЧ).

У лікувальних дозах при максимальній активності препарату аЧТЧ може подовжуватися у 1,5–2,2 раза порівняно з контрольним часом. Ця пролонгація відображає залишкову антитромбінову активність.

Лікування гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST у комбінації з тромболітичним засобом у хворих, для яких можливе подальше проведення черезшкірного коронарного втручання або ні. У ході великого багатоцентрового клінічного дослідження після застосування фібринолітичної терапії 20479 хворих з гострим інфарктом міокарда з підняттям сегмента ST, , були рандомізовано розподілені на групи для отримання або еноксапарину у вигляді болюсної внутрішньовенної ін’єкції 3000 анти-Ха МО з подальшою невідкладною підшкірною дозою 100 анти-Ха МО/кг, а потім − підшкірних ін’єкцій по 100 анти-Ха МО/кг кожні 12 годин, або для введення внутрішньовенного нефракціонованого гепарину у вигляді болюсної ін’єкції 60 МО/кг (максимум 4000 МО/кг) з подальшою постійною інфузією в дозі, що була скоригована за аЧТЧ. Підшкірні ін’єкції еноксапарину вводили до виписки зі стаціонару або не більше 8 днів (у 75 % − не менше 6 днів). Половині хворих, які отримували гепарин, препарат вводили не менше 48 годин (у 89,5 % випадків ≥ 36 − годин). Усі хворі також отримували ацетилсаліцилову кислоту протягом не менше 30 днів. Дозу еноксапарину для хворих віком ≥ 75 років скорегували: 75 МО/кг у вигляді підшкірної ін’єкції кожні 12 годин без початкової болюсної внутрішньовенної ін’єкції.

У ході дослідження 4716 (23 %) хворим зробили коронарну ангіопластику на тлі антитромботичної терапії із застосуванням замаскованих досліджуваних препаратів. Хворі не отримували додаткових доз, якщо з моменту останньої підшкірної ін’єкції еноксапарину до надування балона пройшло менше 8 годин, або ж отримували болюсну внутрішньовенну ін’єкцію еноксапарину, 30 анти-Ха МО/кг, якщо з моменту останньої підшкірної ін’єкції еноксапарину до надування балона пройшло більше 8 годин.

Еноксапарин дав змогу значно знизити частоту первинних кінцевих подій (комбінована кінцева, що включає в себе рецидив інфаркту міокарда та смертність з будь-якої причини, які спостерігалися протягом 30-денного періоду після зарахування до дослідження: 9,9 % у групі еноксапарину порівняно з 12,0 % у групі нефракціонованого гепарину (зниження відносного ризику – 17 % (р<0,001)). Частота рецидиву інфаркту міокарда була значно нижча у групі еноксапарину (3,4 % порівняно з 5 %, р<0,001, зниження відносного ризику – 31 %). Смертність була нижча в групі еноксапарину без статистично значущої різниці між групами (6,9 % порівняно з 7,5 %, р=0,11).

Перевага еноксапарину за первинною кінцевою точкою була послідовною незалежно від підгрупи за віком, статтю, локалізацією ІМ, наявністю цукрового діабету або ІМ в анамнезі, типу призначеного тромболітика та інтервалу часу між появою перших клінічних ознак і початком лікування мається на увазі між появою ознак захворювання і початком лікування, а не проміжок часу між появою проявів хвороби .

Було продемонстровано статистично значущі переваги еноксапарину порівняно з нефракціонованим гепарином за первинною кінцевою точкою ефективності як у пацієнтів, яким виконували коронарну ангіопластику протягом 30 днів після включення у дослідження (10,8 % порівняно з 13,9 %, відносне зниження ризику на 23 %), так і у пацієнтів, яким не виконувал коронарну ангіопластику (9,7 % порівняно з 11,4 %, відносне зниження ризику на 15 %).

