Склад
діюча речовина: естрадіолу валерат;
1 таблетка, вкрита оболонкою, містить 2 мг естрадіолу валерату;
допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; крохмаль кукурудзяний; повідон К25; тальк; магнію стеарат,
цукрова оболонка таблетки: сахароза, повідон К90, макрогол 6000, кальцію карбонат, тальк, віск монтангліколевий.
Лікарська форма
Таблетки, вкриті оболонкою.
Основні фізико-хімічні властивості: таблетки, вкриті оболонкою, білого кольору.
Фармакотерапевтична група
Гормони статевих залоз і препарати, що застосовуються при патології статевої сфери. Естрогени. Код АТХ G03C A03.
Фармакологічні властивості
Фармакодинаміка.
Діюча речовина, синтетичний естрадіол (17b-синтезований естрадіол), є хімічно та біологічно ідентичним з ендогенним естрадіолом людини. Препарат Прогінова слід застосовувати для замісної гормональної терапії (ЗГТ). ЗГТ мінімізує симптоми недостатності естрадіолу у жінок після настання менопаузи.
Фармакокінетика.
Естрадіолу валерат
Адсорбція
Після перорального прийому естрадіолу валерат повністю абсорбується. Під час адсорбції і першого проходження через печінку ефір стероїду розщеплюється на естрадіол та валеріанову кислоту. Одночасно естрадіол значно метаболізується, наприклад, до естрону, естріолу та естрону сульфату. Тільки близько 3 % естрадіолу стає біодоступним після перорального прийому естрадіолу валерату. Прийом їжі не впливає на біодоступність естрадіолу.
Розподіл
Максимальна концентрація естрадіолу у плазмі крові (близько 30 пг/мл) досягається через 4−9 годин після прийому таблетки. Протягом доби після прийому таблетки рівень естрадіолу у плазмі крові знижується до концентрації, що становить близько 15 пг/мл. Естрадіол зв’язується з альбуміном у неспецифічний для нього спосіб і з глобуліном, що зв’язує статеві стероїди (ГЗСС), у специфічний для нього спосіб. У вигляді вільного стероїду циркулює лише 1−1,5 % естрадіолу, 30−40 % зв’язано з ГЗСС.
Уявний об’єм розподілу естрадіолу після одноразового внутрішньовенного введення становить приблизно 1 л/кг.
Метаболізм
Після відщеплення ефірної групи від екзогенно введеного естрадіолу валерату його подальший метаболізм відбувається за схемою біоперетворення ендогенного естрадіолу. Естрадіол головним чином метаболізується у печінці, але також і поза її межами, наприклад, у кишечнику, нирках, м’язах скелета та цільових органах. Процеси метаболізму включають утворення естрону, естріолу, катехолестрогенів та сульфатів і глюкуронових кон’югатів цих сполук, які значно менш активні або не мають естрогенної активності.
Виведення з організму
Після одноразового внутрішньовенного введення швидкість загального кліренсу естрадіолу з плазми крові є дуже варіабельною і становить від 10 до 30 мл/хв/кг. Певна частина метаболітів естрадіолу виводиться з жовчю і проходить так звану ентеропечінкову циркуляцію. Естрадіол та його метаболіти екскретуються з сечею у вигляді сульфатів та глюкуронідів.
Рівноважна концентрація
Після багаторазового прийому спостерігаються приблизно удвічі вищі рівні естрадіолу у плазмі крові порівняно з такими при застосуванні одноразової дози. Мінімальна концентрація естрадіолу становить 30 пг/мл, максимальна − 60 пг/мл. Естрони, менш естрогенні метаболіти, досягають у 8 разів вищої концентрації у плазмі крові, а сульфати естронів − у 150 разів вищої. Через 2 або 3 дні після закінчення лікування концентрація естрадіолу та естрону повертається до початкових показників.
Показання
Замісна гормональна терапія симптомів дефіциту естрогенів у жінок після настання менопаузи.
Протипоказання
Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.
Рак молочної залози, діагностований на даний момент, в анамнезі або підозра на нього.
Злоякісні пухлини, що є естрогензалежними, або підозра на них (наприклад рак ендометрія).
Генітальна кровотеча нез’ясованої етіології.
Невилікувана гіперплазія ендометрія.
