МАДІНЕТ ТАБ. 0.03МГ/2МГ №21

Склад
діючі речовини: 1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить етинілестрадіолу 0,03 мг і хлормадинону ацетату 2 мг;
допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, мальтодекстрин, магнію стеарат, оболонкова суміш рожева Opadry 03B34109, що складається з: гіпромелоза, макрогол 400, титану діоксид (Е 171), заліза оксид червоний (Е 172), заліза оксид жовтий (Е 172).

Лікарська форма
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: круглі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, рожевого кольору без дефектів покриття.

Фармакотерапевтична група
Гормональні контрацептиви для системного застосування. Прогестагени та естрогени, фіксовані комбінації. Код АТХ G03A А15.

Фармакологічні властивості
Фармакодинаміка.
Механізм дії
Безперервне застосування Мадінет® протягом 21 дня пригнічує секрецію фолікулостимулюючого гормону (ФСГ) і лютеїнізуючого гормону (ЛГ) гіпофізом і, як наслідок, пригнічує овуляцію. Спостерігається проліферація ендометрія і його секреторна трансформація. Також змінюється консистенція цервікального слизу. Це ускладнює проходження сперматозоїдів через цервікальний канал і призводить до порушення їх рухливості.
Мінімальна доза хлормадинону ацетату, що забезпечує повне пригнічення овуляції, становить 1,7 мг. Доза, необхідна для трансформації ендометрія, становить 25 мг на цикл.
Хлормадинону ацетат є прогестогеном з антиандрогенними властивостями. Механізм його дії заснований на здатності заміщати андрогени на специфічних рецепторах.
Клінічна ефективність
Під час клінічних досліджень із застосуванням таблеток з тією самою комбінацією діючих речовин протягом 2 років досліджено 1 655 жінок та більше ніж 22 000 циклів менструації, було 12 вагітностей. У 7 жінок в період зачаття були наявні помилки у застосуванні, супутні захворювання, що спричиняють нудоту або блювання, або супутнє застосування ліків, про які відомо, що вони зменшують контрацептивний ефект гормональних контрацептивів.
Тип застосуванняКількість вагітностейІндекс Перля95 % довірчий інтервал
Типове застосування120,698[0,389; 1,183]
Бездоганне застосування50,291[0,115; 0,650]

Фармакокінетика
Хлормадинону ацетат (ХМА)
Всмоктування
ХМА швидко та майже повністю всмоктується після перорального прийому. Системна біодоступність ХМА - висока, оскільки він не підлягає первинному метаболізму у печінці. Максимальна концентрація в плазмі досягається протягом 1-2 годин після перорального прийому ХМА.
Розподіл
Понад 95 % ХМА зв’язується з білками плазми крові, в основному з альбуміном. ХМА не зв’язується з глобуліном, що зв’язує статеві гормони або з глобуліном, який зв’язує кортизол. ХМА накопичується переважно в жировій тканині.
Біотрансформація
Різні процеси редукції і окислення та кон'югація з глюкуронідами та сульфатами призводять до утворення великої кількості метаболітів. Основними метаболітами в плазмі людини є 3α- та 3β-гідрокси-ХMA з біологічними періодами напіввиведення, які істотно не відрізняються від неметаболізованого ХMA. 3-гідроксиметаболіти показують аналогічну ХМА антиандрогенну активність. У сечі метаболіти містяться в основному у формі кон'югатів. Після ферментативного розщеплення основним метаболітом є 2α-гідрокси-ХMA, наряду з 3-гідроксиметаболітами та дигідроксиметаболітами.
Виведення
ХMA виводиться з плазми з середнім періодом напіввиведення – приблизно 34 години (після застосування разової дози) та близько 36-39 годин (після прийому декількох доз). Після перорального застосування ХМА та його метаболіти виводяться у приблизно рівних кількостях як через нирки, так і через кишечник.
Етинілестрадіол (ЕЕ)
Всмоктування
ЕЕ швидко та майже повністю всмоктується після перорального прийому, максимальні концентрації в плазмі досягаються через 1,5 години. Через пресистемне зв'язування та ефект первинного метаболізму в печінці абсолютна біодоступність становить лише близько 40 % та схильна до сильної індивідуальної варіабельності (20-65 %).
Розподіл
Концентрації EE в плазмі, зазначені в літературі, сильно варіюють. Близько 98 % ЕЕ зв'язується з білками плазми крові, практично винятково з альбуміном.
Біотрансформація
Подібно природнім естрогенам ЕЕ зазнає біотрансформації системою цитохромів Р-450 шляхом гідроксилювання ароматичного кільця. Основним метаболітом є 2-гідрокси-ЕЕ, який трансформується до інших метаболітів та кон’югатів. ЕЕ піддається пресистемному зв'язуванню як у слизовій оболонці тонкого кишечнику, так і в печінці. У сечі знаходяться в основному глюкуроніди, а в жовчі і плазмі – сульфати.

