Інструкція до препарату призначена виключно для ознайомлення. Для отримання повної інформації дивіться анотацію виробника.
Склад
діюча речовина: valganciclovir;
1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить валганцикловіру 450,0 мг у вигляді валганцикловіру гідрохлориду 496,3 мг;
допоміжні речовини: повідон К-30, кросповідон, целюлоза мікрокристалічна, порошок кислоти стеаринової;
оболонка таблетки: гіпромелоза 3 сР, гіпромелоза 6 сР, титану діоксид (Е 171), поліетиленгліколь 400, заліза оксид червоний (Е 172), полісорбат 80.
Лікарська форма
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.
Основні фізико-хімічні властивості: випуклі, овальні таблетки, вкриті плівковою оболонкою рожевого кольору, розміром 7,8 х 16,5 мм, з відбитком зверху VGC та відбитком знизу 450.
Фармакотерапевтична група
Противірусні засоби для системного застосування, противірусні засоби прямої дії, нуклеозиди та нуклеотиди, за винятком інгібіторів зворотної транскриптази. Валганцикловір.
Код ATХ J05A B14.
Фармакологічні властивості
Фармакодинаміка.
Валганцикловір є L-валіловим ефіром (проліками) ганцикловіру. Після прийому всередину валганцикловір швидко і активно метаболізується в ганцикловір кишковими і печінковими естеразами. Ганцикловір є синтетичним аналогом 2'-дезоксигуанозину та пригнічує реплікацію вірусів герпесу in vitro та in vivo. Чутливими вірусами людини є цитомегаловірус людини (ЦМВ), вірус простого герпесу 1 і 2 (ВПГ-1 і ВПГ-2), вірус герпесу людини 6, 7 і 8 (ВГЛ-6, ВГЛ-7, ВГЛ-8), вірус Епштейна-Барр (ВЕБ), вірус вітряної віспи (ВВВ) і вірус гепатиту В (ВГВ).
У ЦМВ-інфікованих клітинах ганцикловір спочатку фосфорилюється вірусною протеїнкіназою pUL97 до ганцикловіру монофосфату. Далі фосфорилювання відбувається клітинними кіназами до отримання ганцикловіру трифосфату, який потім повільно метаболізується внутрішньоклітинно. Було показано, що метаболізм трифосфату відбувається у ВПГ-і ЦМВ-інфікованих клітинах з періодом напіврозпаду 18 годин та між 6 і 24 годинами відповідно після виведення ганцикловіру з позаклітинного простору. Оскільки фосфорилювання переважно залежить від вірусної кінази, фосфорилювання ганцикловіру в основному відбувається в інфікованих вірусом клітинах.
Вірусостатична активність ганцикловіру обумовлена інгібуванням синтезу вірусної ДНК шляхом: конкурентного гальмування вбудовування дезоксигуанозину трифосфату в ДНК за допомогою вірусної ДНК-полімерази і включення ганцикловіру трифосфату у вірусну ДНК, що спричиняє термінацію або дуже обмежено - подальше подовження вірусної ДНК.
Противірусна активність
Антивірусна активність in vitro, виміряна як IC50 ганцикловіру проти ЦМВ, знаходиться в діапазоні 0,08 мкM (0,02 мкг/мл ̶ 14 мкM (3,5 мкг/мл).
Клінічний противірусний ефект препарату Вальцит® був продемонстрований в лікуванні хворих на СНІД із вперше діагностованим ЦМВ-ретинітом. Кількість пацієнтів з виділенням ЦМВ в сечі знизилося з 46 % (32/69) на початку дослідження до 7 % (4/55) у наступні чотири тижні лікування препаратом Вальцит®.
Фармакокінетика.
Фармакокінетичні властивості валганцикловіру вивчали у ВІЛ- та ЦМВ-серопозитивних пацієнтів, пацієнтів, хворих на СНІД і ЦМВ-ретиніт, і у пацієнтів після трансплантації паренхіматозних органів.
