ЗАВЕДОС ПОР. Д/ІН. 5МГ ФЛ. №1

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ЗАВЕДОС®

(ZAVEDOS®)

Склад:

діюча речовина: 1 флакон містить 5 мг ідарубіцину гідрохлориду;

допоміжна речовина: лактоза безводна.

Лікарська форма. Ліофілізат для розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група. Цитотоксичні антибіотики та споріднені препарати. Антрацикліни та споріднені сполуки. Код АТС L01D B06.

Клінічні характеристики.

Показання.

Для лікування гострої нелімфобластної лейкемії у дорослих, для індукції ремісії у пацієнтів, які раніше не отримували лікування, або у пацієнтів з рецидивами або рефрактерним перебігом захворювання.

Як препарат другої лінії для лікування рецидивів гострої лімфобластної лейкемії у дорослих та дітей.

Заведос® можна застосовувати у схемах комбінованого лікування, поєднуючи з іншими цитотоксичними препаратами.

Протипоказання.

Гіперчутливість до ідарубіцину або до будь-яких інших компонентів препарату, а також до інших антрациклінів чи антрацендионів; тяжка печінкова недостатність, тяжка ниркова недостатність, інфекції, що не піддаються контролю, тяжка кардіоміопатія. нещодавно перенесений інфаркт міокарда, тяжкі аритмії, персистуюча мієлосупресія, попереднє лікування максимальними кумулятивними дозами ідарубіцину та/або іншими антрациклінами та антрацендионами.

Спосіб застосування та дози.

Дозування

Винятково для внутрішньовенного застосування. Препарат не призначений для інтратекального введення. Розрахунок дози проводити, враховуючи площу поверхні тіла.

Гостра нелімфобластна лейкемія

Дорослі

12 мг/м2/добу внутрішньовенно щоденно протягом 3 днів у комбінації з цитарабіном або 8 мг/м2/добу внутрішньовенно щоденно протягом 5 днів окремо або у комбінації з іншими препаратами.

Гостра лімфобластна лейкемія

Дорослі

При застосуванні у вигляді монотерапії рекомендована доза становить 12 мг/м2 внутрішньовенно щоденно протягом 3 днів.

Діти

При застосуванні у вигляді монотерапії рекомендована доза становить 10 мг/м2 внутрішньовенно щоденно протягом 3 днів.

Водночас усі ці схеми дозування повинні враховувати гематологічний статус пацієнта та дозування інших цитотоксичних препаратів у разі комбінованого застосування з іншими препаратами.

Пацієнтам, у яких розвинувся тяжкий мукозит, слід відкласти початок другого циклу лікування до повного зникнення проявів токсичного впливу. Також рекомендовано зменшити дозу препарату на 25 %.

Спосіб застосування

Внутрішньовенне введення. Відновлений розчин препарату Заведос® необхідно вводити винятково внутрішньовенно. Препарат слід вводити повільно, протягом 5–10 хвилин, у систему для внутрішньовенних інфузій, через яку в організм пацієнта вільно поступає 0,9 % розчин натрію хлориду. Препарат не рекомендовано вводити за допомогою звичайної ін'єкції через ризик потрапляння препарату за межі судини, що може статися навіть за умови адекватного надходження крові у шприц при аспірації голкою.

Побічні реакції.

Частоту виникнення побічних реакцій визначали згідно з такою умовною шкалою: дуже часто: ≥ 1/10; часто: ≥ 1/100 – < 1/10; нечасто: ≥ 1/1000 – < 1/100; рідко: ≥ 1/10000 – < 1/1000; дуже рідко: < 1/10000; частота невідома (не можна оцінити на основі наявних даних).

Інфекції та інвазії:

дуже часто: інфекції;

нечасто: сепсис, септицемія.

Доброякісні, злоякісні та невизначені новоутворення (включаючи кісти та поліпи):

нечасто: вторинна лейкемія (гостра мієлоїдна лейкемія та мієлодиспластичний синдром).

З боку кровотворної та лімфатичної систем:

дуже часто: анемія, тяжка лейкопенія та нейтропенія, тромбоцитопенія;

частота невідома: панцитопенія.

З боку імунної системи:

дуже рідко: анафілаксія.

Ендокринні захворювання:

дуже часто: анорексія;

нечасто: дегідратація.

З боку обміну речовин та трофіки:

нечасто: гіперурикемія;

частота невідома: синдром лізису пухлини.

