ЛІПОДОКС ПОР. Д/ІН. 10МГ ФЛ. №1

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ЛІПОДОКС

(LIPODOX)

Склад:

діюча речовина: 1 пляшка (флакон) містить доксорубіцину гідрохлориду 10 мг;

допоміжні речовини: лецитин-стандарт, лактоза.

Лікарська форма. Ліофілізований порошок для приготування розчину для внутрішньовенних ін'єкцій.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Антрацикліни та споріднені сполуки. Код АТС L01D B01.

Клінічні характеристики.

Показання.

Саркома м'яких тканин, остеогенна саркома, хвороба Ходжкіна, неходжкінська лімфома, гострий лімфобластний лейкоз, гострий мієлобластний лейкоз, рак щитовидної залози, рак молочної залози, рак яєчника, рак сечового міхура, дрібноклітинний бронхогенний рак легенів, нейробластома.

Ліподокс також застосовують для лікування множинної мієломи, раку ендометрія, раку шийки матки, пухлин Вільмса, пухлин голови та шиї, раку шлунка, раку підшлункової залози, раку передміхурової залози, раку яєчка і раку печінки.

Ліподокс можна застосовувати внутрішньоміхурово для лікування поверхневого раку сечового міхура і карциноми in situ.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до доксорубіцину, хімічно споріднених речовин або до інших інгредієнтів препарату.

Виражене пригнічення функції кісткового мозку (наприклад, внаслідок попередньої хіміотерапії).

Гостра серцева недостатність (наявна або в анамнезі).

Попереднє лікування доксорубіцином або даунорубіцином з введенням максимально допустимої кумулятивної дози.

Не рекомендується повторювати курси лікування при наявності виразкового стоматиту (його розвитку може передувати відчуття печії у роті).

Вагітність і період годування груддю.

Доксорубіцин не можна застосовувати внутрішньоміхурово для лікування раку сечового міхура у пацієнтів зі стенозом уретри, якщо неможлива катетеризація.

Доксорубіцин не слід застосовувати внутрішньоміхурово у разі інвазивних пухлин, які проросли крізь стінку сечового міхура, а також при наявності інфекцій сечового тракту, запальних процесів у сечовому міхурі, гематурії.

Не застосовується для лікування саркоми Капоші, спричиненої ВІЛ-інфекцією, яка контролюється місцевою терапією або системною терапією α-інтерфероном.

Спосіб застосування та дози.

Ліподокс слід вводити виключно внутрішньовенно. Внутрішньоміхуровий і внутрішньоартеріальний шляхи введення застосовуються лише за показаннями. Внутрішньоміхуровий шлях введення доцільний в лікуванні поверхневого раку сечового міхура і для профілактики рецидиву пухлини після трансуретральної резекції. Внутрішньоартеріальний шлях ведення також використовують для інтенсивного місцевого впливу з метою зменшення загальної інтоксикації. Перед застосуванням до пляшки (флакону) з препаратом додають не менше 10 мл 0,9 % розчину натрію хлориду і струшують протягом 2-3 хвилин до отримання рівномірної емульсії, потім додають решту розчину натрію хлориду. Дозу Ліподоксу встановлюють суворо індивідуально, залежно від характеру і фази захворювання, загального стану пацієнта і гемопоетичної функції.

Внутрішньовенне застосування. Загальна доза Ліподоксу на курс лікування може різнитися відповідно до його застосування у специфічному лікувальному режимі (наприклад, як монотерапія або поєднуючи з іншими цитотоксичними засобами) і відповідно до показань. Ліподокс вводять шляхом внутрішньовенної інфузії з вільним потоком рідини (на 0,9 % розчині натрію хлориду або 5% розчині глюкози) протягом не раніше 3 хв. і не довше 10 хв., щоб мінімізувати ризик тромбозу або перивенозної екстравазації. Введення шляхом ін’єкції з нагнітанням не рекомендовано в зв’язку з ризиком екстравазації, яка може спостерігатися навіть за наявності адекватного зворотного току крові при аспірації через голку.

