СЕРТИКАН ТАБ.0.75МГ №60

Склад

діюча речовина: everolimus;

1 таблетка містить 0,25 мг, або 0,5 мг, або 0,75 мг, або 1 мг еверолімусу;

допоміжні речовини: бутилгідрокситолуол (E 321), магнію стеарат, лактози моногідрат, гіпромелоза, кросповідон, лактоза безводна.

Лікарська форма

Таблетки.

Фармакотерапевтична група

Селективні імуносупресанти. Код АТС L04A A18.

Показання

Профілактика відторгнення трансплантата у дорослих пацієнтів із низьким і помірним імунологічним ризиком після алогенної трансплантації нирки або серця. Сертикан слід застосовувати у комбінації з мікроемульсією циклоспорину і кортикостероїдами.

Протипоказання

Сертикан протипоказаний пацієнтам із відомою гіперчутливістю до еверолімусу, сиролімусу або до будь-якої з допоміжних речовин.

Спосіб застосування та дози

Лікування Сертиканом має проводити лише лікар в умовах стаціонару, у якого є досвід імуносупресивної терапії і лікування пацієнтів після трансплантації органів і які мають доступ до контролю рівнів еверолімусу у цілісній крові.

Дорослі. Початкову дозу препарату 0,75 мг 2 рази на день, рекомендовану пацієнтам, які перенесли трансплантацію нирки і серця, необхідно застосовувати якомога швидше після трансплантації. Добову дозу Сертикану слід призначати перорально, розподіливши на

2 прийоми (2 рази на добу). Сертикан слід приймати або з їжею, або між прийомами їжі, в один і той же самий час, що й циклоспорин (у вигляді мікроемульсії) (див. «Моніторинг терапевтичних концентрацій»).

Сертикан призначений лише для перорального застосування.

Таблетки Сертикану слід ковтати цілими, запиваючи 1 склянкою води. Для пацієнтів, які не можуть проковтнути таблетку цілою, є також дисперговані таблетки.

Для пацієнтів, які отримують Сертикан, може бути необхідним коригування дози, що залежить від досягнутих рівнів еверолімусу у крові, переносимості, індивідуальної відповідної реакції, зміни у супутньому лікуванні і клінічній картині. Урегулювання дози може здійснюватися з 4-5-денними інтервалами (див. «Моніторинг терапевтичних концентрацій»).

Чорношкірі пацієнти. Частота підтверджених біопсією випадків гострого відторгнення трансплантата була значно вищою у чорношкірих пацієнтів, ніж у не чорношкірих. Обмежена інформація вказує на те, що чорношкірим пацієнтам може бути необхідною вища доза Сертикану для досягнення ефективності, такої як у не чорношкірих пацієнтів при застосуванні рекомендованої для дорослих дози. Дотепер дані про ефективність і безпеку препарату обмежені, аби дати певні рекомендації щодо лікування еверолімусом чорношкірих пацієнтів.

Застосування для лікування дітей. Адекватні дані щодо застосування Сертикану для лікування дітей відсутні, щоб підтвердити його застосування у цих вікових групах. Однак існує обмежена інформація про пересадження нирки у дітей.

Пацієнти літнього віку (старше 65 років). Клінічний досвід застосування препарату пацієнтам віком старше 65 років обмежений. Однак немає очевидних розходжень у фармакокінетиці еверолімусу у пацієнтів 65-70 років і старше у порівнянні з фармакокінетикою у пацієнтів більш молодшого віку.

Пацієнти з нирковою недостатністю. Модифікація дози не потрібна.

Пацієнти з печінковою недостатністю. У пацієнтів із порушенням функції печінки необхідно ретельно контролювати рівні еверолімусу у цілісній крові (С0). Для пацієнтів із печінковою недостатністю від легкого до помірного ступеня тяжкості (клас А або В за класифікацією Child-Pugh) дозу необхідно зменшити приблизно до половини нормальної дози, якщо дотримуватися двох таких умов: білірубін > 34 мікромоль/л (> 2 мг/дл), альбумін < 35 г/л (< 3,5 г/дл), протромбіновий час > 1,3 INR (пролонгування > 4 сек). Подальше титрування дози має ґрунтуватися на моніторингу терапевтичних концентрацій. Еверолімус не досліджувався у пацієнтів із тяжкою печінковою недостатністю (клас С за класифікацією Child-Pugh). Моніторинг терапевтичних концентрацій. Рекомендується контроль терапевтичного рівня еверолімусу у цілісній крові. Згідно з даними аналізу «вплив-ефективність і вплив-безпека», пацієнти, у яких мінімальні рівні еверолімусу у цілісній крові (С0) досягали > 3 нг/мл, мали нижчу частоту підтвердженого біопсією гострого відторгнення як ниркового, так і серцевого трансплантата, ніж пацієнти, у яких мінімальні рівні (С0) були нижче 3 нг/мл. Рекомендована верхня межа терапевтичного діапазону – 8 нг/мл. Доза понад 12 нг/мл не досліджувалася. Ці рекомендовані діапазони еверолімусу грунтуються на даних, отриманих хроматографічними методами.