Венозні тромбоемболічні події (наприклад тромбоз глибоких вен, тромбоемболія легеневої артерії), що спостерігаються нині або виникали у минулому.
Артеріальні тромбоемболічні події (наприклад стенокардія, інфаркт міокарда), що спостерігаються нині або виникали у минулому.
Схильність до розвитку тромбозів (наприклад дефіцит протеїну С, дефіцит протеїну S або антитромбіну).
Високий ризик розвитку венозного або артеріального тромбозу.
Гострі захворювання печінки або наявність таких захворювань в анамнезі (поки показники функції печінки не повернуться до норми).
Тяжкі захворювання печінки.
Порфірія.
Пухлини печінки (доброякісні або злоякісні) нині або в минулому.
Тяжка гіпертригліцеридемія.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодії
Взаємодія препарату з іншими лікарськими засобами
Метаболізм естрогенів може посилюватися одночасним прийомом інших речовин, які підвищують активність метаболізуючих ферментів печінки (цитохром Р450). Ці речовини включають протисудомні лікарські засоби (наприклад фенобарбітал, фенітоїн, карбамазепін, окскарбазепін, топірамат, фелбамат, примідон), протимікробні лікарські засоби (наприклад рифампіцин, рифабутин, невірапін, ефавіренц), гризеофульвін, мепробамат та препарати фенілбутазону. Максимально індукція ферментів може не проявлятися протягом 2–3 тижнів, але потім може стати стійкою і тривати принаймні 4 тижні після припинення медикаментозної терапії.
При одночасному прийомі зі стероїдними гормонами ритонавір і нелфінавір мають властивість стимулювати ферменти, хоча вони відомі як сильні інгібітори ферментів.
Препарати на рослинній основі, що містять звіробій (Hypericum Perforatum), можуть стимулювати метаболізм естрогенів.
Клінічно значуще підвищення метаболізму естрогенів може спричинити зниження ефективності вказаних гормонів і провокувати зміни періодичності менструальних кровотеч.
Сильні та помірні інгібітори CYP3A4, наприклад азольні фунгіциди (флуконазол, інтраконазол, кетоконазол, вориконазол), верапаміл, макроліди (кларитроміцин, еритроміцин), дилтіазем та грейпфрутовий сік, можуть підвищувати плазмові концентрації естрогену.
Естрогени можуть посилювати дію і побічні ефекти іміпраміну.
У разі одночасного застосування циклоспорину на тлі зниженої здатності печінки виводити циклоспорин можливе збільшення концентрації у плазмі крові циклоспорину, креатиніну та трансаміназ.
При одночасному застосуванні статевих гормонів інгібітори ВІЛ протеази та ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази, а також інгібітори ВГС (вірус гепатиту С) можуть впливати на концентрацію естрогенів в плазмі. В деяких випадках сукупний ефект цих змін може бути клінічно значущим.
Таким чином, при одночасному призначенні ВІЛ/ВГС препаратів необхідно ознайомитись з інформацією про їх застосування задля уникнення потенційних взаємодій.
Внаслідок змін кишкової мікрофлори після одночасного прийому активованого вугілля та/або антибіотиків (наприклад ампіциліну чи тетрацикліну) було виявлено зниження концентрації діючої речовини, а отже, і ефективності препарату Прогінова. Повідомляли про частіші випадки міжменструальних кровотеч.
Речовини, які значною мірою утворюють кон’югати під час проходження через шлунково-кишковий тракт (наприклад парацетамол), можуть підвищувати біодоступність естрадіолу шляхом конкурентного інгібування систем кон’югації під час адсорбції.
В окремих випадках може змінитися потреба у пероральних протидіабетичних засобах або інсуліні внаслідок впливу на толерантність до глюкози та реакцію на інсулін.
Вживання алкоголю під час ЗГТ може призвести до підвищення рівня естрадіолу.
Лабораторні дослідження.
Застосування статевих стероїдів може впливати на результати певних лабораторних досліджень, включаючи біохімічні показники функції печінки, щитовидної залози, надниркових залоз, нирок, рівень білків (транспортерів), наприклад, гормону, що зв’язує глобуліни, ліпіди/ фракції ліпопротеїнів, показники коагуляції та фібринолізу.