Стандартна стартова доза. При використанні як монотерапії для дорослих рекомендується використовувати курсову дозу 60 – 90 мг/м2 поверхні тіла. Загальна стандартна стартова курсова доза може бути введена у вигляді разової дози або розподілятися на три щоденних введення, або вводиться за два рази в 1-й і 8-й день. За умови нормального відновлення стану організму після токсичного впливу препарату (особливо після депресії кісткового мозку і стоматиту) кожний наступний курс лікування може бути повторений кожні 3-4 тижні.

Ефективно також призначати Ліподокс тижневим курсом в 10-20 мг/м2. Якщо Ліподокс призначають в комбінації з іншими цитотоксичними препаратами з можливим потенціюванням їх токсичності, то рекомендована курсова доза Ліподоксу становить 30-60 мг/м2.

Ад’ювантна терапія. У хворих на рак молочної залози з раннім ураженням аксилярних лімфатичних вузлів під час широкого рандомізованого дослідження, проведеного NSABP (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project), застосовували комбіновану хіміотерапію АЦ (Доксорубіцину 60 мг/м2 і циклофосфамід 600 мг/м2) з внутрішньовенним введенням препаратів в перший день кожного з чотирьох 21-денних циклів лікування.

Зміна дозування.

Порушення функції печінки. Рекомендується зменшувати дозу у пацієнтів з наступними показниками:

рівень загального білірубіну від 1,2 до 3 мг/дл (від 20,53 до 51,31 мкмоль/л) – ½ рекомендованої стартової дози;

рівень загального білірубіну понад 3 мг/дл (понад 51,31 мкмоль/л) – ¼ рекомендованої стартової дози.

Ліподокс не слід призначати хворим з важким порушенням функції печінки.

Інше. Рекомендується призначати препарат в нижчих дозах або з більшими міжкурсовими інтервалами для хворих, які важко перенесли попередні курси лікування, дітям, літнім пацієнтам, хворим з ожирінням, хворим з неопластичною інфільтрацією кісткового мозку.

Внутрішньоміхурові інстиляції. Ліподокс може застосовуватися для внутрішньоміхурового введення для лікування поверхневого раку сечового міхура або з метою профілактики чи зменшення ймовірності рецидиву раку після трансуретральної резекції. Рекомендується проводити інстиляції 30-50 мг препарату, розчиненого в 25-50 мл фізіологічного розчину. Якщо виникають місцеві прояви токсичності (хімічний цистит), вказану дозу слід розчиняти в 50-100 мл фізіологічного розчину. Інстиляції можуть проводитися з тижневим або місячним інтервалом.

Для інстиляції розчин Ліподоксу вводять в сечовий міхур через катетер на 1-2 год. Під час інстиляції пацієнту слід змінювати положення тіла, щоб уся слизова сечового міхура контактувала з розчином. З метою уникнення небажаного розведення розчину препарату сечею, слід попередити пацієнта про те, що небажано вживати будь-які напої протягом 12 год. до початку проведення інстиляції. Після закінчення інстиляції пацієнт повинен випорожнити сечовий міхур.

Внутрішньоартеріальне введення. Ліподокс можна також вводити внутрішньоартеріально з метою посилення локального впливу і зменшення системної токсичності у пацієнтів з гепатоцелюлярною карциномою. Оскільки ця техніка введення є потенційно небезпечною і може призвести до обширного некрозу перфузованої тканини, то внутрішньоартеріальне введення препарату повинно здійснюватися лише добре підготованим для цієї методики введення спеціалістом. Інфузія може здійснюватися в загальну печінкову артерію в дозі 30-150 мг/м2 з інтервалом від 3 тижнів до 3 місяців, при цьому вищі дози застосовують при одночасному екстракорпоральному видаленні препарату. Нижчі дози застосовують при введенні Ліподоксу разом з йодованою рослинною олією.

Побічні реакції.

Дозолімітуючими токсичними ефектами є пригнічення функції кісткового мозку і кардіотоксичність. Доксорубіцин може потенціювати побічні ефекти променевої терапії та інших хіміотерапевтичних препаратів (стрептозоцину, метотрексату, циклофосфаміду).