Всмоктування
Валганцикловір є проліками ганцикловіру. Він добре всмоктується з шлунково-кишкового тракту і швидко та активно метаболізується в стінці кишечника і в печінці в ганцикловір. Системна експозиція валганцикловіру транзиторна і низька. Абсолютна біодоступність ганцикловіру з валганцикловіру приблизно 60 % у всіх групах пацієнтів, а підсумкова експозиція ганцикловіру аналогічна такій після його внутрішньовенного введення (див. нижче). Для порівняння, біодоступність ганцикловіру після прийому 1000 мг ганцикловіру перорально (у вигляді капсул) становить 6-8 %.
Показання
Індукція і підтримувальне лікування цитомегаловірусного ретиніту у пацієнтів з синдромом набутого імунодефіциту (СНІД).
Профілактика ЦМВ-інфекції у ЦМВ-негативних пацієнтів, яким проведено трансплантацію паренхіматозних органів від ЦМВ-позитивних донорів.
Протипоказання
Підвищена чутливість до валганцикловіру, ганцикловіру або до будь-якої з допоміжних речовин.
Підвищена чутливість до ацикловіру і валацикловіру (через схожість хімічної структури валганцикловіру і ацикловіру та валацикловіру можлива реакція перехресної гіперчутливості між цими препаратами).
Період годування груддю (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій
Взаємодії лікарських засобів з валганцикловіром
Дослідження взаємодії лікарських засобів з Вальцитом® in vivo не проводилися. Оскільки валганцикловір інтенсивно і швидко метаболізується в ганцикловір, взаємодії лікарських засобів, пов'язані з ганцикловіром, очікувані і для валганцикловіру.
Взаємодії лікарських засобів з ганцикловіром
Іміпенем-циластатин
Судоми були зареєстровані у пацієнтів, що приймають ганцикловір і іміпенем-циластатин одночасно. Ці препарати можуть застосовуватися одночасно, тільки якщо потенційна користь переважає потенційні ризики (див. розділ «Особливості застосування»).
Пробенецид
Одночасне пероральне застосування пробенециду статистично істотно зменшує нирковий кліренс ганцикловіру (20%), що статистично достовірно збільшує його експозицію (40%). Це пояснюється механізмом взаємодії – конкуренцією за канальцеву ниркову екскрецію. Необхідно ретельно спостерігати за хворими, які одночасно приймають пробенецид та Вальцит®, щоб уникнути токсичного впливу ганцикловіру.
Триметоприм
Клінічно значущі фармакокінетичні взаємодії не спостерігалися при застосуванні триметоприму та ганцикловіру в комбінації. Проте токсичність може бути підвищена, оскільки обидва препарати, як відомо, є мієлосупресантами, тому обидва препарати можуть застосовуватися одночасно, тільки якщо потенційна користь переважає ризики.
Мофетилу мікофенолат
Оскільки і мофетилу мікофенолат (ММФ), і ганцикловір можуть викликати нейтропенію та лейкопенію, слід проводити моніторинг щодо адитивної токсичності.
Ставудин
Клінічно значущих взаємодій не спостерігалося, коли ставудин та ганцикловір застосовували в комбінації.
Зидовудин
Коли зидовудин застосовували одночасно з пероральним прийомом ганцикловіру, відмічали невелике (17 %), але статистично значуще збільшення AUC зидовудину. Також була відмічена тенденція до зниження концентрацій ганцикловіру при застосуванні із зидовудином, хоча це не було статистично значущим. Однак, оскільки і зидовудин, і ганцикловір можуть викликати нейтропенію та анемію, деякі пацієнти можуть не переносити супутню терапію у повній дозі (див. розділ «Особливості застосування»).
Диданозин
Концентрація диданозину в плазмі була постійно підвищена, коли його застосовували одночасно з ганцикловіром (або внутрішньовенно, або перорально). Під час перорального застосування ганцикловіру у дозах 3 і 6 г/день спостерігалося збільшення AUC диданозину в діапазоні від 84 до 124 %, а під час внутрішньовенного застосування у дозах 5 і 10 мг/кг/день збільшення AUC диданозину було в діапазоні від 38 до 67 %. Клінічно значущий вплив на концентрацію ганцикловіру відсутній. Слід уважно стежити за проявами токсичності диданозину (див. розділ «Особливості застосування»).