Особливо важливо контролювати концентрації еверолімусу у крові пацієнтів із печінковою недостатністю; при одночасному застосуванні виражених індукторів CYP3A4 або інгібіторів, а також після закінчення їх застосування; при істотному зниженні дози циклоспорину або припиненні його застосування. Концентрації еверолімусу можуть бути дещо знижені після застосування диспергованих таблеток.

Оптимально, щоб модифікація дози Сертикану здійснювалася на підставі більш ніж одного виміру мінімальної концентрації (С0), виміряної не раніше, ніж через 4-5 днів після останньої зміни дози. Оскільки циклоспорин взаємодіє з еверолімусом, рівні еверолімусу можуть знижуватися при зменшенні дози циклоспорину (тобто мінімальна концентрація (С0) < 50 нг/мл).

Рекомендовані дози циклоспорину при трансплантації нирок. Сертикан не слід застосовувати протягом тривалого часу одночасно з високими дозами циклоспорину. Внаслідок зниження дози циклоспорину у пацієнтів із нирковим трансплантатом, які застосовують Сертикан, поліпшується функція нирок. Зменшення дози циклоспорину слід розпочинати через 1 місяць після трансплантації. Грунтуючись на досвіді, отриманому у дослідженні A2306, рекомендовані наступні діапазони доз циклоспорину, як визначено у протоколі (концентрації циклоспорину в крові, виміряні через 2 години після застосування дози (C2)): 0-4 тижні, 1000-1400 нг/мл, 5-8 тижнів; 700-900 нг/мл; 9-12 тижнів; 550-650 нг/мл, 13-52 тижні, 350-450 нг/мл. У цьому дослідженні виміряні мінімальні концентрації циклоспорину у крові (С0) (нг/мл) становили: 1-й місяць: 239 ± 114; 3-й місяць: 131 ± 85; 6-й місяць: 82 ± 60; 12-й місяць: 61 ± 28. Важливо, щоб рівні еверолімусу і циклоспорину не падали нижче терапевтичного діапазону одразу після трансплантації, аби мінімізувати ризик відсутності ефективності.

Перед зменшенням дози циклоспорину необхідно встановити, що рівноважні мінімальні концентрації еверолімусу у цілісній крові (С0) рівні або вищі 3 нг/мл.

Існують обмежені дані відносно дози Сертикану, яка застосовується разом із мінімальними концентраціями циклоспорину нижче 50 нг/мл або рівнями C2 нижчими за 350 нг/мл для підтримуючої терапії. Якщо пацієнт не може переносити зменшення дози циклоспорину, слід переглянути питання про тривалість застосування Сертикану.

Рекомендовані дози циклоспорину при трансплантації серця. Пацієнти, які перенесли трансплантацію серця, у підтримуючій фазі лікування повинні одержувати зменшену дозу циклоспорину як допустиму дозу, з метою поліпшення ниркової функції. Якщо порушення функції нирок прогресує або якщо вимірюваний кліренс креатиніну становить < 60 мл/хв, буде потрібна модифікація режиму лікування. У пацієнтів, які перенесли трансплантацію серця, доза циклоспорину може грунтуватися на мінімальних рівнях циклоспорину у крові (С0).

Існують обмежені дані щодо дози Сертикану і мінімальних концентрацій циклоспорину (С0) нижче 175 нг/мл у перші 3 місяці, нижче 135 нг/мл до 6 місяців і нижче 100 нг/мл після 6 місяців при трансплантації серця.