За частотою побічні реакції розподілені на такі категорії: дуже поширені (≥ 1/10), поширені (≥ 1/100 – < 1/10), непоширені (≥ 1/1000 – < 1/100), рідко поширені (≥ 1/10000 – < 1/1000), поодинокі (< 1/10000).

З боку серцевої системи

Дуже поширені: кардіоміопатія, серцева недостатність; симптоми кардіотоксичності, зокрема аритмія, можуть з'являтися одразу ж після введення препарату; зміни ЕКГ (зокрема ознаки блокади серця, сплощення зубця T і депресія сегменту ST) можуть спостерігатися до двох тижнів після введення доксорубіцину; можливі перикардит і міокардит, артеріальна гіпертензія, задишка, вазодилатація, зменшення фракції викиду.

З боку системи крові та лімфатичної системи

Дуже поширені: пригнічення функції кісткового мозку (можливі транзиторна лейкопенія, нейтропенія, фебрильна нейтропенія, анемія, гіпохромна анемія, тромбоцитопенія, пропасниця, підвищений ризик розвитку інфекцій). Кількість формених елементів крові знижується до мінімуму через 10-14 діб після введення препарату.

З боку органа зору

Рідко поширені: кон'юнктивіт, посилене сльозовиділення, нечіткість зору, кератит.

З боку системи дихання, органів грудної клітки та середостіння

Поодинокі: токсичне ураження легенів (з такими проявами, як часте дихання, ядуха/плевральний випіт, облітеруючий бронхіоліт з пневмонією, що організується, бронхоцентричний гранулематоз/пригнічення дихання, що загрожує життю, синдром, що нагадує постпульмонектомічний, інтерстиціальний пневмоніт, променевий пневмоніт, емболія легеневої артерії); посилення кашлю, фарингіт, інфекції верхніх відділів респіраторного тракту.

З боку травного тракту

Дуже поширені: через 5-10 діб після введення доксорубіцину можуть спостерігатися нудота, блювання, запалення слизових оболонок (стоматит, езофагіт, проктит), діарея, біль у животі, анорексія, запор, диспепсія, біль у роті, кандидоз слизової оболонки рота, гастрит, дисфагія, сухість у роті, метеоризм, гінгівіт. Ураження шлунково-кишкового тракту може спричинити утворення виразок, кровотечі, некроз і перфорацію кишечнику.

Першою ознакою розвитку запалення слизових оболонок зазвичай є відчуття печіння у роті та горлі через 5-10 діб після введення доксорубіцину. У подальшому можуть утворюватися виразки з ризиком розвитку вторинної інфекції. Також можливе запалення слизових оболонок піхви, прямої кишки та стравоходу.

З боку нирок та сечовидільної системи

Поширені: при внутрішньоміхуровому застосуванні доксорубіцину можливі такі побічні ефекти, як гематурія, подразнення сечового міхура та уретри, біль при сечовипусканні, поліурія. Зазвичай ці реакції помірної тяжкості та нетривалі. При внутрішньоміхуровому застосуванні також інколи розвивається геморагічний цистит, що може спричинити зменшення місткості сечового міхура. Доксорубіцин може забарвлювати сечу в червоний колір. Можливі інфекції сечовидільних шляхів, дизурія та вагініт.

З боку шкіри та підшкірних тканин

Дуже поширені: оборотна алопеція розвивається у більшості пацієнтів. Можливі гіперпігментація нігтьового ложа і шкірних складок, аномальна пігментація, знебарвлення шкіри, оніхоліз, сухість шкіри; долонно-підошовна еритродизестезія (ДПЕ), відкриті пошкодження шкіри (негерпетичні), грибкова інфекція, бульозний висип, дерматит, еритематозний висип, дефекти нігтів, лущення шкіри, везикулобульозний висип, ексфоліативний дерматит, макулопапульозний висип, пітливість, акне, оперізуючий герпес, петехії. Доксорубіцин спричиняє сильне подразнення тканин, при екстравазації у місці введення можливі біль, подразнення, запалення, тромбофлебіт і навіть серйозні виразки та некроз тканин.