Особливості щодо застосування (див. повну інструкцію виробника)
Спосіб застосування та дози
Для початку, а також продовження лікування постменопаузальних симптомів завжди слід призначати мінімальне ефективне дозування на максимально короткий термін (див. розділ «Особливості застосування»).
Загалом на початку лікування щодня слід приймати по 1 таблетці Прогінови.
Після 3 тижнів прийому необхідно зробити перерву щонайменше на 1 тиждень з метою уникнення значної гіперплазії ендометрія. Календарний блістер препарату Прогінова, що містить 21 таблетку, вкриту оболонкою, по 2 мг, полегшує для пацієнток процес лікування за вказаною схемою. Такий блістер забезпечує регулярність прийому та допомагає уникнути передозування.
Лікування жінок після гістеректомії та жінок у постменопаузальному періоді можна розпочинати у будь-який день.
У пацієнток, яким не проводили гістеректомію, лікування препаратом Прогінова слід комбінувати з прийомом монопрогестагену, показаним для такої клінічної ситуації, протягом щонайменше 12–14 днів на місяць або протягом 28-денного циклу. Дозування, характер і тривалість лікування визначають залежно від способу застосування прогестагену (див. розділ «Особливості застосування»).
Для жінок з видаленою маткою додавання прогестагену не рекомендується, окрім випадків, коли діагностовано ендометріоз.
Якщо прийом таблетки пропущено, її не слід приймати додатково до наступної таблетки. Пропуск прийому таблетки підвищує імовірність появи виділень або уривчастих кровотеч.
Пацієнти літнього віку
Немає даних, що свідчать про потребу в корекції дози для пацієнтів літнього віку. Про застосування жінкам віком від 65 років див. розділ «Особливості застосування».
Пацієнти з печінковою недостатністю
Застосування препарату Прогінова пацієнткам з порушеннями функції печінки спеціально не вивчалося. Застосування препарату Прогінова протипоказане жінкам з печінковою недостатністю тяжкого ступеня (див. розділ «Протипоказання»).
Пацієнти з нирковою недостатністю
Застосування Прогінови пацієнткам з порушеннями функції нирок спеціально не вивчалося. Наявні дані не свідчать про потребу у корекції дози.
Спосіб застосування та тривалість прийому
Таблетки слід ковтати цілими, не розжовуючи, запиваючи достатньою кількістю рідини. Бажано приймати препарат у той самий час кожного дня.
Тривалість лікування визначає лікар.
Діти.
Препарат не показаний для застосування дітям та підліткам.
Передозування
Симптоми: нудота, блювання, відчуття стиснення у грудній клітці, вагінальні кровотечі можуть бути ознаками передозування.
Лікування: симптоматична терапія.
Побічні ефекти
У таблиці 1 зазначено побічні реакції за класами систем органів MedDRA, про які повідомлялося під час застосування ЗГТ. Наведено терміни MedDRA, які найбільш чітко описують відповідні побічні реакції. Синоніми та схожі стани не вказані, але, однак, мають бути враховані.
Для визначення частоти ПР виділено такі категорії: дуже часто (≥ 1/10), часто (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ≥ 1/1 000 до < 1/100), поодинокі (від ≥ 1/10 000 до < 1/1000), рідкісні (< 1/10 000), частота не визначена (частота не може бути визначена на основі наявних даних).
Додаткову інформацію див. у розділі: «Особливості застосування» та у таблиці 1.
Таблиця 1
Органи та системиЧасто
(³ 1/100, < 1/10)Нечасто
(³ 1/1000, < 1/100)Поодинокі
(< 1/1000)
З боку імунної системи Реакції гіперчутливості
З боку нервової системиГоловний більЗапаморочення, пригнічений настрійМігрень, відчуття пригніченості, зміна лібідо
З боку органів зору Порушення зоруНепереносимість контактних лінз
З боку серцево-судинної системи Посилене серцебиття
З боку травного трактуНудота,
біль у животі,Диспептичні явища,
підвищення апетитуМетеоризм,
блювання
З боку шкіри та підшкірної клітковиниВисипання,
свербіжХлоазма, мультиформна еритема, вузлувата еритема, судинна пурпура, кропив’янкаГірсутизм,
акне, випадіння волосся
З боку кістково-м’язової системи М’язові судоми
З боку репродуктивної системи та молочних залозЗміна характеру менструальних кровотеч, посилення чи послаблення кров’янистих виділень, міжменструальні кровотечі у формі вагінальних виділень або пере-ривчастих кровотеч (такі нерегулярні маткові кровотечі, як правило, невдовзі припиняються при тривалому лікуванні)Біль у молочних залозах, відчуття їх напруженостіДисменорея,
зміна характеру вагінальних виділень, передменструальний синдром, збільшення молочних залоз
Загальні розлади та реакції у місці введенняЗміна маси тілаНабряки, затримка води чи солей в організміВтома
У жінок зі спадковою схильністю до ангіоневротичного набряку екзогенні естрогени можуть спричиняти або посилювати симптоми ангіоневротичного набряку (див. розділ «Особливості застосування»).