Побічні реакції

Частота виникнення нижче перелічених побічних ефектів препарату представляла об'єднані дані, отримані від 1199 пацієнтів, у дослідженнях, що належали до розряду мультицентрових рандомізованих контрольованих досліджень, проведених подвійним сліпим методом, у двох із них здійснювали пересадження нирки (de novo) і в одному – пересадження серця (de novo). Сертикан застосовувався у дозі 1,5 мг або 3 мг на день протягом 12 місяців разом із циклоспорином (у вигляді мікроемульсії) і кортикостероїдами. Крім того, сюди була включена частота виникнення побічних ефектів препарату у двох відкритих дослідженнях. Ці дослідження оцінювали ефективність і безпеку Сертикану 1,5 і 3 мг на день у комбінації зі зменшеними дозами циклоспорину у реципієнтів із нирковим трансплантатом (de novo).

Побічні явища наведені відповідно до частоти виникнення: дуже часто > 1/10, часто > 1/100 і < 1/10, іноді > 1/1000 і < 1/100, рідко > 1/10000 і < 1/1000, дуже рідко < 1/10000.

Нижче наведені дані про побічні дії, можливо або ймовірно пов'язані з застосуванням Сертикану, які спостерігалися у III стадії клінічних досліджень (ниркова і серцева трансплантація). Вони наведені відповідно до стандартних класів органів MedDRA.

Інфекції та інвазії:

часто – вірусні, бактеріальні і грибкові інфекції, сепсис;

іноді – ранова інфекція.

Кров і лімфатична система:

дуже часто – лейкопенія;

часто – тромбоцитопенія, анемія, коагулопатія, тромботична тромбоцитопенічна пурпура/

гемолітичний уремічний синдром;

іноді – гемоліз, панцитопенія.

Ендокринні порушення:

іноді – гіпогонадизм у чоловіків (знижений рівень тестостерону, підвищення LH та ФСГ).

Порушення обміну речовин і харчування:

дуже часто – гіперхолестеринемія, гіперліпідемія;

часто – гіпертригліцерідемія, вперше діагностований цукровий діабет.

Серцеві порушення:

дуже часто – перикардіальний випіт (при трансплантації серця).

Судинні порушення:

часто – артеріальна гіпертензія, лімфоцеле (при трансплантації нирок), тромбоемболія вен, тромбоз трансплантата;

рідко – лейкоцитокластичний васкуліт.

Порушення з боку дихальної, торакальної і медіастинальної системи:

дуже часто – плевральний випот (при трансплантації серця);

часто – пневмонія;

іноді – інтерстиціальний полікістоз легень; інтерстиціальне захворювання легень.

рідко – пульмональна альвеолярна дистрофія.

Порушення з боку травної системи:

часто – абдомінальний біль, діарея, нудота, блювання, панкреатит, стоматит/виразки в ротовій порожнині.

Порушення функції печінки і жовчного міхура:

іноді – гепатит, порушення функції печінки, жовтяниця, зміна показників печінкових проб (збільшення гамма-ГТ, АСТ, АЛТ).

Шкіра і підшкірна тканина:

часто – вугри, хірургічне ускладнення рани;

іноді – висип.

Скелетно-м'язова система:

іноді – міалгія.

Сечовидільна система:

часто – інфекції сечовивідних шляхів, протеїнурія;

іноді – некроз ниркових канальців (при трансплантації нирок), пієлонефрит.

З боку організму в цілому (місце застосування):

часто – набряк, біль, ангіоневротичний набряк – особливо в області язика та зіва.

У контрольованих клінічних випробуваннях, де стан пацієнтів перевірявся протягом 1 року, лімфома або лімфопроліферативні захворювання спостерігалися в 1,4 % пацієнтів, які отримували Сертикан (1,5 мг або 3 мг на день) у комбінації з іншим імуносупресантом. Злоякісні захворювання шкіри спостерігалися в 1,3 % пацієнтів і інші види злоякісності – у 1,2 % пацієнтів.

Виникнення побічних ефектів може залежати від ступеня і тривалості режиму імуносупресії. В основних дослідженнях підвищення рівня креатиніну у сироватці крові спостерігалося частіше у пацієнтів, які отримували Сертикан у комбінації з повною дозою циклоспорину у вигляді мікроемульсії, ніж у пацієнтів контролю. Загальна частота виникнення побічних ефектів була нижчою при зменшенні дози циклоспорину (у вигляді мікроемульсії).

