Склад
діюча речовина: warfarin;
1 таблетка містить 3 мг або 5 мг натрію варфаринату (у вигляді натрію варфаринату клатрату);
допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; целюлоза мікрокристалічна; кросповідон; магнію стеарат; індигокармін (Е 132) (для таблеток 3 мг) та пунцовий 4R (Е 124) (для таблеток 5 мг).
Лікарська форма
Таблетки.
Основні фізико-хімічні властивості:
таблетки 3 мг – круглі плоскоциліндричні таблетки блакитного кольору з більш темними вкрапленнями, з фаскою та рискою з одного боку;
таблетки 5 мг ‒ круглі плоскоциліндричні таблетки рожевого кольору з більш темними вкрапленнями, з фаскою та рискою на чотири частини з одного боку.
Фармакотерапевтична група
Антитромботичні засоби. Антагоністи вітаміну К.
Код АТХ В01А А03.
Фармакологічні властивості
Фармакодинаміка.
Варфарин належить до групи антикоагулянтів – похідних кумарину. Препарати цієї групи гальмують утворення у печінці відновленої форми вітаміну К, необхідного для заключного етапу синтезу цілого ряду факторів, що беруть участь у регуляції процесу згортання крові: протромбіну (ІІ фактор), проконвертину (VІІ фактор), антигемофілічного глобуліну В (ІХ фактор), фактора Стюарта-Пауера (Х фактор), а також протеїнів С та S, що призводить до подовження часу згортання крові. Варфарин не чинить прямої дії на вже сформовані фактори згортання у системному кровотоці, тому від моменту прийому препарату внутрішньо до розвитку ефекту проходить 8-12 годин. Максимальна ефективність препарату настає на 2-7-й день (протягом цього часу фактори згортання, які вже циркулюють у крові, виводяться з організму). Після одноразового прийому тривалість дії становить 5 діб. Із ізомерів варфарину S-варфарин приблизно у 5 разів сильніше, ніж R-варфарин.
Фармакокінетика.
Біодоступність варфарину, що застосовується перорально, становить не менше 90 %, та максимальний рівень у плазмі досягається протягом 1,2 години. Одночасний прийом їжі уповільнює абсорбцію, але не зменшує її через наявність ентерогепатичної циркуляції. Існує відома ентерогепатична рециркуляція. Варфарин значною мірою зв’язується з білками плазми, доля його вільної фракції коливається від 0,5 % до 3 %. Об’єм розподілу ‒ приблизно 0,14 л/кг. Варфарин проходить через плацентарний бар’єр, виводиться з молоком у мізерних кількостях. Варфарин метаболізується у печінці. За допомогою ензимів СYР2С9 (S-варфарин) та СYР1А2 та СУРЗА (R-варфарин) він перетворюється у неактивні метаболіти, які виводяться із сечовиною. Напівперіод виведення S-варфарину становить 18-35 годин, R-варфарину – 20-70 годин.
Показання
Профілактика та лікування тромбозу глибоких вен та емболії легеневої артерії;
вторинна профілактика інфаркту міокарда і профілактика тромбоемболічних ускладнень (інсульт або системна емболія) після інфаркту міокарда;
профілактика тромбоемболічних ускладнень у пацієнтів із фібриляцією передсердя, ураженням серцевих клапанів або з протезованими клапанами серця;
профілактика швидкоминучих ішемічних атак та інсульту.
Протипоказання.
Підвищена чутливість до варфарину та/або до будь-якої допоміжної речовини препарату;
клінічно встановлена кровотеча;
схильність до кровотеч (хвороба Віллебранда, гемофілія, тромбоцитопенія та порушення функцій тромбоцитів);
для уникнення ризику розвитку тяжких кровотеч протягом 72 годин після обширних оперативних втручань, протягом 48 годин у післяпологовому періоді;
тяжка ниркова і печінкова недостатність або цироз печінки;
нелікована або неконтрольована артеріальна гіпертензія;
нещодавня інтракраніальна кровотеча; стани, що спричиняють інтракраніальну кровотечу, наприклад аневризма мозкових артерій, аневризма аорти;
схильність до непритомності (падіння);
операції на центральній нервовій системі або на очах;
шлунково-кишкові або ниркові кровотечі та їх ускладнення;
дивертикульоз;
злоякісні пухлини;
варикозне розширення вен стравоходу;
інфекційний ендокардит, перикардит або ексудативний перикардит;
стан, при якому терапію не можна проводити достатньо безпечно (наприклад, деменція, психози, алкоголізм);
люмбальна пункція.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодії
Варфарин взаємодіє з багатьма іншими препаратами.
