НЕЙПОГЕН Р-Н Д/ІН. 30МЛН ОД/0,5МЛ ШПР. №1

ІНСТРУКЦІЯ

про застосування медичного імунобіологічного препарату

НЕЙПОГЕН

(NEUPOGEN®)

Загальна характеристика:

міжнародна непатентована назва: filgrastim;

основні властивості лікарської форми: препарат являє собою прозору безбарвну рідину.

Якісний та кількісний склад:

діюча речовина: 1 флакон (1,0 мл розчину для ін’єкцій) містить філграстиму 30 млн ОД (300 мкг);

1 попередньо наповнений шприц (0,5 мл розчину для ін’єкцій) містить філграстиму 30 млн ОД (300 мкг);

1 попередньо наповнений шприц (0,5 мл розчину для ін’єкцій) містить філграстиму 48 млн ОД (480 мкг).

допоміжні речовини: кислота оцтова льодяна, 1 н розчин натрію гідроксиду до рН 4, сорбіт (Е 420), полісорбат 80, вода для ін’єкцій.

Форма випуску. Розчин для ін’єкцій.

Фармакотерапевтична група. Імуностимулятори. Колонієстимулюючі фактори. Філграстим.

Код за АТС L03A А02.

Імунологічні і біологічні властивості

Фармакодинаміка.

Філграстим – високоочищений неглікозильований білок, що складається із 175 амінокислот. Філграстим виробляється бактеріями Escherichia coli, в геном якої методом генної інженерії введений ген гранулоцитарного колонієстимулюючого фактору людини.

Людський гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (Г-КСФ) – глікопротеїн, що регулює утворення функціонально активних нейтрофілів і їхній вихід у кров із кісткового мозку.

Нейпоген, що містить рекомбінантний Г-КСФ, значно збільшує число нейтрофілів у периферичній крові вже в перші 24 години після введення, із невеликим збільшенням числа моноцитів. У деяких хворих з тяжкою хронічною нейтропенією Нейпоген може спричинити незначне збільшення циркулюючих еозинофілів і базофілів вище нормального рівня. У деяких з цих пацієнтів ще до початку терапії може виявлятися еозинофілія або базофілія. Збільшення числа циркулюючих нейтрофілів залежить від дози при застосуванні в рекомендованих дозах. Як було показано в дослідженнях, нейтрофіли, які продукуються у відповідь на застосування препарату Нейпоген, мають нормальну або підвищену функціональну активність фагоцитозу та утворення перекису.

Застосування препарату Нейпоген як самостійно, так і після хіміотерапії, мобілізує вихід гемопоетичних стовбурових клітин у периферичний кровообіг. Трансплантацію периферичних стовбурових клітин крові (ПСКК) проводять після терапії великими дозами цитостатиків або замість трансплантації кісткового мозку, або як доповнення до неї. Периферичні стовбурові клітини крові можуть застосовуватися як доповнення (підсилення) після мієлосупресивної токсичної терапії. Інфузії периферичних стовбурових клітин крові прискорюють відновлення кровотворення, зменшуючи ризик геморагічних ускладнень і потребу в переливанні тромбоцитарної маси.

Лікування препаратом Нейпоген супроводжується суттєвим зменшенням частоти, тяжкості і тривалості нейтропенії та фебрильної нейтропенії, які часто спостерігаються після цитотоксичної хіміотерапії або мієлоаблативної хіміотерапії з наступною трансплантацією кісткового мозку. У пацієнтів, які отримували Нейпоген додатково до хіміотерапії, спостерігалося зменшення необхідності і тривалості стаціонарного лікування, а також зменшення необхідності призначення антибіотиків у порівнянні з пацієнтами, які отримували лише хіміотерапію.

Лікування препаратом Нейпоген значно зменшує тривалість фебрильної нейтропенії, потребу в антибіотикотерапії та тривалості госпіталізації після індукційної хіміотерапії при гострому мієлолейкозі, не впливаючи на частоту лихоманки та інфекційних ускладнень.