Непоширені: реакції гіперчутливості, зокрема шкірні реакції (висипання, еритема, свербіж, кропив'янка, ангіоневротичний набряк, пропасниця, анафілаксія), фотосенсибілізація. Доксорубіцин потенціює реакцію нормальних тканин на опромінення. У разі застосування доксорубіцину через деякий час після закінчення курсу променевої терапії також можлива пізня реакція (повернення симптомів радіаційного ураження).

З боку ендокринної системи

Поодинокі: порушення росту і ендокринні порушення у дітей препубертатного віку при інтенсивній хіміотерапії.

Розлади метаболізму

Дуже поширені: гіперурикемія, гіперкаліємія, гіпокальціємія, гіпокаліємія, гіпомагніємія, гіпонатріємія.

Доброякісні і злоякісні новоутворення (включаючи кісти та поліпи)

Непоширені: у дітей можливий підвищений ризик розвитку в майбутньому вторинних неопластичних захворювань, особливо гострого мієлоїдного та лімфоїдного лейкозів.

Рідко поширені: вторинний гострий мієлоїдний лейкоз (з передлейкозною фазою або без неї) у пацієнтів, які лікувалися доксорубіцином у поєднанні з іншими антинеопластичними препаратами, що пошкоджують ДНК. Латентний період у таких випадках може бути коротким (1-3 роки).

З боку судинної системи

Поодинокі: тромбофлебіт, кровотечі.

З боку гепатобіліарної системи

Поширені: незначне транзиторне підвищення рівнів печінкових ферментів, підвищення рівня загального білірубіну. У разі супутньої променевої терапії на ділянку печінки можливі тяжкі гепатотоксичні ефекти, що можуть призвести до цирозу печінки.

З боку репродуктивної системи

Аменорея, олігоспермія чи азоспермія.

З боку нервової системи

Парестезія, сонливість, периферична нейропатія, головний біль, запаморочення, безсоння, тривога, депресія, невралгія, летаргія, периферична сенсорна нейропатія, порушення смаку.

Ефекти загального характеру та місцеві реакції

Рідко поширені: астенія, відчуття втоми, слабкість, у разі занадто швидкого введення препарату можливий приплив крові до обличчя.

Інші ефекти

Біль у кістках, м'язово-скелетний біль, фолікуліт, біль у грудях, судоми ніг, набряки, набряк ніг, носова кровотеча, біль у спині, нездужання, зниження маси тіла, кахексія, підвищення рівня креатиніну в сироватці крові, дегідратація.

Передозування.

При передозуванні спостерігаються ті ж симптоми, що і при терапевтичному застосуванні доксорубіцину, проте їх інтенсивність вища. Одноразове введення доксорубіцину в дозах 250 мг і 500 мг призводило до фатального кінця. Протягом 24 годин після передозування може розвинутися гостра дегенерація міокарда. Можливе тяжке пригнічення функції кісткового мозку зі зниженням кількості формених елементів крові до мінімуму через 10-15 діб після введення доксорубіцину. Серцева недостатність може розвинутися протягом 6 місяців після передозування.

У разі передозування необхідно якнайскоріше розпочати симптоматичне лікування, зокрема призначити серцеві глікозиди та діуретики.

Оскільки внаслідок тяжкої мієло- та імуносупресії можуть розвиватися кровотечі та інфекції, слід вживати відповідні заходи. У таких випадках можуть бути необхідними переливання крові та ізоляція хворих у стерильних лікарняних боксах.

Гемодіаліз у разі передозування неефективний, оскільки доксорубіцин екскретується переважно з жовчю і через кишечник.

Застосування в період вагітності або годування груддю.

Протипоказано застосування препарату в період вагітності та під час годування груддю.

Діти.

Препарат застосовують за показаннями дітям.

Дітям доксорубіцин призначають у нижчих дозах через підвищений ризик кардіотоксичних ефектів (особливо відстрочених). З цієї ж причини рекомендується проводити регулярні кардіологічні обстеження пацієнтів після закінчення терапії доксорубіцином.

Внаслідок пригнічення функції кісткового мозку кількість формених елементів крові у дітей знижується до мінімуму через 10-14 діб після початку лікування, проте потім гематологічні показники зазвичай швидко нормалізуються завдяки великим резервам кісткового мозку в дітей порівняно з дорослими.