Фібринолітики, такі як стрептокіназа та альтеплаза, протипоказані пацієнтам, які застосовують варфарин.
Необхідно уникати одночасного застосування варфарину або застосовувати з обережністю під ретельним клінічним та лабораторним контролем з інгібіторами тромбіну, нефракційними гепаринами та їх похідними, гепарином з низькомолекулярною масою, фондапарином, ривароксабаном, антагоністами рецепторів глікопротеїну ІІb/ІІІа, простацикліном, інгібіторами зворотного захоплення серотоніну.
Деякі препарати, наприклад холестирамін, можуть впливати на абсорбцію або ентерогепатичну рециркуляцію варфарину. Може бути збільшений (наприклад, протиепілептичні та протитуберкульозні засоби) або зменшений (наприклад, аміодарон або метронідазол) метаболізм варфарину в печінці. Може збільшитися вільна фракція варфарину у крові та, при відсутності печінкової недостатності, метаболізм та виведення варфарину посилюються, спричиняючи зниження ефекту. Препарати, що впливають на тромбоцити та первинний гемостаз (ацетилсаліцилова кислота, клопідогрель, тиклопідин, дипіридамол та більшість нестероїдних протизапальних засобів, але не коксиби), можуть спричинити фармакодинамічну взаємодію та схильність пацієнта до тяжких кровотеч. Пеніциліни у великих дозах спричиняють схожий вплив на первинний гемостаз.
Анаболічні стероїди, азапропазон, еритроміцин та інші цефалоспорини зменшують вітамін К-залежний синтез фактора згортання та потенціюють ефект варфарину. Надмірна кількість вітаміну К у їжі зменшує ефект варфарину. Послаблене всмоктування вітаміну К, наприклад у випадку діареї, може посилити ефект варфарину. Пацієнти, у яких в їжі недостатньо вітаміну К, залежать від вітаміну К2, що виробляється кишковими бактеріями. У таких пацієнтів різні антибіотики можуть зменшити синтез вітаміну К2, спричиняючи збільшений ефект варфарину.
Надмірне вживання алкоголю на тлі печінкової недостатності потенціює ефект варфарину. Хінін, що міститься у воді «Тонік», також може спричинити посилення ефекту варфарину.
При необхідності послаблення болю під час застосування варфарину рекомендується парацетамол або опіати.
Варфарин може посилити ефект пероральних протидіабетичних засобів, що є похідними сульфонілсечовини.
При застосуванні варфарину слід уникати прийому ерлотинібу, метилфенідату, пероральних контрацептивів.
Антикоагуляційний ефект варфарину посилюють: ацетилсаліцилова кислота, алопуринол, аміодарон, амоксицилін, аргатробан, азапропазон, азитроміцин, безафібрат, бікалутамід, цефалексин, цефамандол, цефименоксим, цефметазол, цефоперазон, цефуроксим, целекоксиб, циклофосфамід, циметидин, ципрофлоксацин, даназол, декстропропоксифен, (декстро)тироксин, дифлунізал, дигоксин, дисульфірам, диклофенак (ризик кровотеч підвищується, також при застосуванні диклофенаку внутрішньовенно), доксициклін, ентакапон, еритроміцин, езомепразол, етодолак, етопозид, еторикоксиб, фенілбутазон, фенофібрат, фепразон, флуконазол, фторурацил, флурбіпрофен, флутамід, флувастатин, флувоксамін, гатифлоксацин, гемфіброзил, грепафлоксацин, протигрипозна вакцина, хінідин, хінін, хлорамфенікол, хлоралгідрат, ібупрофен, іфосфамід, індометацин, альфа- та бета-інтерферони, ітраконазол, ізоніазид, карбоксіуридин, кетоконазол, кетопрофен, кеторолак, кларитроміцин, клофібрат, кодеїн, латамоксеф, лефлуномід, лепірудин, левофлоксацин, ловастатин, мефенамова кислота, мелоксикам, метилфенідат, метолазон, метотрексат, метронідазол, міконазол (також гель для застосування у порожнині рота), міртазапин, моксифлоксацин, налідиксинова кислота, напроксен, неоміцин, норфлоксацин, офлоксацин, омепразол, оксифенбутазон, парацетамол (дія проявляється через 1-2 тижні безперервного застосування), перекоксиб, піроксикам, прогуаніл, пропафенон, пропранолол, ритонавір, рофекоксиб, рокситроміцин, росувастатин, селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну, симвастатин, сульфафеназол, сульфафуразол, сульфаметизол, сульфаметоксазол-триметоприм, сульфінпіразон, сульфофенур, суліндак, (анаболічні та андрогенні) стероїдні гормони, тамоксифен, тегафур, тетрациклін, тієнілінова кислота, толметин, тореміфен, трамадол, трастузумаб, троглітазон, валдекоксиб, вальпроєва кислота, венлафаксин, вітамін А, вітамін Е, зафірлукаст. Лактулоза може потенціювати ефект варфарину при довготривалому застосуванні.