Інші антиретровірусні препарати (включаючи препарати для лікування ВІЛ, ВГВ/ВГС)
Малоймовірно, що у клінічно значущих плазмових концентраціях ганцикловір та інші противірусні препарати для лікування ВІЛ або ВГВ/ВГС будуть проявляти синергічний або антагоністичний ефект щодо ганцикловіру чи інших противірусних препаратів.
Можливість метаболічної взаємодії валганцикловіру або ганцикловіру низька через відсутність участі цитохрому P450 в метаболізмі або валганцикловіру, або ганцикловіру. Крім того, ганцикловір не є субстратом для Р-глікопротеїну, а також не впливає на УДФ-глюкуронозилтрансферазу (фермент УГТ). Тому метаболічні та лікарські транспортні взаємодії валганцикловіру або ганцикловіру з нижчезазначеними класами противірусних препаратів вважаються малоймовірним:
ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (ННІЗТ), наприклад рилпівірин, етравірин, ефавіренц;
інгібітори протеази (ІП), наприклад дарунавір, боцепревір і телапревір;
інгібітори входу (інгібітор злиття і антагоніст хемокінового ко-рецептора CCR5), наприклад енфувіртид і маравірок;
інгібітор інтегрази перенесення ланцюга ВІЛ (ІІПЛ), наприклад ралтегравір.
Оскільки ганцикловір виділяється нирками за допомогою клубочкової фільтрації та активної канальцевої секреції (див. розділ «Фармакокінетика»), одночасне застосування валганцикловіру з противірусними препаратами, які конкурують за шлях канальцевої секреції, може змінити концентрації в плазмі валганцикловіру та/або препарату, який застосовується одночасно. Такі препарати включають нуклеозидні аналоги інгібіторів зворотної транскриптази (НІЗТ) (у тому числі ті, які застосовуються для терапії ВГВ), наприклад ламівудин, емтрицитабін, тенофовір, адефовір і ентекавір. Нирковий кліренс ганцикловіру може також пригнічуватися внаслідок нефротоксичності, викликаної такими препаратами, як цидофовір, фоскарнет, НІЗТ (наприклад тенофовір, адефовір). Одночасне застосування валганцикловіру з будь-яким з цих препаратів можна розглядати, тільки якщо потенційна користь переважає потенційні ризики (див. розділ «Особливості застосування»).
Інші можливі взаємодії з лікарськими засобами
Може підвищуватися токсичність, коли валганцикловір застосовується одночасно або безпосередньо перед чи після застосування інших препаратів, які інгібують реплікацію клітинних популяцій, що швидко діляться, наприклад в кістковому мозку, сім'яниках, зародкових шарах шкіри і слизової оболонки шлунково-кишкового тракту. Приклади цих типів препаратів: дапсон, пентамідин, флуцитозин, вінкристин, вінбластин, адріаміцин, амфотерицин В, комбінації триметоприм/сульфаніламіди, аналоги нуклеозидів, гідроксисечовина і пегільовані інтерферони/рибавірин (з боцепревіром або телапревіром чи без таких).
Застосування валганцикловіру одночасно з цими препаратами можна розглядати, тільки якщо потенційна користь переважає потенційні ризики (див. розділ «Особливості застосування»).
Особливості застосування (див. повну інструкцію виробника)
Спосіб застосування та дози (див. повну інструкцію виробника)
Передозування
Досвід передозування валганцикловіру
У одного дорослого пацієнта виникла летальна депресія кісткового мозку (мозкова аплазія) після кількох днів застосування доз, що були принаймні в 10 разів більше, ніж рекомендується пацієнтам з таким ступенем ниркової недостатності (зниження кліренсу креатиніну).
Очікується, що передозування валганцикловіру може також спричинити збільшення ниркової токсичності (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування»).
Гемодіаліз і гідратація можуть бути корисними у зменшенні плазмової концентрації у пацієнтів, які отримали велику дозу валганцикловіру (див. розділ «Фармакокінетика»).
Досвід передозування ганцикловіру при внутрішньовенному застосуванні.