Частота виникнення серйозних геморагічних явищ протягом 30 днів була статистично значущо (p<0,0001) вищою в групі застосування еноксапарину (2,1 %) порівняно з групою застосування гепарину (1,4 %). В групі застосування еноксапарину була вища частота шлунково-кишкових кровотеч (0,5 %) порівняно з групою застосування гепарину (0,1 %), тоді як частота внутрішньочерепних крововиливів в обох групах була подібною (0,8 % на фоні прийому еноксапарину порівняно з 0,7 % на тлі прийому гепарину).

Аналіз комбінованої кінцевої точки, за якою оцінювалася загальна клінічна перевага, продемонстрував статистично значущі переваги (p<0,0001) еноксапарину порівняно з нефракціонованим гепарином: відносне зниження ризику становило 14 % на користь еноксапарину (11 % порівняно з 12,8 %) за комбінованою кінцевою точкою, яка включала випадки смерті, випадки рецидиву ІМ і випадки серйозних геморагічних явищ (критерії TIMI) протягом 30 днів, і 17 % (10,1 % порівняно з 12,2 %) за комбінованою кінцевою точкою, яка включала випадки смерті, рецидиву ІМ і внутрішньочерепних крововиливів протягом 30 днів.

Фармакокінетика. Фармакокінетичні параметри еноксапарину оцінювалися за зміною анти-Ха та анти-ІІа активності у плазмі крові з часом (за допомогою валідованих амідолітичних методів) при застосуванні препарату у рекомендованих дозах після одноразового та повторного підшкірного введення та після одноразової внутрішньовенної ін’єкції.

Біодоступність. При підшкірному введенні еноксапарин всмоктується швидко та майже повністю (майже на 100 %). Максимальна активність у плазмі крові спостерігається через 3-4 години після введення. Ця максимальна активність (виражена у МО анти-Ха) становить 0,18 ± 0,04 (після введення 2000 МО анти-Ха), 0,43 ± 0,11 (після введення 4000 МО анти-Ха) при профілактичному лікуванні та 1,01 ± 0,14 (після введення 10 000 МО анти-Ха) при лікувальній терапії.

Внутрішньовенна болюсна ін’єкція 3000 МО анти-Ха з подальшим підшкірним введенням 100 МО анти-Ха/кг маси тіла кожні 12 годин призводить до утворення першого піка рівнів анти-Ха активності величиною 1,16 МО/мл (n=16) та середньої експозиції, що відповідає 88 % рівноважного рівня. Рівноважний стан досягається на другий день терапії.

У рекомендованому діапазоні доз фармакокінетика еноксапарину є лінійною. Інтраперсональна та міжперсональна варіабельність низька. Після повторного підшкірного введення препарату здоровим добровольцям у дозі 4000 анти-Ха МО один раз на добу рівноважний стан був досягнутий на другий день, при цьому середня активність еноксапарину була приблизно на 15 % вища, ніж та, що спостерігалася при однократному введенні дози препарату. Рівні активності еноксапарину у рівноважному стані добре прогнозуються фармакокінетикою препарату при одноразовому введенні дози препарату. Після багаторазового підшкірного введення препарату у дозі 100 анти-Ха МО/кг маси тіла двічі на добу рівноважний стан було досягнуто у період між днями 3 та 4, при цьому середня концентрація у плазмі була на 65 % вища, ніж та, що спостерігалася при однократному введенні дози препарату, а максимальна та мінімальна анти-Ха активність становила 1,2 та 0,52 анти-Ха МО/мл відповідно. З огляду на фармакокінетику еноксапарину натрію ця різниця у характеристиках рівноважного стану є очікуваною та знаходиться у терапевтичних межах.

Анти-ІІа активність у плазмі крові після підшкірного введення майже у 10 разів нижча, ніж анти-Ха активність. Середня максимальна анти-ІІа активність спостерігається приблизно через 3-4 години після підшкірної ін’єкції, досягаючи 0,13 МО анти-ІІа/мл після повторного введення препарату у дозі 100 МО анти-Ха/кг двічі на добу.

При одночасному застосуванні еноксапарину і тромболітичного засобу фармакокінетичної взаємодії виявлено не було.

Розподіл. Об’єм розподілу анти-Ха активності еноксапарину натрію становить приблизно 5 літрів і майже відповідає об’єму циркулюючої крові.