Повідомляли також про такі побічні реакції, пов’язані з лікуванням естрогенами: зміни толерантності до глюкози, загострення порфірії, зміни настрою, хорея, інсульт, артеріальна гіпертензія, інфаркт міокарда, екзема, геморагічні висипання, хлоазма (обмежена гіперпігментація шкіри), поява або загострення флебітів, венозна тромбоемболія, м’язові спазми, метеоризм, діарея, порушення функції печінки, захворювання жовчного міхура (включаючи холестаз), циститоподібний симптом, вагінальний кандидоз, надмірна секреція цервікального слизу, ектропіон, збільшення розмірів лейоміом матки, виділення з молочних залоз, рак молочної залози, рак ендометрія, носові кровотечі.
Рак молочної залози
Відповідно до ряду епідеміологічних досліджень та рандомізованого плацебо-контрольованого дослідження WHI у жінок, які отримують або нещодавно отримували ЗГТ, ризик виявлення раку молочної залози значно підвищується по мірі продовження тривалості ЗГТ.
Відносно ЗГТ естрогенами, оцінки відносного ризику (ВР) (взяті з нового аналізу даних 51 епідеміологічного дослідження, в яких 80 % жінок ЗГТ проводили монопрепаратами естрогенів) є подібними до таких в епідеміологічному дослідженні MWS – 1,35 (95 % ДІ 1,21–1,49) та 1,30 (95 % ДІ 1,21–1,40).
Відносно комбінованої ЗГТ естрогенами/прогестинами, численними епідеміологічними дослідженнями підтверджено підвищений загальний ризик раку молочної залози порівняно з монотерапією естрогенами.
Дослідження MWS показало, що у жінок, які ніколи не отримували ЗГТ, прийом різних комбінацій естрогенів/прогестинів у якості ЗГТ підвищує ризик розвитку раку молочної залози (ВР = 2,00; 95 % ДІ 1,88–2,12) порівняно з монотерапією естрогенами (ВР = 1,30; 95 % ДІ 1,21–1,40) або прийомом тиболону (ВР = 1,45; 95 % ДІ 1,25–1,68).
У дослідженні WHI було визначено ВР – 1,24 (95 % ДІ 1,01–1,54) через 5−6 років проведення ЗГТ із застосуванням комбінації кон’югованих еквінних естрогенів та МПА (порівняно з плацебо для всіх жінок, які брали участь у дослідженні).
Абсолютні ризики, розраховані на основі дослідження MWS та дослідження WHI, наведено нижче.
За даними дослідження MWS та на основі відомих середніх значень захворюваності на рак молочної залози в індустріальних країнах визначено такі показники. Рак молочної залози діагностується у близько 32 на 1000 жінок, які не проходили ЗГТ у період між 50-им і 64-им роком життя. На 1000 жінок, які отримують або нещодавно отримували ЗГТ, було виявлено такі додаткові випадки за відповідний період:
у разі монотерапії естрогенами
0–3 (оптимальний показник = 1,5) при прийомі естрогенів протягом 5 років,
3–7 (оптимальний показник = 5) при прийомі естрогенів протягом 10 років;
у разі отримання ЗГТ комбінацією естрогенів/прогестинів
5–7 (оптимальний показник = 6) при прийомі комбінації протягом 5 років,
18–20 (оптимальний показник = 19) при прийомі комбінації протягом 10 років.