З боку нервової системи:

рідко: внутрішньомозковий крововилив.

З боку серцево-судинної системи:

часто: брадикардія, синусова тахікардія, тахіаритмія, безсимптомне зниження фракції викиду лівого шлуночка, застійна серцева недостатність, кардіоміопатії (перелік споріднених ознак та симптомів (див. розділ «Особливості застосування»), локальний флебіт, тромбофлебіт, кровотеча;

нечасто: аномалії на ЕКГ (наприклад, неспецифічні зміни сегменту ST), інфаркт міокарда, шок;

дуже рідко: перикардит, міокардит, атріовентрикулярна блокада та блокада ніжки пучка Гіса, тромбоемболія, припливи.

З боку шлунково-кишкового тракту:

дуже часто: нудота, блювання, мукозит/стоматит, діарея, біль у животі або відчуття пекучого болю;

часто: кровотеча у шлунково-кишковому тракті, кишкові коліки;

нечасто: езофагіт, коліт (у тому числі тяжкий ентероколіт/нейтропенічний ентероколіт з перфорацією);

дуже рідко: ерозії або виразки шлунка.

З боку гепатобіліарної системи:

часто: підвищення активності ферментів печінки та рівня білірубіну.

З боку шкіри та підшкірних тканин:

дуже часто: алопеція;

часто: висипання, свербіж, гіперчутливість опроміненої шкіри («ремісія побічних ефектів променевої терапії»);

нечасто: гіперпігментація шкіри та нігтів, кропив'янка, запалення підшкірної клітковини (це явище може мати тяжкий перебіг), некроз тканин;

дуже рідко: акральна еритема;

частота невідома: локальна реакція.

З боку сечовидільної системи:

дуже часто: забарвлення сечі у червоний колір протягом 1-2 днів після введення препарату.

Загальні розлади:

дуже часто: лихоманка, головний біль, озноб.

Опис деяких побічних реакцій

З боку системи кровотворення:

найбільш тяжкою побічною реакцією, яка супроводжує лікування ідарубіцином, є виражена мієлосупресія. Водночас цей стан є необхідним для ерадикації лейкемічних клітин (див. розділ «Особливості застосування»).

Кардіотоксичність

Застійна серцева недостатність (ЗСН), що загрожує життю, є найтяжчою формою кардіоміопатії, що викликана дією антрациклінів та ілюструє кумулятивну дозолімітуючу токсичність препарату (див. розділ «Особливості застосування»).

Вплив на шлунково-кишковий тракт

Стоматит та, у тяжких випадках, утворення виразок слизових оболонок, дегідратація внаслідок тяжкого блювання та діареї, ризик перфорації товстої кишки.

Реакції у місці введення препарату

Флебіт/тромбофлебіт та заходи профілактики були описані у розділі «Особливості застосування». Ненавмисне введення препарату поза межі судин може призвести до виникнення болю, тяжкого запалення підшкірної клітковини та некрозу тканин.

Інші небажані реакції: гіперурикемія.

Профілактика симптомів за допомогою гідратації пацієнта, підлужування сечі та профілактики за допомогою алопуринолу може мінімізувати потенційні ускладнення синдрому лізису пухлини.

Передозування.

Дуже високі дози ідарубіцину можуть спричинити розвиток проявів гострої токсичності з боку міокарда протягом перших 24 годин та тяжкої мієлосупресії протягом 1 – 2 тижнів. Навіть через кілька місяців після передозування антрациклінів можна спостерігати розвиток відстроченої серцевої недостатності.

Слід контролювати стан пацієнтів, які отримували ідарубіцин перорально, у зв'язку з ризиком шлунково-кишкової кровотечі та тяжких уражень слизової оболонки.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Порушення фертильної функції. Ідарубіцин може індукувати пошкодження хромосом у сперматозоїдах людини. З цієї причини чоловікам, які отримують лікування ідарубіцином, необхідно використовувати ефективні методи контрацепції протягом перших 3 місяців після закінчення лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

Вагітність. Ембріотоксичний потенціал ідарубіцину було продемонстровано у дослідженнях in vitro та in vivo. Водночас не було проведено адекватних досліджень з належним рівнем контролю, що вивчали б застосування препарату для лікування вагітних жінок. Жінкам репродуктивного віку слід рекомендувати протягом лікування уникати вагітності та вживати відповідних заходів контрацепції, рекомендованих лікарем.