Повідомлення про передозування при внутрішньовенному введенні ганцикловіру були отримані у клінічних дослідженнях і під час постмаркетингового спостереження. В деяких з цих випадків не було жодних негативних ефектів. У більшості пацієнтів розвинулись один або декілька з нижченаведених побічних ефектів:
гематологічна токсичність: панцитопенія, пригнічення кісткового мозку, мозкова аплазія, лейкопенія, нейтропенія, гранулоцитопенія;
гепатотоксичність: гепатит, розлад функції печінки;
ниркова токсичність: посилення гематурії у пацієнтів з раніше існуючим порушенням функції нирок, гостра ниркова недостатність, підвищений рівень креатиніну;
шлунково-кишкова токсичність: біль у животі, діарея, блювання;
нейротоксичність: генералізований тремор, судоми.
Побічні реакції
Валганцикловір є проліками ганцикловіру, який швидко і інтенсивно метаболізується до ганцикловіру після перорального введення. Небажані ефекти, пов'язані із застосуванням ганцикловіру, можна очікувати при застосуванні валганцикловіру. Всі небажані ефекти, що спостерігалися при застосуванні валганцикловіру у клінічних дослідженнях, раніше спостерігалися з ганцикловіром.
Найбільш частими побічними реакціями після введення валганцикловіру у дорослих є нейтропенія, анемія і діарея.
Валганцикловір пов'язаний з більш високим ризиком виникнення діареї в порівнянні з ганцикловіром, що застосовується внутрішньовенно. Крім того, валганцикловір пов'язаний з більш високим ризиком нейтропенії та лейкопенії у порівнянні з ганцикловіром при пероральному застосуванні.
Тяжка нейтропенія (< 500 нейтрофілів/мкл) більш часто спостерігається у хворих на СНІД пацієнтів з ЦМВ-ретинітом, що проходять лікування валганцикловіром, ніж у пацієнтів після трансплантації паренхіматозних органів, які отримують валганцикловір (див. розділ «Особливості застосування»).
Частота побічних реакцій в клінічних дослідженнях з валганцикловіром, ганцикловіром, що застосовувалися перорально або внутрішньовенно, представлена нижче. Про зареєстровані побічні реакції повідомлялося в клінічних дослідженнях у хворих на СНІД в разі індукційного або підтримувального лікування ЦМВ-ретиніту, або у пацієнтів після трансплантації печінки, нирок або серця в разі профілактики ЦМВ-інфекції. Термін в дужках «тяжкий» означає, що спостерігалися як несприятливі реакції легкого/середнього ступеню тяжкості, так і тяжкого ступеня/загрозливі для життя тяжкості при цій конкретній частоті.
Загальний профіль безпеки препарату Вальцит® не змінився з подовженням профілактики до 200 днів у дорослих пацієнтів після трансплантації нирки з високим ризиком ЦМВ-захворювання (D+/R-). Повідомляли про більш високу частоту лейкопенії в групі застосування протягом 200 днів, в той час як частота нейтропенії, анемії і тромбоцитопенії були подібні в обох групах.
У кожній групі за частотою небажані ефекти представлені в порядку зменшення серйозності. Для класифікації частоти застосовували такі терміни: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (≥ 1/10 000 до < 1/1000).
Інфекції та інвазії: часто: кандидоз слизової оболонки рота, сепсис (бактеріємія, віремія), флегмона, інфекції сечовивідних шляхів.
З боку системи крові і лімфатичної системи: дуже часто: (тяжка) нейтропенія, анемія; часто: тяжка анемія, (тяжка) тромбоцитопенія, (тяжка) лейкопенія, (тяжка) панцитопенія; нечасто: недостатність кісткового мозку; рідко: апластична анемія.
З боку імунної системи: нечасто: анафілактичні реакції.
З боку обміну речовин і харчування: часто: зниження апетиту, анорексія.
З боку психіки: часто: депресія, тривога, сплутаність свідомості, порушення мислення; нечасто: ажитація, психотичний розлад, галюцинації.
З боку нервової системи: часто: головний біль, безсоння, дисгевзія (порушення смаку), гіпестезія, парестезія, периферична невропатія, запаморочення, судоми; нечасто: тремор.
З боку органів зору: часто: набряк макули, відшарування сітківки (відшарування сітківки були зареєстровані тільки в хворих на СНІД, які отримували препарат Вальцит® для лікування ЦМВ-ретиніту), плаваючі утворення у скловидному тілі, біль в очах; нечасто: порушення зору, кон'юнктивіт.