Антикоагуляційний ефект варфарину зменшують: ацитретин, аміноглютетимід, азатіоприн, барбітурати, циклоспорин, диклоксацилін, дизопірамід, фенобарбітал, фенітоїн, гризеофульвін, хлордіазепоксид, хлорталідон, карбамазепін, клоксацилін, меркаптопурин, месалазин, мітотан, нафцилін, примідон, рифампіцин, спіронолактон, сукралфат, тразодон, вітамін С.
Антикоагуляційний ефект варфарину посилюють або зменшують: атазанавір, естрогени, фосампренавір, холестрирамін, кортикостероїди (великі дози кортикостероїдів збільшують антикоагуляційний ефект), невирапін, прогестерон, трициклічні антидепресанти, сульфанілуринові препарати (кумарини, можливо, збільшують його гіпоглікемічну дію).
Препарати рослинного походження можуть як підсилювати дію варфарину, наприклад, гінко (Ginkgo biloba), часник (Allium sativum), дягель лікарський (Angelica sinensis, містить кумарини), папайя (Carica papaya, механізм невідомий) та шавлія (Salvia miltiorrhiza, уповільнює виділення варфарину), так і зменшувати його дію, наприклад, женьшень (Panax ginseng). Ефект варфарину може зменшитися при одночасному застосуванні лікарських препаратів звіробою продірявленого (Hypericum perforatum). Ця дія зумовлена ензимами, які містяться у складі звіробою, що руйнують варфарин. Тому препарати, що містять звіробій, не можна комбінувати з варфарином. Послаблювальна дія може зберігатися через 2 тижні після припинення застосування звіробою. Якщо пацієнт застосовує препарати, що містять звіробій, необхідно визначити МНВ та припинити їх застосування. Слід ретельно контролювати МНВ, оскільки після припинення застосування звіробою МНВ може збільшитися. Може знадобитися підбір доз варфарину.
При лікуванні варфарином вміст вітаміну К у їжі повинен бути у разі можливості постійним. Продукти та рослини, багаті на вітамін К (наприклад, зелені овочі), послаблюють дію варфарину.
Слід уникати одночасного застосування варфарину із соком журавлини, оскільки антикоагуляційний ефект посилюється.
Під час лікування варфарином після застосування лосьйону ромашки можливі крововиливи на обличчі.
Оскільки ефект варфарину може змінюватися під дією значної кількості лікарських засобів, при кожній зміні лікувальної терапії необхідний додатковий лабораторний контроль стану системи згортання крові пацієнта.
Особливості щодо застосування (див. повну інструкцію виробника)
Спосіб застосування та дози (див. повну інструкцію виробника)
Передозування
Симптоми: кровотечі, кровоточивість.
Лікування: у легких випадках при поступовому передозуванні зазвичай достатньо зменшити дозу або припинити лікування варфарином до повернення МНВ до цільового рівня. При гострому передозуванні препарату спорожнення шлунка не рекомендується через ризик виникнення кровотечі. Слід повторно застосовувати активоване вугілля для запобігання абсорбції та ентерогепатичної рециркуляції варфарину. При застосуванні активованого вугілля парентерально (в/в) слід ввести вітамін К. При розвитку кровотечі дію варфарину слід припинити, застосовуючи вітамін К (внутрішньовенно в дозі 5‒10 мг), концентрат фактора згортання або свіжу заморожену плазму. При необхідності подальшої антикоагуляції необхідно уникати застосування вітаміну К у дозі більше 10 мг. В іншому випадку пацієнт може бути резистентним до терапії варфарином протягом 2-х тижнів.
Рекомендації щодо лікування передозування представлені у таблиці 3.
Таблиця 3
Рівень МНВРекомендації
При відсутності клінічно значущої кровотечі
< 5,0Пропустити наступну дозу варфарину та відновити терапію нижчою дозою після нормалізації МНВ
5,0–9,0Пропустити наступні 1–2 дози варфарину та відновити терапію нижчою дозою після нормалізації МНВ або пропустити наступну дозу та перорально застосувати 2,5 мг вітаміну К
> 9,0Припинити застосування варфарину та перорально застосувати 3,0–5,0 мг вітаміну К
При необхідності швидкого припинення дії варфарину (наприклад, перед операцією)
5,0–9,0 і запланована операціяПрипинити застосування варфарину та застосувати перорально 2,0–4,0 мг вітаміну К приблизно за 24 години до процедури, додатково пізніше можна застосувати перорально ще 1,0–2,0 мг вітаміну К
При необхідності дуже швидкого припинення дії варфарину
Тяжке передозування (МНВ >20,0) або серйозна кровотечаПовільна внутрішньовенна інфузія 10 мг вітаміну К. Залежно від терміновості ситуації можна застосовувати свіжу заморожену плазму або комплекс протромбіну. При необхідності через кожні 12 годин можна повторяти введення вітаміну К.