У дітей і дорослих із тяжкою хронічною нейтропенією (тяжкою вродженою, періодичною, ідіопатичною нейтропенією) Нейпоген стабільно збільшує абсолютне число нейтрофілів у периферичній крові, знижує частоту інфекційних ускладнень і пов’язаних з ними проявів.

Застосування препарату Нейпоген у пацієнтів з ВІЛ-інфекцією дозволяє підтримувати нормальний рівень нейтрофілів та дотримуватися рекомендованих доз антиретровірусної та/або іншої мієлосупресивної терапії. Ознак збільшення реплікації ВІЛ при застосуванні філграстиму у пацієнтів з ВІЛ-інфекцією не спостерігалося.

Як і інші гемопоетичні фактори росту, Г-КСФ стимулює людські ендотеліальні клітини in vitro.

Фармакокінетика.

Всмоктування

При внутрішньовенному і підшкірному введенні препарату Нейпоген спостерігається лінійна залежність між введеною дозою філграстиму і концентрацією в сироватці крові. Після одноразового введення філграстиму в дозах 1,7-69,0 мкг/кг маси тіла (шляхом швидкої внутрішньовенної інфузії протягом 30 хвилин) його максимальна концентрація становила 5-1840 нг/мл. Після підшкірного введення у рекомендованих дозах максимальна концентрація у сироватці крові становила 118 нг/мл, а рівні біля 10 нг/мл підтримувалися протягом 8-16 годин. Об’єм розподілу в крові становив приблизно 150 мл/кг.

Виведення

Після підшкірного і внутрішньовенного введення елімінація філграстиму відбувалася по правилам кінетики 1-го порядку. Швидкість кліренсу становила близько 0,6 мл/хв/кг. Середній період напіввиведення становив близько 3,5 годин. Тривалі інфузії препарату Нейпоген (до 28 днів) після аутологічної трансплантації кісткового мозку не призводять до кумуляції і зміни періоду напіввиведення препарату.

При концентрації 0,96 мг/мл профіль фармакокінетики демонструє мінімальну різницю, пов’язану з концентрацією, у порівнянні з нижчими концентраціями 0,6 мг/мл і 0,3 мг/мл. Ця різниця не впливала на загальну фармакодинамічну відповідь (як визначалося за нейтрофільною відповіддю).

Фармакокінетика в окремих групах пацієнтів

Пацієнти з порушенням ниркової функції

Максимальна концентрація (Сmax) і площа під кривою (AUC) збільшувалися, об’єм розподілу і кліренс зменшувалися у пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності у порівнянні із здоровими особами і пацієнтами з нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості.

Показання для застосування

З метою зменшення тривалості і тяжкості нейтропенії у пацієнтів (дорослих і дітей), які отримують інтенсивну мієлосупресивну хіміотерапію цитотоксичними препаратами з приводу злоякісних новоутворень (за виключенням хронічного мієлолейкозу та мієлодиспластичного синдрому).

З метою зменшення тривалості нейтропенії у хворих, які отримують високодозову хіміотерапію цитотоксичними препаратами з наступною аутологічною або алогенною трансплантацією кісткового мозку.

Довготривале застосування показане дітям і дорослим з тяжкою вродженою, циклічною або ідіопатичною нейтропенією з клінічно значимими інфекціями протягом попередніх 12 місяців та нейтропенією з абсолютним числом нейтрофілів <0,5х109/л з метою збільшення числа нейтрофілів і зменшення частоти інфекцій.

Нейпоген показаний з метою мобілізації периферичних стовбурових клітин крові.

Нейпоген також показаний з метою лікування стійкої нейтропенії (абсолютне число нейтрофілів ≤1,0х109/л) у пацієнтів з прогресуючою ВІЛ-інфекцією для зниження ризику бактеріальних інфекцій, коли інші методи лікування нейтропенії недоречні.

Спосіб застосування і дози

Після хіміотерапії з приводу злоякісних новоутворень

Рекомендована доза препарату Нейпоген становить 0,5 млн ОД (5 мкг)/кг маси тіла (еквівалентно 16,6 мкл для флаконів по 30 млн ОД, 8,3 мкл для попередньо наповнених шприців по 30 млн ОД і 5,2 мкл для попередньо наповнених шприців по 48 млн ОД) 1 раз на добу. Вміст одного флакону препарату Нейпоген 30 млн ОД відповідає добовій дозі, необхідній для введення пацієнту вагою 60 кг.