Ідарубіцин у період вагітності слід призначати лише у випадках, коли потенційна користь більша за потенційний ризик для плода. Пацієнтку слід проінформувати про потенційний ризик для плода. Пацієнтам, які бажають мати дітей після завершення лікування слід у разі необхідності та наявності такої можливості рекомендувати спочатку пройти генетичну консультацію.

Годування груддю. На сьогоднішній день невідомо, чи проникає ідарубіцин або його метаболіти у грудне молоко людини. Під час лікування цим препаратом слід припинити годування груддю.

Діти.

Для лікування рецидивів гострої лімфобластної лейкемії у дітей як препарат другої лінії лікування.

Вважається, що немовлята та діти чутливіші до кардіотоксичної дії антрациклінів, тому вони потребують проведення довгострокової періодичної оцінки функціонального стану серця.

Особливі заходи безпеки.

У зв'язку з токсичною природою ідарубіцину сформульовані наступні рекомендації щодо захисту:

з препаратом повинні працювати винятково співробітники, які пройшли навчання з безпечного поводження з подібними речовинами;

слід відсторонити вагітних співробітниць від роботи з даним препаратом;

персоналові, який працює з препаратом Заведос®, необхідно вдягати захисний одяг: окуляри, халат, одноразові рукавички та маску;

усі матеріали, що використовувались під час введення препарату або прибирання (включаючи рукавички), необхідно помістити у пакети для утилізації особливо небезпечних відходів шляхом спалювання при високих температурах;

відновлений розчин є гіпотонічним, тому необхідно дотримуватись описаної нижче процедури введення.

Для отримання розчину 1 мг/мл для в/в ін'єкцій препарат необхідно розвести у 5 мл води для ін'єкцій. Відновлений розчин прозорий, червоно-оранжевого кольору, фактично вільний від помітних неозброєним оком механічних часточок.

У випадках проливання або протікання препарату поверхню спочатку слід обробити розведеним розчином гіпохлориту натрію (1 % вільного хлору), бажано шляхом змочування, а потім водою. Усі матеріали, що використовувались для очищення, необхідно утилізувати, як зазначено вище.

При випадковому контакті зі шкірою та очима слід негайно промити ділянку контакту великою кількістю води або розчину бікарбонату натрію та звернутися за медичною допомогою. Невикористані залишки розчину слід викинути.

Особливості застосування.

Загальні. Ідарубіцин слід вводити лише під наглядом лікарів, досвідчених у проведенні цитотоксичної хіміотерапії. Це гарантує можливість проведення невідкладного та ефективного лікування тяжких ускладнень захворювання та/або лікування (наприклад, кровотеча, генералізовані інфекції).

Перед тим як починати лікування ідарубіцином, пацієнт повинен одужати після токсичних наслідків попереднього циклу хіміотерапії (таких як стоматит, нейтропенія, тромбоцитопенія та генералізовані інфекції).

Токсичний вплив на систему крові. Ідарубіцин здійснює потужний пригнічувальний вплив на кістковий мозок. У пацієнтів, які отримують терапевтичні дози цього препарату, буде розвиватися тяжка мієлосупресія.

Перед початком та протягом кожного циклу лікування ідарубіцином слід проводити оцінку показників системи крові, у тому числі визначати розгорнуту лейкоцитарну формулу.

Токсичний вплив ідарубіцину на систему крові переважно проявляється у вигляді дозо-залежної оборотної лейкопенії та/або гранулоцитопенії (нейтропенії). Ці явища найчастіше зустрічаються у якості проявів гострої дозо- лімітуючої токсичності препарату.

Лейкопенія та нейтропенія зазвичай носять тяжкий характер. Також можливий розвиток тромбоцитопенії та анемії. Кількість нейтрофілів та тромбоцитів сягає мінімуму зазвичай через 10–14 днів після введення препарату, але протягом третього тижня ці показники зазвичай повертаються до норми.

Існують повідомлення про виникнення летального наслідку через інфекції та/або кровотечі під час фази тяжкої мієлосупресії.

До клінічних наслідків тяжкої мієлосупресії належать підвищення температури тіла, інфекції, сепсис або септицемія, септичний шок, кровотеча, тканинна гіпоксія або летальний наслідок. У випадках розвитку фебрильної нейтропенії рекомендовано проводити лікування шляхом в/в введення антибіотиків.