Виведення
Середній період напіввиведення ЕЕ з плазми крові становить приблизно 12-14 годин. ЕЕ виводиться нирками і через кишечник у співвідношенні 2:3. Сульфат ЕЕ, виведений з жовчю після гідролізу кишковими бактеріями, піддається печінково-кишковій рециркуляції.
Дані доклінічних досліджень безпеки
Естрогени мають низьку гостру токсичність. Внаслідок виражених відмінностей між видами експериментальних тварин, а також відмінностей, що існують між тваринами і людиною, результати дослідження естрогенів на тваринах мають обмежену прогностичну цінність для людини. Етинілестрадіол є синтетичним естрогеном, який часто використовують у пероральних контрацептивах. Лабораторні дослідження на тваринах показали, що навіть у відносно низьких дозах ця речовина володіє ембріолетальною дією; у плода чоловічої статі спостерігалися аномалії розвитку органів сечостатевої системи та ознаки фемінізації. Ці ефекти розглядаються як видоспецифічні.
Було виявлено, що хлормадинону ацетат має ембріолетальну дію при введенні кроликам, щурам і мишам. Більш того, тератогенна дія спостерігалася при введенні ембріотоксичних доз кроликам і найнижчих досліджуваних доз (1 мг/кг/добу) − мишам. Значущість отриманих даних щодо застосування препарату людиною невстановлена.
У ході загальноприйнятих доклінічних досліджень безпеки, які вивчали хронічну токсичність, генотоксичність і онкогенний потенціал препарату, не було виявлено особливих ризиків для людини, за винятком тих, що вже описані в інших розділах інструкції для медичного застосування препарату.

Показання
Гормональна контрацепція.
Перед призначенням препарату Мадінет® слід оцінити наявність у жінки індивідуальних факторів ризику, особливо які стосуються ризику венозної тромбоемболії (ВТЕ), а також порівняти ризик ВТЕ при прийомі препарату з ризиком при прийомі інших комбінованих гормональних контрацептивів (КГК) (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Протипоказання
Комбіновані гормональні контрацептиви (КГК) не можна застосовувати при наявності захворювань, зазначених нижче. У разі виникнення одного з таких станів під час прийому КГК слід негайно припинити застосування Мадінет®:
Підвищена чутливість до діючих речовин або до будь-якого іншого компонента препарату.
Втрата контролю над цукровим діабетом.
Неконтрольована артеріальна гіпертензія або значне підвищення артеріального тиску (значення, що постійно перевищують 140/90 мм рт. ст.).
Наявність або ризик виникнення венозної тромбоемболії (ВТЕ):
наявність венозної тромбоемболії ВТЕ на даний час (при застосуванні антикоагулянтів) або в анамнезі (наприклад, тромбоз глибоких вен (ТГВ) або тромбоемболія легеневої артерії (ТЕЛА);
відома спадкова або набута схильність до розвитку ВТЕ, зокрема резистентність до активованого протеїну С, (включаючи лейденівську мутацію V фактора); дефіцит антитромбіну III, дефіцит протеїну С, дефіцит протеїну S;
великі оперативні втручання з тривалою іммобілізацією (див. розділ «Особливості застосування»);
високий ризик виникнення венозної тромбоемболії у зв’язку з наявністю множинних факторів ризику (див. розділ «Особливості застосування»).
Наявність або ризик виникнення артеріальної тромбоемболії (АТЕ):
артеріальна тромбоемболія наявна або в анамнезі (наприклад інфаркт міокарда) або продромальні стани (стенокардія);
цереброваскулярні захворювання: наявний або в анамнезі інсульт або продромальні стани (транзиторна ішемічна атака, ТІА);
відома спадкова або набута схильність до розвитку АТЕ, зокрема гіпергомоцистеїнемія та наявність антитіл до фосфоліпідів (антитіла до антикардіоліпіну, вовчаковий антикоагулянт);
мігрень в анамнезі з вогнищевою неврологічною симптоматикою;
високий ризик виникнення артеріальної тромбоемболії у зв’язку з наявністю множинних факторів ризику (див. розділ «Особливості застосування») або наявність одного з факторів ризику, такого як:
цукровий діабет, що супроводжується судинними ускладненнями;
тяжка артеріальна гіпертензія;
тяжка дисліпопротеїнемія.
Гепатит, жовтяниця, порушення функції печінки (до нормалізації показників функції печінки).
Генералізований свербіж, холестаз, зокрема під час попередньої вагітності або терапії естрогенами.
Синдром Дубіна-Джонсона, синдром Ротора, порушення виділення жовчі.