Згідно з оцінками дослідження WHI при спостереженні за жінками віком від 50 до 79 років 8 додаткових випадків інвазивного раку молочної залози на 10000 жінок виявляють за кожен рік ЗГТ (кон’юговані еквінні естрогени/МПА) при розрахунку даних через 5−6 років терапії.
Проведені розрахунки за даними дослідження показали: на 1000 жінок із групи плацебо буде діагностовано близько 16 випадків інвазивного раку молочної залози протягом наступних 5 років; на 1000 жінок, які отримували ЗГТ комбінацією естрогенів/прогестинів (кон’юговані еквінні естрогени/МПА), кількість додаткових випадків становитиме від 0 до 9 (оптимальний показник = 4) за 5-річний період лікування.
Кількість додаткових випадків раку молочної залози у жінок, які отримували ЗГТ, є схожою для всіх жінок з групи ЗГТ незалежно від віку, на початку якого було розпочато замісне лікування (проаналізовано віковий проміжок 45–65 років) (див. розділ «Особливості застосування»).
Рак печінки
Після застосування стероїдних гормонів, подібних до такою, що міститься у препараті Прогінова, у поодиноких випадках спостерігали доброякісні новоутворення в печінці, рідше – злоякісні, які іноді спричиняли внутрішньочеревні кровотечі, що становили загрозу життю. У разі наявності сильного болю в епігастральній ділянці, гепатомегалії або ознак внутрішньочеревної кровотечі при проведенні диференційної діагностики слід розглядати можливість наявності новоутворень печінки.
Рак ендометрія
У жінок, які мають інтактну матку, ризик гіперплазії ендометрія та раку ендометрія підвищується по мірі збільшення тривалості монотерапії естрогенами. Відповідно до даних епідеміологічних досліджень, оптимальний показник ризиків передбачає, що 5 з 1000 жінок, які не отримували ЗГТ, матимуть діагностований рак ендометрія у період від 50 до 65 років. Залежно від тривалості лікування та дози естрогену підвищення ризику раку ендометрія спостерігається у жінок, які отримували лише естрогени (від 2 до 12 випадків), порівняно з жінками, які не проходили таке лікування. Комбінація прогестинів з естрогенами суттєво знижує вказаний ризик.
Повідомлялося про інші побічні реакції у рамках лікування естрогенами/прогестинами:
естрогензалежна доброякісна, а також злоякісна неоплазія, наприклад рак ендометрія;
венозна тромбоемболія (тромбози глибоких вен нижніх кінцівок та малого таза, а також тромбоемболія легеневої артерії, що розвиваються у пацієнток, які отримували ЗГТ, частіше, ніж у жінок, які не проходили таке лікування (детальну інформацію див. у розділах «Протипоказання», «Особливості застосування»);
інфаркт міокарда та гостре порушення мозкового кровообігу;
захворювання жовчного міхура;
імовірна деменція (див. розділ «Особливості застосування»).
Рак яєчників
Застосування лікарських засобів для монотерапії естрогеном або комбінованих лікарських засобів із естрогеном і гестагеном для ЗГТ пов’язане із незначно підвищеним ризиком встановлення діагнозу карциноми яєчника (див. розділ «Особливості застосування»). За результатами метааналізу в рамках 52 епідеміологічних досліджень, ризик виникнення карциноми яєчника є підвищеним у жінок, для лікування яких на цей час застосовують ЗГТ, порівняно з жінками, для лікування яких ніколи не застосовували ЗГТ (ВР 1.43, 95 % ДІ 1,31 – 1,56). Щодо жінок віком від 50 до 54 років, для лікування яких застосовували ЗГТ протягом 5 років, спостерігали один додатковий випадок на 2000 пацієнток. Щодо жінок віком від 50 до 54 років, для лікування яких не застосовували ЗГТ, протягом періоду тривалістю 5 років діагностували близько 2 випадків виникнення карциноми яєчника на 2000 пацієнток.
Ризик венозної тромбоемболії
Ризик виникнення венозної тромбоемболії (ВТЕ), наприклад тромбозу глибоких вен ніг чи таза або емболії легень, при застосуванні ЗГТ зростає у 1,3–3 раза. Виникнення такої патології більш вірогідне протягом першого року проведення ЗГТ, аніж пізніше (див. розділ «Особливості застосування»). Відповідні результати дослідження в рамках Ініціативи в ім’я здоров’я жінок (WHI) наведені у таблиці 2.