Показник безпеки застосування Сертикану у двох відкритих дослідженнях був подібний до показника, описаного у трьох основних дослідженнях, за винятком того, що підвищення рівня креатиніну у сироватці крові спостерігалося рідше і середні значення рівня креатиніну у сироватці крові були нижчими, ніж у III стадії інших досліджень.

Виникнення інтерстиціального полікістозу легень, паренхіматозного запалення (пневмоніт) та/або фіброзу неінфекційної етіології, у деяких випадках тяжкого ступеня має місце при застосуванні Сертикану, але, зазвичай, після припинення застосування препарату і/або при призначенні глюкокортикоїдів ці симптоми минущі.

Передозування

Дані про передозування дуже обмежені. Відоме поодиноке випадкове застосування 1,5 мг еверолімусу 2-річною дитиною, але ніякі побічні дії не спостерігалися. Одноразові дози до

25 мг, які застосовували пацієнтам після трансплантації, добре переносилися.

Загальні підтримуючі заходи необхідно проводити в усіх випадках передозування.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Не існує адекватних даних щодо застосування Сертикану у період вагітності. Потенційний ризик не встановлений. Сертикан не можна призначати у період вагітності, якщо потенційна користь для матері не перевищує потенційний ризик для плода. Жінок репродуктивного віку необхідно проінформувати про те, що їм слід використовувати ефективні методи контрацепції під час терапії Сертиканом і протягом 8 тижнів після припинення лікування.

Невідомо, чи проникає еверолімус у грудне молоко. Тому на період лікування препаратом слід припинити годування груддю.

Діти

Адекватні дані щодо застосування Сертикану для лікування дітей відсутні.

Особливості застосування

У клінічних випробуваннях Сертикан застосовувався одночасно з мікроемульсією циклоспорину, базиліксимабом і кортикостероїдами. Адекватні дослідження застосування Сертикану у комбінації з іншими імуносупресанатами, крім зазначених, не проводилися.

Адекватні дослідження застосування Сертикану пацієнтам з високим імунологічним ризиком не проводилися.

Реципієнти ниркових трансплантатів при холодовій ішемії > 40 годин, також із позитивною Т чарункою маркером, також зі специфічною донорською трансфузією були виключені з клінічних досліджень. У клінічні випробування при серцевих трансплантатах не були включені пацієнти з панель-реактивним антитілом (PRA) > 20 %. При обох показаннях пацієнти були виключені, якщо вони мали пересадку кількох солідних органів ( включаючи більш ніж одну нирку), якщо у них була попередня трансплантація органа або якщо вони були отримувачем АВО-несумісних органів. Імунологічний ризик у пацієнтів, які не були виключені з випробувань, згідно вищезазначених критерій, вважався невеликим.

Еверолімус не був досліджений у пацієнтів із тяжкою печінковою недостатністю. Тому рекомендується ретельний моніторинг рівнів еверолімусу у цілісній крові (С0) у пацієнтів із порушенням функції печінки.

Сумісне застосування Сертикану з вираженими інгібіторами CYP3A4 (наприклад, з такими як кетоконазол, ітраконазол, вориконазол, кларитроміцин, телітроміцин, ритонавір) та індукторами CYP3A4 (наприклад з рифампіцином, рифабутином) не рекомендується, якщо користь не перевищує ризик.

Моніторинг мінімальних рівнів еверолімусу у цілісній крові (С0) рекомендується під час, одночасного застосування індукторів або інгібіторів CYP3A4, а також після закінчення їх прийому.

У пацієнтів, які застосовують імуносупресанти, включаючи Сертикан, може бути підвищений ризик розвитку лімфом або інших злоякісних новоутворень, особливо шкіри. Передбачається, що абсолютний ризик скоріше пов'язаний із тривалістю та інтенсивністю імуносупресії, ніж із застосуванням певного лікарського засобу. Пацієнтам необхідно регулярно обстежуватися на наявність новоутворень шкіри, рекомендовано обмежувати вплив сонячного світла та ультрафіолетових променів, слід використовувати відповідний сонцезахисний крем.

Надмірне пригнічення функції імунної системи робить пацієнтів схильними до інфекцій, особливо спричинених умовнопатогенними мікроорганізмами. Повідомлялося також про летальні інфекції і сепсис.