Побічні ефекти
Нижче наведені небажані побічні реакції, про які повідомлялося.
З боку нервової системи: субдуральна гематома, гарячка.
З боку кровоносної та кровотворної системи: геморагія, кумариновий некроз, забарвлення пальців ніг у пурпуровий колір, пурпура, еозинофілія, васкуліт, анемія, зниження гематокриту.
З боку дихальної системи, грудної клітини та середостіння: кальцифікація трахеї, гемоторакс.
З боку шлунково-кишкового тракту: нудота, блювання, блювання кров’ю, діарея, біль у ділянці живота, шлунково-кишкова кровотеча, кровотеча з прямої кишки, мелена.
З боку гепатобіліарної системи: оборотне підвищення активності ферментів печінки, холестатичний гепатит, жовтяниця.
З боку шкіри та підшкірної тканини: оборотна алопеція, висипання, кропив’янка, свербіж, екзема, еритематозний набряк шкіри, що призводить до екхімозу, інфаркту та некрозу шкіри.
З боку сечостатевої системи: гематурія, пріапізм.
Загальні: алергічні реакції (зазвичай у вигляді висипань на шкірі), нефрит, уролітіаз, тубулярний некроз.
Найчастішими побічними явищами варфарину є кровотеча та крововиливи, зокрема: незначні носові кровотечі та кровотечі з ясен, підшкірні крововиливи; рідко – внутрішньочерепні, шлунково-кишкові кровотечі. Найчастіший фактор ризику інтракраніальної кровотечі – нелікована або неконтрольована гіпертензія. Можливість кровотечі збільшується, якщо МНВ значно вищий за цільовий рівень. Якщо кровотеча почалася при МНВ на бажаному цільовому рівні, то зазвичай є побічне захворювання або стан, що потребує дослідження. Навіть у випадку незначної кровотечі необхідно проінформувати про це лікаря.
Кумариновий некроз – рідкісне ускладнення при лікуванні варфарином. Некроз зазвичай починається з припухлості шкіри нижніх кінцівок або сідниць, що потемніли, а також у інших місцях. Потім ураження стають некротичними. У 90 % випадків некроз розвивається у жінок; ураження спостерігаються з 3-го по 10-й день прийому препарату, та етіологія передбачає дефіцит білка С або S. Вроджена недостатність цих білків може бути причиною ускладнень, тому прийом варфарину слід розпочати одночасно із введенням гепарину та малими початковими дозами препарату. Якщо виникає ускладнення, то прийом варфарину припиняти та продовжити введення гепарину до загоєння та рубцювання уражень.
Забарвлення пальців ніг у пурпуровий колір – ще більш рідкісне ускладнення при терапії варфарином. Пацієнти – зазвичай чоловіки з атеросклерозом. Варфарин спричиняє геморагії атероматозних бляшок, що призводять до мікроемболій. Виникають симетричні пурпурові ураження шкіри пальців та підошов стоп, що супроводжуються пекучим болем. При припиненні прийому варфарину зазначені симптоми поступово зникають. У рідкісних випадках отримані повідомлення про наступні побічні дії: системна мікроемболізація холестеролу, біль у животі, панкреатит, зміна смаку, летаргія, слабкість, головний біль, запаморочення, парестезія, свербіж, набряк, гарячка, лейкопенія.
Побічні дії у дітей аналогічні таким у дорослих. Помірна кровотеча – вагома побічна дія. Рідко виникають висипання, алопеція та некроз шкіри. При тривалому застосуванні розвивається остеопенія.
Термін придатності
5років.
Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.
Умови зберігання
Зберігати в захищеному від світла місці при температурі не вище 25 °С.
Зберігати в недоступному для дітей місці.
Упаковка
По 30 или 100 таблеток в контейнере; по 1 контейнеру в пачке из картона.
Категорія відпуску
За рецептом.
Виробник
АТ «Гріндекс».
Адреса
Вул. Крустпілс, 53, Рига, LV-1057, Латвія.
Тел./факс: +371 67083205 / +371 67083505.
Ел.пошта:
[email protected]
Viridis Bot