З боку органів слуху і рівноваги: часто: біль у вухах; нечасто: глухота.
З боку серцевої системи: нечасто: аритмія.
З боку судинної системи: нечасто: гіпотонія.
З боку дихальної системи, грудної клітки і середостіння: дуже часто: задишка; часто: кашель.
З боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто: діарея; часто: нудота, блювання, біль у животі, біль у верхній частині живота, диспепсія, запор, метеоризм, дисфагія; нечасто: здуття живота, виразки у роті, панкреатит.
З боку гепатобіліарної системи: часто: (тяжке) порушення функції печінки, підвищення рівня лужної фосфатази у крові, аспартатамінотрансферази; нечасто: підвищення рівня аланінамінотрансферази.
З боку шкіри і підшкірної клітковини: часто: дерматит, нічне потіння, свербіж; нечасто: алопеція, кропив'янка, сухість шкіри.
З боку опорно-рухового апарату і сполучної тканини: часто: біль у спині, міалгія, артралгія, м'язові спазми.
З боку нирок і сечовивідних шляхів: часто: зниження кліренсу креатиніну, порушення функції нирок; нечасті: гематурія, ниркова недостатність.
З боку репродуктивної системи та молочних залоз: нечасто: чоловіче безпліддя.
Загальні розлади та реакції у місці введення: часто: втома, гіпертермія, озноб, біль, біль у грудях, нездужання, астенія.
Дані лабораторних аналізів: часто: зниження маси тіла, підвищення рівня креатиніну крові.
Тяжка тромбоцитопенія може бути пов'язана з потенційно небезпечною для життя кровотечею.
Діти
Вальцит® досліджували у 179 дітей, які мали ризик розвитку ЦМВ-інфекції (у віці від 3 тижнів до 16 років) після трансплантації паренхіматозних органів, і у 133 новонароджених з симптоматичною вродженою ЦМВ-інфекцією (у віці від 2 до 31 дня), з тривалістю експозиції ганцикловіру в діапазоні від 2 до 200 днів.
Найбільш часто в педіатричних клінічних дослідженнях повідомляли про такі побічні реакції на лікування, як діарея, нудота, нейтропенія, лейкопенія і анемія.
У дітей і дорослих після трансплантації паренхіматозних органів загальний профіль безпеки був схожий. Проте, окремі побічні реакції, такі як інфекції верхніх дихальних шляхів, гарячка, біль в животі і розлад сечовипускання, які можуть бути характерні для педіатричної популяції, були зареєстровані з більш високою частотою у дітей, ніж у дорослих. Також повідомляли про дещо вищу порівняно з дорослими частоту нейтропенії у двох дослідженнях у дітей після трансплантації паренхіматозних органів, але не було жодної кореляції між нейтропенією та інфекційними проявами у педіатричній популяції.
У дітей з нирковим трансплантатом продовження експозиції валганцикловіру до 200 днів не було пов'язано із загальним збільшенням частоти побічних ефектів. Частота тяжкої нейтропенії (<500/мкл) була вище у дітей з захворюваннями нирок, які отримували лікування до 200 днів, у порівнянні з дітьми, які застосовували препарат до 100 днів, і порівняно з дорослими пацієнтами після трансплантації нирок, що отримували лікування до 100 або 200 днів (див. розділ «Особливості застосування»).
Щодо новонароджених або немовлят з симптоматичною вродженою ЦМВ-інфекцією, які отримували лікування препаратом Вальцит®, дані обмежені, проте профіль безпеки відповідає відомому профілю безпеки валганцикловіру/ганцикловіру.
Термін придатності
3 роки.
Умови зберігання
Зберігати в недоступному для дітей місці. Зберігати при температурі не вище 30 °С.
Упаковка
По 60 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, у пляшці з поліетилену високої щільності (ПЕВЩ) з поліпропіленовою кришкою, з функцією захисту від дітей, з ватним тампоном.
1 пляшка у картонній упаковці.
Категорія відпуску
За рецептом.
Виробник
Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцарія
Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності
Грензахерштрассе 124, СН-4070 Базель, Швейцарія
Viridis Bot