У клінічних випробуваннях Сертикану протимікробна профілактика пневмонії, спричиненої Pneumocystis jiroveci (carinii), здійснювалася протягом перших 12 місяців після трансплантації. Профілактику цитомегаловірусної інфекції (CMV) рекомендується проводити протягом 3 місяців після трансплантації, особливо у пацієнтів із підвищеним ризиком розвитку цитомегаловірусної інфекції.

Сумісне застосування Сертикану і мікроемульсії циклоспорину пацієнтам, які перенесли трансплантацію, було пов'язано зі збільшенням рівня холестерину і тригліцеридів у сироватці крові, що може потребувати відповідного лікування. У пацієнтів, яким призначено Сертикан, потрібно контролювати рівень ліпідів і у разі необхідності провести терапію, що включає препарати, які знижують рівень ліпідів, і призначити відповідну дієту. Відносно пацієнтів із наявною гіперліпідемією перед початком імуносупресивної терапії, включаючи Сертикан, слід зважити потенційну користь від лікування препаратом і можливий ризик. Так само необхідно ще раз зважити користь і ризик продовження терапії Сертиканом у хворих із тяжкою стійкою гіперліпідемією.

У пацієнтів, які застосовують Сертикан у поєднанні з інгібітором ГМК-КоА-редуктази і/або фібратом, слід контролювати можливий розвиток побічних ефектів, як описано у відповідній інформації про призначення цих лікарських засобів.

Застосування препарату із високими дозами циклоспорину підвищує ризик виникнення порушень функції нирок, тому необхідне зниження дози циклоспорину у комбінації з Сертиканом для профілактики порушень функції нирок.

Регулярний моніторинг функції нирок рекомендується всім пацієнтам. Слід мати на увазі, що у пацієнтів із підвищеним рівнем креатиніну у сироватці крові буде потрібна відповідна модифікація режиму імуносупресії. Необхідно дотримуватися обережності при одночасному призначенні з іншими препаратами, які мають ушкоджувальну дію на функцію нирок.

Застосування Сертикану з циклоспорином у пацієнтів із нирковим трансплантатом de-novo може супроводжуватися посиленням протеїнурії. У пацієнтів із нирковим трансплантатом при слабо вираженій протеїнурії під час проведення підтримуючої терапії імунодепресантами включаючи інгібітор кальциневрину (ІКН), були повідомлення про збільшення рівня протеїнурії, коли замість ІКН призначали Сертикан. При припиненні застосування Сертикану, та повернення до застосування ІКН відмічалася зворотня реакція. Пацієнтам, які застосовують Сертикан, необхідно контролювати рівень протеїнурії.

Були повідомлення стосовно збільшення ризику виникнення тромбозу артерій та вен нирки, що призводило до відторгнення трансплантату, це явище найчастіше спостерігалось на протязі перших 30 днів після трансплантації.

Сертикан може послаблювати процес заживлення ран, та призводити до таких ускладнень після трансплантації, як розходження краю рани, накопичення рідини, ранова інфекція, при котрих може знадобиться додаткове хірургічне втручання.

При застосуванні Сертикану спостерігалося збільшення ризику виникнення цукрового діабету після трансплантації. Тому слід контролювати концентрацію глюкози у крові пацієнтів, які приймають препарат.

У доклінічних токсикологічних дослідженнях продемонстровано, що чоловіче безпліддя слід розглядати як потенційний ризик при тривалій терапії Сертиканом.

При одночасному застосуванні Сертикану та інгібітора кальциневрину (ІКН) може підвищуватися ризик виникнення ІКН-індукованого гемолітико-уремічного синдрому / тромботичної тромбоцитопенічної пурпури / тромботичної мікроангіопатії.

Пацієнтам із рідкісними спадковими формами непереносимості галактози, дефіцитом лактази або з синдромом глюкозо-галактозної мальабсорбції не слід застосовувати цей препарат.

Сумісне застосування Сертикану та АСЕ-інгібіторів часто призводило до виникнення ангіоедеми.

Діагноз інтерстиціальний полікістоз легень (ILD) необхідно диференціювати у пацієнтів із симптомами інфекційної пневмонії, яка не піддається лікуванню антибіотиками, але інфекційні, неопластичні та інші немедикаментозні причини були виключені при проведенні відповідних обстежень. Випадки ILD при лікуванні Сертиканом були минущі при відміні препарату або при призначенні глюкокортикоїдів.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами

Дослідження впливу препарату на здатність керувати автотранспортом і працювати з механізмами не проводилися.