Рекомендації з дозування дітям не відрізняються від таких у дорослих, які отримують стандартну цитотоксичну хіміотерапію.

Після високодозової хіміотерапії та аутологічної або алогенної трансплантації кісткового мозку

Рекомендована початкова доза препарату Нейпоген становить 1 млн ОД (10 мкг)/кг маси тіла 1 раз на добу у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 30 хвилин або 24 годин, або 1 млн ОД (10 мкг)/кг маси тіла 1 раз на добу шляхом безупинної підшкірної інфузії протягом 24 годин. Нейпоген слід розвести з 20 мл 5% розчину глюкози.

Першу дозу препарату Нейпоген слід вводити не раніше, ніж через 24 години після застосування цитотоксичної хіміотерапії та протягом 24 годин після інфузії кісткового мозку.

Після максимального зниження числа нейтрофілів (найнижчий рівень), добову дозу філграстиму слід скоригувати залежно від динаміки числа нейтрофілів наступним чином:

Число нейтрофілів

Корекція дози препарату Нейпоген

>1,0х109/л протягом трьох днів поспіль

Дозу слід зменшити до 0,5 млн ОД (5 мкг)/кг/добу

Після цього, якщо абсолютне число нейтрофілів перевищує 1х109/л протягом більше трьох днів

Нейпоген слід відмінити

Якщо в період лікування абсолютне число нейтрофілів знижується до числа менше 1,0х109/л, дозу препарату Нейпоген потрібно збільшити знову відповідно до наведеної вище схеми.

Було доведено, що дози до 7 млн ОД (70 мкг)/кг маси тіла є ефективними і добре переносяться при застосуванні при даному показанні.

Оскільки на сьогодні існує мало досвіду щодо лікування пацієнтів літнього віку, спеціальні рекомендації для хворих літнього віку відсутні в даній віковій групі.

Результати досліджень застосування препарату Нейпоген у пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок або печінки показали, що профіль фармакокінетики та фармакодинаміки майже не відрізнявся від таких у здорових осіб. Тому таким пацієнтам корекція дози не потрібна.

Пацієнти з тяжкою хронічною нейтропенією

Початкова доза

При вродженій нейтропенії: рекомендована початкова доза становить 1,2 млн ОД (12 мкг)/кг маси тіла на добу одноразово або за декілька введень.

При ідіопатичній або періодичній нейтропенії: 0,5 млн ОД (5 мкг)/кг на добу щоденно підшкірно одноразово або за декілька введень.

Корекція дози

У кожного пацієнта дозу слід підбирати індивідуально з метою підтримання мінімальної кількості абсолютного числа нейтрофілів 1,5х109/л.

Для підтримки потрібного числа нейтрофілів рекомендоване тривале щоденне введення препарату. Дозу препарату слід подвоїти, якщо цільове абсолютне число нейтрофілів 1,5х109/л не досягнуте через 1-2 тижні. Дозу препарату слід вдвічі зменшити, якщо число гранулоцитів перевищує 10х109/л. У хворих з тяжкими інфекціями можна застосовувати схему з більш швидким збільшенням дози. Доза, що перевищує 14,5 млн ОД (145 мкг)/кг маси тіла на добу є безпечною і добре переносилася.

Спосіб і тривалість застосування

Після хіміотерапії з приводу злоякісних новоутворень

Нейпоген застосовують у вигляді підшкірних ін’єкцій або коротких внутрішньовенних інфузій (після розведення 5% розчином глюкози для ін’єкцій, див. розділ «Правила приготування і збереження розчину») протягом 30 хвилин. У більшості випадків віддають перевагу підшкірному шляху введення препарату. У рандомізованих клінічних дослідженнях застосовувалася доза 230 мкг/м2 на добу підшкірно (від 4,0 до 8,4 мкг/кг/день).