Метаболізм. Метаболізм еноксапарину відбувається переважно у печінці (шляхом десульфатизації та деполімеризації).

Виведення. Після підшкірної ін’єкції період напіввиведення анти-Ха активності у низькомолекулярних гепаринів (НМГ) є більш тривалим порівняно з цим показником для нефракціонованих гепаринів.

Виведення еноксапарину має монофазний характер, при цьому період напіввиведення становить близько 4 годин після одноразового підшкірного введення та майже 7 годин після повторного підшкірного введення.

При застосуванні НМГ зниження в плазмі крові анти-IIа активності відбувається швидше, ніж анти-Ха активності.

Еноксапарин та його метаболіти виводяться з сечею (ненасичуваний механізм), а також з жовчю.

Нирковий кліренс залишків з анти-Ха активністю охоплює приблизно 10 % введеної дози, а загальна ниркова екскреція активних та неактивних сполук – 40 % дози.

Підгрупи підвищеного ризику.

Пацієнти літнього віку. Оскільки у цій популяції спостерігається фізіологічне зниження функції нирок, то елімінація є більш повільною. Це не впливає на дозування або схему введення препарату при проведенні профілактичного лікування, поки ниркова функція у таких пацієнтів залишається в прийнятних межах, тобто якщо вона знижується лише у невеликій мірі.

У пацієнтів літнього віку (понад 75 років), дуже важливо систематично оцінювати функцію нирок за допомогою формули Кокрофта перед початком лікування НМГ (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти з легкою та помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну > 30 мл/хв). В окремих випадках може бути корисним здійснювати моніторинг анти-Ха активності для запобігання передозуванню, коли еноксапарин застосовується для лікувальної терапії (див. розділ «Особливості застосування»).

Гемодіаліз. Низькомолекулярний гепарин вводиться у артеріальну частину гемодіалізного контуру у дозах, достатніх для запобігання зсіданню крові у контурі. Фармакокінетичні параметри препарату при цьому загалом залишаються незмінними, за винятком випадків передозування або потрапляння препарату у загальне кров’яне русло, що призводить до високих рівнів анти-Ха активності у зв’язку із термінальною нирковою недостатністю.

Клінічні характеристики.

Показання.

Профілактика венозної тромбоемболії при хірургічних втручаннях помірного або високого ризику.

Попередження згортання крові в екстракорпоральній системі кровообігу під час процедури гемодіалізу (зазвичай при її тривалості 4 години або менше).

Лікування діагностованого тромбозу глибоких вен, що супроводжується легеневою тромбоемболією або без неї та не має тяжких клінічних симптомів, за винятком легеневої тромбоемболії, яка вимагає лікування тромболітичним засобом або хірургічного втручання.

Лікування нестабільної стенокардії та гострого інфаркту міокарда без зубця Q, у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою.

Лікування гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST, у комбінації з тромболітичним засобом у хворих для яких можливе подальше застосування коронарної ангіопластики, а також без неї.

Протипоказання.

Незалежно від дози (лікувальної або профілактичної) Клексан® 300 не можна застосовувати у таких випадках:

- підвищена чутливість до еноксапарину, гепарину або його похідних, у тому числі інших низькомолекулярних гепаринів (НМГ), підвищена чутливість до допоміжних речовин (бензиловий спирт);

- наявність в анамнезі тяжкої гепариніндукованої тромбоцитопенії (ГІТ) типу ІІ, спричиненої нефракціонованим або низькомолекулярним гепарином (див. розділ «Особливості застосування»);

- кровотеча або схильність до кровотечі, що пов’язана з порушенням гемостазу (можливим винятком з цього протипоказання може бути дисемінована внутрішньосудинна коагуляція, якщо вона не пов’язана з лікуванням гепарином (див. розділ «Особливості застосування»));

- органічні ураження органів зі схильністю до кровотечі;

- активна кровотеча клінічно значущого ступеня;

- дитячий вік до 3 років, через вміст бензилового спирту (15 мг/мл). Таким хворим слід призначати нефракціонований гепарин. У недоношених немовлят під час введення лікарських засобів, що містять бензиловий спирт, спостерігалося таке порушення дихання, як синдром утрудненого дихання (метаболічний ацидоз, неврологічні розлади, паузи в диханні та ін.) (див. розділ «Діти»).