Таблиця 2
Дослідження у рамках ініціативи WHI у США: додатковий ризик виникнення венозної тромбоемболії після ЗГТ протягом 5 років
Вікова група (років)Частота нових випадків захворювання на 1000 жінок у групі, що отримувала плацебо протягом 5 років Відносний ризик, 95 % ДІ Додаткові випадки на 1000 жінок,
для лікування яких застосовували ЗГТ
Пероральна монотерапія естрогенома
50–59 71,2 (0,6–2,4)
1 (-3–10 )
Комбінована пероральна естроген-гестагенова терапія b
50–59 42,3 (1,2–4,3)5 (1–13)
а Дослідження у жінок без матки.
bПри обмеженні оцінки результатами для жінок, для лікування яких перед
дослідженням не застосовували ЗГТ, було виявлено, що ризик протягом перших 5 років лікування не зростає: через 5 років ризик був вищим, ніж у жінок, які не отримували лікування.
Ризик коронарної хвороби серця
У жінок віком понад 60 років, для лікування яких застосовували комбіновану ЗГТ естрогеном і гестагеном, ризик розвитку коронарної хвороби серця трохи підвищений (див. розділ «Особливості застосування»).
Ризик ішемічного інсульту
Комбінована естроген-гестагенова терапія та монотерапія естрогеном асоціюються з підвищенням ризику ішемічного інсульту до 1,5 раза. Ризик геморагічного інсульту при застосуванні ЗГТ не підвищується.
Цей відносний ризик не залежить від віку пацієнтки або тривалості застосування препарату. Проте оскільки вихідний ризик значною мірою залежить від віку пацієнтки, загальний ризик у жінок при застосуванні ЗГТ зростає зі збільшенням віку (див. розділ «Особливості застосування»).
Таблиця 3
Комбіновані дослідження в WHI: додатковий ризик ішемічного інсультуа після застосування ЗГТ протягом 5 років.
Вікова група (років)Частота нових випадків захворювання на 1000 жінок у групі, що отримувала плацебо протягом 5 роківВідносний ризик, 95 % ДІДодаткові випадки на 1000 жінок, для лікування яких застосовували ЗГТ
протягом 5 років
50–5981,3 (1,1–1,6)3 (1–5)
а Різницю між ішемічним і геморагічним інсультами при оцінці ризиків не враховували.
У зв’язку з лікуванням естрогеном/гестагеном повідомляли про наведені далі небажані ефекти:
захворювання жовчного міхура;
захворювання шкіри і підшкірної клітковини: хлоазма, мультиформна еритема, вузликова еритема, судинна пурпура;
ймовірна деменція у жінок віком понад 65 років (див. розділ «Особливості застосування»).
Також повідомляли про такі побічні реакції: порфірія, зниження толерантності до глюкози, тривожні/депресивні симптоми, хорея, жовчнокам’яна хвороба, екзема, м’язові судоми, біль у нижніх кінцівках, циститоподібні симптоми, збільшення розміру міоми матки, вагінальний кандидоз, ерозії шийки матки, нерегулярні кровотечі.
Повідомлення про підозрювані побічні реакції.
Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливим заходом. Це дає змогу здійснювати безперервний моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні лікарського засобу. Лікарів просять повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції.
Термін придатності
5 років.
Умови зберігання
Зберігати при температурі не вище 30 ºС. Зберігати у недоступному для дітей місці.
Упаковка
По 21 таблетці, вкритій оболонкою, у блістері; по 1 блістеру в картонній пачці.
Категорія відпуску
За рецептом.
Виробник
Дельфарм Лілль САС – ЛУС-ЛЕЗ-ЛАННОЙ.
Адреса
Парк де Актівітес Раубаікс-Ест, 22 Руе де Тауффлерс ЦС 50070, ЛУС-ЛЕЗ-ЛАННОЙ, 59452, Франція.
У разі виникнення небажаних проявів, побічних реакцій або у разі відсутності терапевтичної дії необхідно повідомити за адресою ТОВ «Алвоген Україна», 02660, м. Київ, Броварський проспект, 5 «И», тел./факс: +38 044 517-75-00, електронна адреса
[email protected].
Viridis Bot