Лікування препаратом Нейпоген слід розпочати не раніше, ніж через 24 години після закінчення курсу цитотоксичної хіміотерапії.

Лікування препаратом Нейпоген слід продовжувати до тих пір, доки число нейтрофілів не повернеться до 1,0х109/л після найнижчої кількості (найнижчого рівня), а потім відмінити. Після стандартної хіміотерапії солідних пухлин очікувана тривалість лікування становить до 14 днів. Після індукційної та консолідаційної терапії гострого мієлолейкозу тривалість лікування може істотно збільшуватися (до 38 днів) залежно від типу, доз та використаної схеми цитотоксичної хіміотерапії.

Спостерігається типове транзиторне збільшення числа нейтрофілів через 1-2 дні після початку лікування препаратом Нейпоген. Однак, для досягнення стабільного терапевтичного ефекту не рекомендується відміняти Нейпоген раніше часу до досягнення максимального падіння числа нейтрофілів, що очікується після хіміотерапії, та повернення числа нейтрофілів до нормальних значень. Не рекомендується відміняти Нейпоген передчасно, до досягнення максимального падіння числа нейтрофілів

Після високодозової хіміотерапії та аутологічної або алогенної трансплантації кісткового мозку

Нейпоген можна вводити у вигляді підшкірних або внутрішньовенних інфузій у 20 мл 5% розчину глюкози (див. розділ «Правила приготування і збереження розчину»). Першу дозу препарату Нейпоген слід вводити не раніше, ніж через 24 години після цитотоксичної хіміотерапії, а при трансплантації кісткового мозку – протягом 24 годин. Ефективність та безпека препарату Нейпоген при лікуванні тривалістю більше 28 днів не встановлені.

Мобілізація периферичних стовбурових клітин крові (ПСКК) у пацієнтів, яким проводиться мієлосупресивна терапія з наступною аутологічною трансфузією периферичних стовбурових клітин крові з чи без трансплантації кісткового мозку, або у пацієнтів, яким проводиться аплазія-індукована терапія з наступною інфузією периферичних стовбурових клітин крові

Рекомендована доза препарату Нейпоген у вигляді монотерапії з метою мобілізації ПСКК становить 1 млн ОД (10 мкг)/кг на добу шляхом безупинної 24-годинної підшкірної інфузії або підшкірної ін’єкції 1 раз на добу протягом 5-7 днів поспіль. Для інфузії Нейпоген слід розвести у 20 мл 5 % розчину глюкози (див. розділ «Правила приготування і збереження розчину»). При цьому достатньо однієї-двох процедур лейкаферезу на 5-й, 6-й дні. В окремих випадках можливе проведення додаткового лейкаферезу. Лікування препаратом Нейпоген слід продовжувати до останнього лейкаферезу.

Мобілізація периферичних стовбурових клітин крові після мієлосупресивної хіміотерапії

По 0,5 млн ОД (5 мкг)/кг на добу шляхом підшкірних ін’єкцій, починаючи з першого дня після завершення хіміотерапії до тих пір, поки число нейтрофілів не перейде через найнижчий рівень та не досягне нормальних значень. Лейкаферез слід проводити протягом періоду, коли абсолютне число нейтрофілів підніметься з показників <0,5х109/л до >5,0х109/л. Хворим, які не отримували екстенсивної хіміотерапії, буває достатньо одного лейкаферезу. В окремих випадках рекомендується проводити додаткові лейкаферези.

У пацієнтів, яким раніше проводилася дуже екстенсивна мієлосупресивна терапія і які отримували Нейпоген з метою мобілізації периферичних стовбурових клітин крові, може бути недостатньо периферичних стовбурових клітин крові для досягнення мінімального рекомендованого рівня (мінімальне загальне число клітин при лейкаферезі: ≥10 до 30х104 гранулоцитарно-макрофагальних колонієутворюючих клітин/кг або ≥1 до 2,5х106 CD34+ клітин/кг) або відновлення числа тромбоцитів, що необхідно для досягнення значень у раніше нелікованих пацієнтів або пацієнтів, які отримували менш екстенсивне лікування.