Пухлини печінки в анамнезі або нині.
Сильний біль в епігастрії, збільшення печінки або симптоми внутрішньочеревної кровотечі (див. розділ «Побічні реакції»).
Порфірія, що виникла вперше або рецидивуюча (всі три форми, особливо набута порфірія).
Злоякісні гормонозалежні пухлини в анамнезі або нині, наприклад пухлини молочних залоз або матки.
Тяжкі порушення обміну ліпідів.
Панкреатит в анамнезі або нині, що супроводжується тяжкою гіпертригліцеридемією.
Симптоми мігрені, які виникли вперше, а також частіший і надзвичайно сильний головний біль.
Гострі сенсорні розлади, наприклад порушення зору або слуху.
Рухові порушення (зокрема парези).
Посилення епілептичних нападів.
Важка депресія.
Отосклероз, що прогресував протягом попередніх вагітностей.
Аменорея нез’ясованої етіології.
Гіперплазія ендометрія.
Кровотечі з піхви нез’ясованої етіології.
Одночасне застосування з лікарськими засобами, що містять омбітасвір / паритапревір / ритонавір та дазабувір (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.» та «Особливості застосування»).
Протипоказанням є наявність одного серйозного або декількох факторів ризику розвитку тромбозу вен або артерій (див. розділ «Особливості застосування»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодії (див. повну інструкцію виробника)

Особливості щодо застосування (див. повну інструкцію виробника)

Спосіб застосування та дози
Дозування
Приймати по 1 таблетці щоденно приблизно в той самий час (бажано ввечері) протягом 21 дня, після чого слід зробити семиденну перерву; менструальноподібна кровотеча повинна настати через 2-4 дні після прийому останньої таблетки. Після семиденної перерви у застосуванні препарату необхідно продовжити прийом таблеток із наступної упаковки Mадінет®, незалежно від того, чи завершилась кровотеча.

Спосіб застосування
Таблетку слід витиснути із блістера відповідно до маркування відповідного дня тижня та проковтнути цілою, якщо необхідно – запити невеликою кількістю рідини. Надалі прийом таблеток продовжувати за напрямком стрілки на блістері.
Початок прийому таблеток
Якщо гормональні контрацептиви попередньо (протягом минулого менструального циклу) не застосовувалися
Прийом таблеток слід розпочинати у перший день природного циклу жінки, тобто у перший день менструальної кровотечі. Якщо першу таблетку прийнято в перший день менструації, контрацептивна дія починається у перший день прийому та продовжується протягом семиденної перерви у прийомі препарату.
Можна починати прийом також з 2-го – 5 го дня менструального циклу, незалежно від того, чи припинилася кровотеча. Проте в цьому випадку необхідно використовувати додаткові механічні методи контрацепції протягом перших 7 днів застосування препарату.
Якщо менструація почалася більш ніж на 5 днів раніше, тоді слід зачекати до наступної менструації перед початком прийому Mадінет®.
Перехід з іншого гормонального контрацептиву на Mадінет®

Перехід з іншого гормонального контрацептиву
Слід розпочати прийом Mадінет® наступного дня після перерви в прийомі препарату чи періоду прийому таблеток плацебо попереднього комбінованого гормонального контрацептиву.
Перехід із застосування таблеток, що містять лише прогестерон («міні-пілі»)
Першу таблетку Mадінет® потрібно прийняти на наступний день після припинення застосування прогестаген. Протягом перших 7 днів слід застосовувати додаткові механічні методи контрацепції.
Перехід із застосування ін’єкційних гормональних контрацептивів чи імплантів
Прийом Mадінет® можна почати на наступний день після видалення імпланту або з дня наступної планованої ін’єкції. Протягом перших 7 днів прийому препарату слід додатково використовувати механічний метод контрацепції.
Після викидня чи аборту в першому триместрі вагітності
Після викидня чи аборту в першому триместрі вагітності застосування Mадінет® можна починати відразу ж. У цьому випадку немає необхідності застосовувати додаткові засоби контрацепції.
Після пологів або після викидня чи аборту в другому триместрі вагітності
Після пологів жінки, які не годують груддю, можуть розпочинати застосування препарату через 21-28 днів після пологів. У цьому випадку не потрібно застосовувати додаткових методів контрацепції.
Якщо застосування починається пізніше ніж через 28 днів після пологів, необхідно застосовувати додатковий механічний метод контрацепції протягом перших семи днів.
Якщо статевий акт вже відбувся, то перед початком застосування препарату слід виключити можливу вагітність або дочекатися настання першої менструації.
Годування груддю (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»)
Жінкам, які годують груддю, не рекомендується приймати препарат Mадінет®.
Після припинення прийому Mадінет®
Після припинення прийому Mадінет® менструальний цикл може продовжитись приблизно на тиждень.