Вторинна лейкемія. У пацієнтів, які отримували лікування антрациклінами (у тому числі ідарубіцином), були описані випадки розвитку вторинної лейкемії (з передлейкозною фазою або без неї). Вторинна лейкемія частіше виникає у випадках, коли такі препарати призначають у комбінації з антинеопластичними агентами, що ушкоджують ДНК, коли пацієнти отримують інтенсивний попередній курс лікування цитотоксичними препаратами, або у випадках підвищення дози антрациклінів. Прихований період розвитку такої лейкемії може становити від 1 до 3 років.

Вплив на функцію серця. Лікування антрациклінами супроводжується ризиком розвитку кардіотоксичності, яка може проявлятись у вигляді ранніх (гостра токсичність) або пізніх (відстрочена токсичність) проявів.

Ранні прояви (гостра токсичність). До ранніх проявів кардіотоксичності ідарубіцину відносять переважно синусову тахікардію та/або зміни на ЕКГ (наприклад, неспецифічні зміни сегменту ST та зубця Т). Також повідомлялося про випадки розвитку тахіаритмії (у тому числі шлуночкових екстрасистол та шлуночкової тахікардії), брадикардії, атріовентрикулярної блокади та блокади ніжки пучка Гіса. Ці явища зазвичай не є передвісниками подальшого розвитку проявів пізньої токсичності, рідко є важливими з клінічної точки зору та, як правило, не є причиною відміни лікування ідарубіцином.

Пізні прояви (відстрочена токсичність). Прояви відстроченої кардіотоксичності виникають зазвичай наприкінці циклу лікування або в межах 2–3 місяців після закінчення циклу; однак також були описані випадки розвитку проявів токсичності через кілька місяців або навіть років після завершення лікування. Відстрочена кардіоміопатія проявляється у вигляді зниження фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) та/або таких ознак та симптомів ЗСН як задишка, набряк легень, постуральні набряки, кардіомегалія, гепатомегалія, олігурія, асцит, накопичення плевральної рідини та галопу ритм. Також були описані такі підгострі прояви як перикардит/міокардит. ЗСН, що загрожує життю, є найбільш тяжкою формою спричиненої дією антрациклінів кардіоміопатії та ілюструє кумулятивну дозо-лімітуючу токсичність препарату.

Межі кумулятивної дози для ідарубіцину при пероральному або в/в введенні не визначені. Водночас у 5 % пацієнтів, які отримували препарат внутрішньовенно у кумулятивних дозах від 150 до 290 мг/м2, був описаний розвиток кардіоміопатії, пов'язаної з застосуванням ідарубіцину. Наявні дані щодо пацієнтів, які отримували лікування ідарубіцином перорально у загальних кумулятивних дозах до 400 мг/м2, свідчать про низьку імовірність розвитку кардіотоксичності.

З метою зведення до мінімуму ризику тяжкого ураження серця перед початком лікування ідарубіцином слід провести оцінку функцій серця та контролювати їх протягом курсу лікування. Ризик можна зменшити шляхом регулярного контролю значень ФВЛШ протягом курсу лікування та негайним припиненням лікування ідарубіцином при перших ознаках порушення функцій серця. Придатним кількісним методом для багаторазової оцінки функцій серця (оцінка ФВЛШ) може бути метод радіоізотопної вентрикулографії (РІВГ) або ехокардіографії (ехоКГ). Початкову оцінку функції серця рекомендовано проводити за допомогою ЕКГ та одного з двох методів – РІВГ або ехоКГ. Особливо актуальна ця рекомендація для пацієнтів з наявними факторами ризику підвищеної кардіотоксичності. Необхідно проводити повторні визначення ФВЛШ за допомогою РІВГ або ехоКГ, особливо у разі застосування більш високих кумулятивних доз антрацикліну. Для обстеження пацієнтів необхідно весь час протягом періоду спостереження використовувати одну й ту саму методику.

До факторів ризику розвитку кардіологічної токсичності належать захворювання серцево-судинної системи активного чи латентного перебігу, променева терапія ділянки середостіння або навколосерцевої ділянки в анамнезі або проведення такої променевої терапії одночасно з лікуванням препаратом, наявність в анамнезі курсів лікування іншими антрациклінами або антрацендионами, а також одночасне застосування препаратів, які здатні пригнічувати скоротливу здатність серця чи кардіотоксичних препаратів (наприклад, трастузумабу). Антрацикліни, у тому числі ідарубіцин, можна призначати у комбінації з іншими кардіотоксичними препаратами лише за умови ретельного контролю функції серця пацієнта. У пацієнтів, які приймають антрацикліни після заверш