Клексан® 300 не можна застосовувати у лікувальних дозах в таких випадках:

- внутрішньомозковий крововилив;

- активна виразка шлунка або дванадцятипалої кишки;

- через відсутність відповідних даних, при тяжкій нирковій недостатності (кліренс креатиніну 30 мл/хв за формулою Кокрофта), крім окремих випадків у хворих, які перебувають на діалізі. Хворим з тяжкою нирковою недостатністю слід призначати нефракціонований гепарин.

Для розрахунку за формулою Кокрофта потрібно знати масу тіла хворого за останнім визначенням (див. розділ «Особливості застосування»).

Спінальну або епідуральну анестезію не слід ні в якому разі застосовувати хворим, які знаходяться на лікуванні НМГ. Хворим, які отримують гепарин для лікування, а не для профілактики, місцево-регіонарна анестезія при планових хірургічних втручаннях.

Не рекомендується застосовувати цей препарат у лікувальних дозах у таких випадках:

- гострий обширний ішемічний інсульт з або без втрати свідомості. Якщо інсульт спричинено емболією, у перші 72 години після випадку еноксапарин застосовувати не можна. Ефективність лікувальних доз НМГ залежно від причини, ступеня та тяжкості клінічних проявів ішемічного інсульту дотепер не визначено;

- гострий інфекційний ендокардит (крім деяких ембологених серцевих ускладнень);

- ниркова недостатність легкого або помірного ступеня (кліренс креатиніну 30-60 мл/хв).

Крім того, лікувальні дози препарату Клексан® загалом не рекомендується призначати хворим, незалежно від їх віку, у комбінації з такими препаратами (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»):

1. Ацетилсаліцилова кислота в знеболювальних, жарознижувальних та протизапальних дозах.

2. Нестероїдні протизапальні лікарські засоби (НПЗЛЗ) (системне застосування).

3. Декстран 40 (парентеральне застосування).

Звичайно Клексан® у профілактичних дозах не рекомендується у таких випадках:

- хворі з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 30 мл/хв за формулою Кокрофта, див. розділ «Особливості застосування»);

- у перші 24 години після внутрішньомозкового крововиливу.

Крім того, Клексан® у профілактичних дозах не рекомендується призначати хворим віком понад 65 років у комбінації з такими лікарськими засобами (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»):

1. Ацетилсаліцилова кислота у знеболювальних, жарознижувальних та протизапальних дозах.

2. НПЗЛЗ (системне застосування).

3. Декстран 40 (парентеральне застосування).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Певні лікарські засоби або терапевтичні класи можуть сприяти розвитку гіперкаліємії: солі калію, калійзберігаючі діуретики, інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту, інгібітори ангіотензину ІІ, нестероїдні протизапальні засоби, гепарини (низькомолекулярні або нефракціоновані гепарини), циклоспорин та такролімус, триметоприм.

Виникнення гіперкаліємії може залежати від пов’язаних з нею факторів ризику. Ризик її виникнення зростає, якщо вищевказані лікарські засоби застосовуються одночасно.

Хворі віком до 65 років, які отримують лікувальні дози НМГ, та хворі літнього віку (понад 65 років), незалежно від дози НМГ.

Небажані комбінації.

З ацетилсаліциловою кислотою у знеболювальних, жарознижувальних та протизапальних дозах (за екстраполяцією і іншими саліцилатами): підвищений ризик виникнення кровотечі (пригнічення саліцилатами функції тромбоцитів та ураження слизової оболонки травного тракту). Слід застосовувати жарознижувальні, знеболювальні засоби, що не належать до саліцилатів (наприклад парацетамол).

З НПЗЛЗ, включаючи кеторолак (системне застосування): підвищений ризик виникнення кровотечі (пригнічення НПЗЛЗ функції тромбоцитів та ураження слизової оболонки шлунково-кишкового тракту). Якщо неможливо уникнути одночасного застосування, слід проводити ретельне клінічне спостереження.