Особливі заходи безпеки.

При маніпуляціях з препаратом необхідно дотримуватися правил роботи з цитотоксичними речовинами.

Враховуючи токсичність препарату, рекомендуються такі запобіжні заходи:

Персонал необхідно ознайомити з правилами роботи з препаратом.

Вагітним медичним працівникам забороняється працювати з препаратом.

При маніпуляціях з препаратом необхідно користуватися захисним одягом (одноразовими рукавичками, масками, окулярами, халатами, шапочками).

Невикористані залишки лікарського засобу і всі інструменти та матеріали, які використовувалися при приготуванні розчинів для інфузій і введенні препарату, включаючи рукавички, необхідно знищувати згідно із затвердженою процедурою утилізації відходів цитотоксичних речовин.

У разі випадкового потрапляння розчину доксорубіцину на шкіру або в очі уражене місце слід негайно промити великою кількістю води, водою з милом або розчином натрію бікарбонату і звернутися за медичною допомогою.

При розбризкуванні або розливанні розчину доксорубіцину забруднене місце необхідно обробити (залити) розведеним розчином натрію гіпохлориту (з концентрацією активного хлору 1 %), бажано на тривалий час (на ніч), а потім промити водою. Всі матеріали, які використовувалися під час прибирання, необхідно знищувати так само, як це зазначено вище.

Особливості застосування.

Лікування доксорубіцином має здійснюватися під контролем досвідченого лікаря-онколога. Рекомендується, щоб принаймні перша фаза терапії доксорубіцином проходила в умовах стаціонару, оскільки в цей час пацієнти потребують ретельного нагляду і регулярного контролю головних лабораторних показників. До початку лікування доксорубіцином необхідно провести дослідження функції серця і печінки, а також аналіз крові з визначенням головних гематологічних показників.

При терапії доксорубіцином нудота, блювання і запалення слизових оболонок часто бувають тяжкими і вимагають відповідного лікування.

Пацієнти репродуктивного віку (і жінки, і чоловіки) мають користуватися ефективними контрацептивними засобами під час і щонайменше протягом 3 місяців після закінчення лікування доксорубіцином.

Екстравазація

Екстравазація доксорубіцину спричиняє тяжкий і прогресуючий некроз тканин. Симптомами екстравазації є біль та/або печіння у місці внутрішньовенного введення препарату. У разі підозрюваної екстравазації слід негайно припинити введення доксорубіцину і продовжити його в іншу вену. До ураженого місця необхідно прикласти пакет з льодом. Повідомлялося про вживання в таких випадках з різним успіхом таких заходів, як негайне охолодження і часті аплікації диметилсульфоксиду. У разі екстравазації слід проконсультуватися з фахівцем з пластичної хірургії стосовно необхідності широкого розтину ураженої ділянки.

Кардіотоксичність

Оскільки встановлено, що зі збільшенням кумулятивної дози антрациклінів зростає ризик розвитку кардіоміопатії, кумулятивна доза доксорубіцину не повинна перевищувати 450-550 мг/м2 поверхні тіла. При вищих дозах ризик розвитку серцевої недостатності значно зростає.

Ознаками кардіотоксичної дії доксорубіцину можуть бути тахікардія, зміни ЕКГ або серцева недостатність, яка може розвиватися раптово як під час лікування доксорубіцином, так і через кілька місяців або навіть років після закінченні терапії без появи будь-яких попередніх змін ЕКГ. Ризик розвитку серцевої недостатності у онкологічних пацієнтів, які лікувалися доксорубіцином, зберігається впродовж всього життя. Серцева недостатність, спричинена доксорубіцином, може бути резистентною до традиційного лікування.

Ризик розвитку кардіотоксичних уражень вищий у пацієнтів, які отримували променеву терапію на ділянку середостіння або перикарда, лікувалися раніше антрациклінами та/або антрацендіонами, хворих з кардіологічними захворюваннями в анамнезі, літніх пацієнтів (віком старше 70 років) і дітей (молодше 15 років).