Нерегулярний прийом таблеток
Якщо пацієнтка забула прийняти таблетку, але запізнення в прийомі препарату не перевищує 12 годин, немає необхідності застосовувати додаткові методи контрацепції. Наступну таблетку слід прийняти у звичний час.
Якщо перерва у прийомі таблетки перевищує 12 годин, контрацептивний захист може знизитися. У такому разі можна керуватися двома основними правилами:
1. Перерва між прийомами таблеток ніколи не може становити більше 7 днів.
2. Адекватне пригнічення системи гіпоталамус-гіпофіз-яєчники досягається застосуванням таблеток протягом 7 днів поспіль (без перерви).
Слід прийняти останню пропущену таблетку якомога швидше, навіть якщо доведеться прийняти дві таблетки одночасно. Після цього таблетки продовжують приймати у звичний час. Крім того, протягом наступних семи днів слід використовувати бар’єрний метод контрацепції, наприклад презервативи. Якщо таблетку було пропущено на 1-му тижні циклу, а у попередні 7 днів (включаючи період пропуску в прийомі препарату) відбувся статевий акт, слід враховувати можливість настання вагітності. Чим більше таблеток пропущено і чим ближче перерва у застосуванні препарату, тим більший ризик вагітності.
Якщо використовувана упаковка препарату містить менш ніж сім таблеток, слід розпочати прийом з наступної пачки Мадінет® одразу після закінчення прийому з попередньої, тобто без перерви в прийомі препарату. Малоймовірно, що менструальноподібна кровотеча почнеться до закінчення прийому таблеток з другої упаковки, хоча можливі кровомазання або проривна кровотеча. Якщо відсутня очікувана менструація після закінчення прийому препарату з другої упаковки, слід зробити тест на вагітність.
Рекомендації у випадку блювання або діареї
Якщо блювання почалось упродовж 4 годин після прийому таблетки або спостерігається важка діарея, абсорбція препарату може бути неповною і контрацептивна дія більше не гарантована. У цьому разі слід дотримуватись інструкцій, рекомендованих у разі нерегулярного прийому таблеток (див. вище). Прийом Mадінет® слід продовжити.
Як відстрочити кровотечу відміни
Щоб затримати менструацію, слід продовжувати приймати Mадінет® із нової упаковки і не робити перерви у застосуванні препарату. За бажанням приймання можна продовжити аж до закінчення таблеток із другої упаковки. При цьому можлива проривна кровотеча або кровомазання. Регулярний прийом Мадінет® відновлюють після 7-денної перерви у застосуванні таблеток.
Щоб змістити час настання менструації на інший день тижня, рекомендується скоротити перерву в прийомі препарату на стільки днів, на скільки бажано. Чим коротшою буде перерва, тим частіше спостерігається відсутність менструальноподібної кровотечі та проривної кровотечі або кровомазання протягом прийому таблеток з другої упаковки (як і у разі затримки настання менструації).
Діти.
Препарат не застосовувати дітям.

Передозування
Інформація про серйозну токсичну дію препарату при передозуванні відсутня. Можуть спостерігатися такі симптоми: нудота, блювання, та, – особливо у молодих дівчат − незначні кров’янисті виділення з піхви. Специфічного антидоту немає; проводити симптоматичну терапію. У рідкісних випадках може бути необхідний контроль показників водно-електролітного обміну і функції печінки.