З декстраном 40 (парентеральне застосування): підвищений ризик виникнення кровотечі (пригнічення декстраном 40 функції тромбоцитів).

Комбінації, що потребують запобіжних заходів.

З пероральними антикоагулянтами: посилення антикоагуляційного ефекту. При заміні гепарину пероральним антикоагулянтом слід посилити клінічний нагляд.

Комбінації, що потребують обережного застосування.

З інгібіторами агрегації тромбоцитів (окрім ацетилсаліцилової кислоти у знеболювальних, жарознижувальних та протизапальних дозах): абсиксимаб, ацетилсаліцилова кислота в антиагрегантних дозах при кардіологічних та неврологічних показаннях, берапрост, клопідрогель, ептифібатид, ілопрост, тиклопідин, тирофібан: підвищений ризик виникнення кровотечі.

Хворі віком до 65 років, які отримують профілактичні дози НМГ.

Комбінації, що потребують обережного застосування.

Комбіноване застосування лікарських засобів, що впливають на різні фази гемостазу, підвищує ризик виникнення кровотечі. Отже, незалежно від віку хворого слід проводити постійний моніторинг клінічної картини та за необхідності виконувати лабораторні аналізи, коли призначаються профілактичні дози НМГ одночасно з пероральними антикоагулянтами, інгібіторами агрегації тромбоцитів (абсиксимаб, НПЗЛЗ, ацетилсаліцилова кислота у будь-якій дозі, клопідрогел, системні глюкокортикостероїди, ептифібатид, ілопрост, тиклопідин, тирофібан) та тромболітичними засобами.

Особливості застосування.

Хоча концентрації різних низькомолекулярних гепаринів визначаються в міжнародних одиницях (МО) анти-Ха активності, їх ефективність визначається не тільки за їх анти-Ха активністю. Небезпечно заміняти один режим дозування НМГ на інший, оскільки кожний режим було обґрунтовано специфічними клінічними дослідженнями. Отже, при застосуванні кожного препарату слід дотримуватися особливої обережності та виконувати спеціальні інструкції для застосування.

Попередження.

Ризик виникнення кровотечі. Необхідно дотримуватись рекомендованих режимів дозування (дози та тривалість лікування). Невиконання цих рекомендацій може спричинити розвиток кровотечі, зокрема у хворих з груп підвищеного ризику (хворі літнього віку, з нирковою недостатністю та ін.).

Випадки тяжких кровотеч були зареєстровані у хворих літнього віку, зокрема через зниження функції нирок, що виникає з віком; у хворих з нирковою недостатністю; у хворих з масою тіла нижче 40 кг; при лікуванні, тривалість якого перевищила рекомендовану середню тривалість 10 днів; при недотриманні терапевтичних рекомендацій (зокрема тих, що стосуються тривалості лікування та корегування дози відповідно до маси тіла при лікуванні); при одночасному застосуванні з препаратами, які підвищують ризик розвитку кровотечі (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Ін’єкції еноксапарину, як і будь-якого іншого антикоагулянту, необхідно застосовувати з обережністю при станах, для яких властива підвищена вірогідність виникнення кровотеч, таких як порушення гемостазу, наявність пептичної виразки в анамнезі, нещодавно перенесений ішемічний інсульт, неконтрольована артеріальна гіпертензія, діабетична ретинопатія, нещодавно перенесене нейрохірургічне або офтальмологічне хірургічне втручання.

У будь-якому випадку хворі літнього віку та/або хворі з нирковою недостатністю, а також хворі, лікування яких триває більше 10 днів, повинні знаходитись під спеціальним спостереженням.

В окремих випадках кількісне визначення анти-Ха активності може бути корисним для виявлення накопичування препарату (див. розділ «Особливості застосування»).

Ризик гепариніндукованої тромбоцитопенії (ГІТ). При розвитку таких тромболітичних ускладнень як: у хворого, який отримує НМГ (у лікувальних або профілактичних дозах):

- загострення тромбозу, лікування якого проводиться;

- флебіт;

- емболія легенів;