Мобілізація периферичних стовбурових клітин крові у здорових донорів для алогенної трансплантації

Для мобілізації периферичних стовбурових клітин крові у здорових донорів Нейпоген слід вводити по 10 мкг/кг на добу підшкірно протягом 4-5 послідовних днів. Лейкаферез слід розпочинати з 5-го дня та за необхідності продовжувати на 6 день з метою отримання 4х106 CD34+ клітин/кг маси тіла реципієнта.

Ефективність та безпека препарату Нейпоген у здорових донорів молодше 16 або старше 60 років не вивчалися.

Пацієнти з ВІЛ-інфекцією

Нормалізація числа нейтрофілів

Рекомендована початкова доза препарату Нейпоген становить від 1 мкг/кг на добу до 4 мкг/кг на добу щоденно у вигляді підшкірної ін’єкції до нормалізації числа нейтрофілів і підтримки абсолютного числа нейтрофілів >2,0х109/л. У клінічних дослідженнях більше 90% пацієнтів відповіли на вищевказані дози, і нормалізація кількості нейтрофілів досягалася в середньому через 2 дні.

Невеликій кількості пацієнтів (менше 10%) для досягнення нормального числа нейтрофілів потребувалося введення доз препарату до 10 мкг/кг на добу.

Для підтримання нормального числа нейтрофілів

Після досягнення терапевтичного ефекту необхідно встановити мінімальну ефективну дозу для підтримання нормального числа нейтрофілів. Рекомендована початкова підтримуюча доза становить 300 мкг на добу підшкірно по альтернуючій схемі (через день). У подальшому може бути потрібна індивідуальна корекція дози, що визначається за абсолютним числом нейтрофілів пацієнта, для підтримання числа нейтрофілів >2,0х109/л. У клінічних дослідженнях для підтримання абсолютного числа нейтрофілів >2,0х109/л потребувалася доза 300 мкг/добу з 1 по 7 день на тиждень, при цьому середня частота введення препарату становила 3 дні на тиждень. Для підтримання абсолютного числа нейтрофілів >2,0х109/л може потребуватися довготривале застосування.

Особливі вказівки щодо дозування

Спеціальні рекомендації для хворих літнього віку відсутні.

Корекція дози не потребується у пацієнтів з нирковою та печінковою недостатністю тяжкого ступеню, так як фармакокінетичні та фармакодинамічні показники препарату Нейпоген у даних осіб подібні до таких у здорових осіб.

Правила приготування і збереження розчину

При необхідності Нейпоген можна розвести 5% розчином глюкози для ін’єкцій. Розведений філграстим може адсорбуватися склом і пластмасами. Однак при розведенні згідно інструкціям розчин сумісний із склом і деякими пластмасами, такими як полівінілхлорид, поліпропілен і сополімери поліетилену і поліпропілену. Якщо філграстим розводиться до концентрації менше 1,5 млн ОД (15 мкг)/мл в інфузійному розчині, то в розчин слід додати сироватковий альбумін людини у кількості, щоб кінцева концентрація альбуміну становила 2 мг/мл.

Наприклад, при кінцевому об’ємі розчину 20 мл, але вмісті філграстиму менше 30 млн ОД (300 мкг), слід додати 0,2 мл 20% розчину людського альбуміну.

Не рекомендується розводити Нейпоген до кінцевої концентрації менше 0,2 ОД (2 мкг)/мл.

Нейпоген не містить ніяких консервантів. У зв’язку з можливим ризиком мікробної контамінації флакони та попередньо наповнені шприци Нейпогену призначені лише для одноразового застосування. Невикористаний препарат слід утилізувати відповідно до місцевих вимог.

Хімічна та фізична стабільність розведених інфузійних розчинів була продемонстрована протягом 24 годин при температурі від 2 до 8ºС. З мікробіологічної точки зору препарат слід використати негайно. Якщо препарат не використовується відразу, то час та умови зберігання приготовленого розчину є під відповідальністю споживача та не повинні перевищувати 24 години при температурі від 2 до 8°С і лише у тому випадку, якщо приготування розчину проводилося в контрольованих та валідованих асептичних умовах.

Побічна дія