Побічні ефекти
Клінічні дослідження таблетованих форм з тією самою комбінацією активних речовин показали, що найчастішими побічними ефектами (> 20%) були проривна кровотеча, незначні кров’янисті виділення, головний біль і дискомфорт у грудях. Імовірність нерегулярних кровотеч знижується при продовженні прийому таблеток з тим же самим складом діючих речовин.
Після клінічного дослідження 1629 жінок із застосуванням таблеток з тією самою комбінацією активних речовин були описані наступні побічні ефекти.
Класи систем органів (MedDRA)Дуже часто
(≥ 1/10)Часто
(≥ 1/100 –
< 1/10)Нечасто
(≥ 1/1 000 –
< 1/100)Рідко
(≥ 1/10 000 - < 1/1 000)Дуже рідко (< 1/10 000)
Інфекції та інвазіїВагінальний кандидозВульвовагініт
Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи цисти і поліпи)Фіброаденома молочної залози 
З боку імунної системиГіперчутливість до препарату, включаючи шкірні алергічні реакції 
З боку обміну речовинЗміни рівня ліпідів у крові, включаючи гіпертригліцеридеміюЗбільшення апетиту
Психічні порушенняПригнічений настрій, знервованість, дратівливістьЗменшення лібідо 
З боку нервової системиЗапаморочен-ня, мігрень (та/або загострення мігрені)  
З боку органів зоруПорушення зору Кон’юнктивіт, непереносимість контактних лінз
З боку органів слуху та лабіринтові порушення Раптова втрата слуху, шум у вухах
З боку судин Артеріальна гіпертензія, артеріальна гіпотензія, циркуляторний колапс, варикозне розширення вен, тромбоз вен, венозна / артеріальна тромбоемболія (ВТЕ/АТЕ)
З боку шлунково-кишкового трактуНудотаБлюванняБіль у животі, здуття живота, діарея 
З боку шкіри та підшкірної клітковиниАкнеПорушення пігментації, хлоазма, алопеція, сухість шкіри, гіпергідроз, випадання волоссяУртикарні висипання, екзема, еритема, свербіж, загострення псоріазу, гіпертрихозВузлико-ва еритема
З боку кістково-м’язової системи та сполучної тканиниВідчуття тяжкостіБіль у спині, м’язові порушення 
З боку репродуктивної системи та молочних залозВиділення з піхви, дисмено-рея, аменореяБіль внизу животаГалактореяЗбільшення молочних залоз, менорагія, передменструальний синдром
Загальні розлади і порушення у місці введення Дратівливість, стомлю-ваність, набряки, збільшення маси тіла   
Лабораторні дані Підвищення артеріального тиску   
Крім того, наступні побічні реакції при постмаркетинговому застосування діючих речовин етинілестрадіол та хлормадинону ацетат були відзначені: астенія та алергічні реакції, не пов’язані з порушеннями з боку імунної системи, включаючи ангіоневротичний набряк.

Опис окремих побічних реакцій.
При застосуванні КГК, які містили етинілестрадіолу 0,03 мг та хлормадинону ацетату 2 мг, також повідомлялося про такі побічні ефекти:
У жінок при застосуванні КГК, спостерігається підвищений ризик артеріальних і венозних тромботичних та тромбоемболічних подій, включаючи інфаркт міокарда, інсульт, транзиторні ішемічні напади, тромбоз вен та емболію легеневої артерії, (див. розділ «Особливості застосування»).
За даними деяких досліджень, тривале застосування КГК підвищує ризик розвитку захворювань жовчовивідних шляхів.
У рідкісних випадках після прийому гормональних контрацептивів реєстрували випадки доброякісних пухлин печінки, ще рідше реєстрували злоякісні пухлини; в окремих випадках ці пухлини були причиною внутрішньочеревної кровотечі (див. розділ «Особливості застосування»).
Загострення хронічних запальних захворювань кишечнику (хвороби Крона, виразкового коліту) (див. розділ «Особливості застосування»).
Інформація про інші серйозні побічні ефекти, такі як рак матки або рак молочної залози, наведена в розділі «Особливості застосування».

Взаємодії
Проривна кровотеча та / або контрацептивна неефективність можуть бути результатом взаємодії інших лікарських засобів (індуктори ферментів) з оральними контрацептивами (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Повідомлення про підозрювані побічні реакції
Повідомлення про підозрювані побічні реакції у період постмаркетингового спостереження є дуже важливими. Це дає можливість здійснювати контроль співвідношення користь/ризик для лікарських засобів. Медичні працівники повинні повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції.

Термін придатності
4 роки. Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Умови зберігання
Зберігати у недоступному для дітей місці в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 °С.

Упаковка
По 21 таблетці у блістері; по 1 або по 3, або по 6 блістерів у картонній коробці.

Категорія відпуску
За рецептом.

Виробник
мібе ГмбХ Арцнайміттель.

Адреса
Мюнхенерштрассе 15, Брена, Саксонія-Анхальт, 06796, Німеччина.
[1] Середній показник 5-7 на 10000 жінок на рік, що базується на відносному ризику при застосуваннчі КГК, які містять левоногестрел, у порівнянні з показником 2,3-3,6 у жінок, які не приймають КГК