ЗОКАРДІС ПЛЮС ТАБ. 30/12.5МГ №28

Склад
діючі речовини: зофеноприл кальцію, гідрохлоротіазид;
1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить зофеноприлу кальцію 30 мг, еквівалентного зофеноприлу 28,7 мг, та гідрохлоротіазиду 12,5 мг;
допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, гіпромелоза, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, титану діоксид (Е 171), поліетиленгліколь 400, поліетиленгліколь 6000, заліза оксид червоний (Е 172).

Лікарська форма
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: пастельно-червоні, круглі, злегка опуклі з обох боків таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з рискою для розподілу з одного боку.
Риска для поділу призначена тільки для спрощення розламування таблетки з метою легшого ковтання, а не для поділу її на рівні дози.

Фармакотерапевтична група
Інгібітори АПФ і діуретики. Код ATX C09В A15.

Фармакологічні властивості
Фармакодинаміка.
Зокардіс® Плюс 30/12,5 – це комбінований препарат, що складається із зофеноприлу, інгібітору ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ), та гідрохлоротіазиду, діуретичного засобу тіазидового ряду. Механізми дії обох речовин доповнюють один одного і їх антигіпертензивна дія посилюється.
Зофеноприл – сульфгідрильний інгібітор АПФ, що пригнічує фермент, який каталізує перетворення ангіотензину І в ангіотензин ІІ – пептид з вазоконстрикторною дією. Це призводить до послаблення вазоконстрикторної активності і зменшення секреції альдостерону. Останнє може призводити до підвищення концентрації калію в сироватці крові з одночасним виведенням з організму натрію та рідини. Розрив негативного зворотного зв’язку між ангіотензином II і секрецією реніну веде до підвищення активності реніну у плазмі крові. Механізм зниження артеріального тиску зофеноприлом ґрунтується на первинному пригніченні системи ренін-ангіотензин-альдостерон. АПФ ідентичний кініназі ІІ, ферменту, що каталізує розпад брадикініну – потужного судинорозширювального пептиду. Це, очевидно, відіграє певну роль у реалізації терапевтичного ефекту інгібіторів АПФ.
Гідрохлоротіазид – діуретичний і антигіпертензивний засіб. Він впливає на реабсорбцію електролітів у дистальній частині ниркових канальців. Гідрохлоротіазид посилює виведення натрію і хлору у приблизно однакових кількостях. Натрійурез може супроводжуватись втратою певної кількості калію і бікарбонату. Імовірно, у зв’язку з блокадою ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, одночасний прийом гідрохлоротіазиду із зофеноприлом призводить до відновлення втрат калію, пов’язаних з дією діуретичного засобу. Діурез починається протягом 2 годин після прийому гідрохлоротіазиду, досягає максимуму приблизно через 4 години і триває близько 6–12 годин.
Інша інформація.
Одночасне застосування інгібіторів АПФ та блокаторів рецепторів ангіотензину II було досліджено у двох широкомасштабних рандомізованих контрольованих дослідженнях (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone і в комбінації з Ramipril Global Endpoint Trial), VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).
ONTARGET являло собою дослідження, проведене з участю пацієнтів із серцево-судинним або цереброваскулярним захворюванням в анамнезі або цукровим діабетом ІІ типу, що супроводжувався ознаками ураження органа-мішені. VA NEPHRON-D являло собою дослідження, проведене за участю пацієнтів із цукровим діабетом ІІ типу та діабетичною нефропатією. Дані дослідження не виявили значущого сприятливого впливу на результат ниркових та/або серцево-судинних захворювань і на летальність від них, тоді як порівняно з монотерапією відзначався підвищений ризик розвитку гіперкаліємії, гострого ураження нирок та/або гіпотонії. Враховуючи схожість їхніх фармакодинамічних властивостей, дані результати також застосовні для інших інгібіторів АПФ і блокаторів рецепторів ангіотензину II.

Тому пацієнтам із діабетичною нефропатією не слід одночасно застосовувати інгібітори АПФ і блокатори рецепторів ангіотензину II.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type ІІ Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) являло собою дослідження, проведене для виявлення користі від додавання аліскірену до стандартної терапії інгібітором АПФ або блокатором рецепторів ангіотензину II у пацієнтів із цукровим діабетом ІІ типу та хронічним захворюванням нирок, серцево-судинним захворюванням або з наявністю обох захворювань. Дослідження було припинено раніше у зв’язку з підвищеним ризиком небажаних наслідків. Летальність від серцево-судинних захворювань та інсульт були частішими у групі, що застосовувала аліскірен, ніж у групі плацебо, а повідомлення з важливою інформацією щодо небажаних явищ та інформацією про серйозні небажані явища (гіперкаліємія, гіпотензія і порушення функції нирок) були частішими у групі, яка приймала аліскірен, ніж у групі, що застосовувала плацебо.
Немеланомний рак шкіри (НМРШ). Наявні дані епідеміологічних досліджень показали зв’язок між сукупною дозою гідрохлоротіазиду та розвитком НМРШ. Одне дослідження охоплювало популяцію із 71533 пацієнтів із базальноклітинною карциномою (БКК) та 8629 пацієнтів із плоскоклітинною карциномою (ПКК), які порівнювалися з 1430833 та 172462 учасниками груп контролю відповідно. Застосування високих доз гідрохлоротіазиду (сукупно ≥ 50000 мг) пов’язувалося зі скоригованим співвідношенням ризиків (СР) 1,29 (95 % довірчий інтервал (ДІ): 1,23–1,35) для БКК і 3,98 (95 % ДІ: 3,68–4,31) – для ПКК. Чіткий взаємозв’язок між сукупною дозою та відповіддю організму спостерігався як для БКК, так і для ПКК. Інше дослідження показало можливий зв’язок між раком губи (ПКК) та дією гідрохлоротіазиду: 633 пацієнти з раком губи порівнювались із 63067 учасниками контрольної групи із використанням стратегії вибірки з урахуванням ризику. Було продемонстровано взаємозв’язок між сукупною дозою та реакцією: скориговане СР становило 2,1 (95 % ДІ: 1,7–2,6), що збільшувалося до СР 3,9 (3,0–4,9) при застосуванні високих доз (~ 25000 мг) і СР 7,7 (5,7–10,5) при найвищій сукупній дозі (~ 100000 мг) (див. також розділ «Особливості застосування»).
Фармакокінетика.
Спільний прийом зофеноприлу та гідрохлоротіазиду незначною мірою або практично не впливає на біодоступність діючих речовин окремо. Комбінований препарат біоеквівалентний обом моноречовинам, прийнятим одночасно.
ЗОФЕНОПРИЛ.
Зофеноприл є проліками, оскільки активним інгібітором є вільна сульфгідрильна сполука, зофеноприлат, що утворюється в результаті тіоефірного гідролізу.
Всмоктування. Зофеноприл при пероральному прийомі швидко та повністю всмоктується і майже повністю перетворюється у зофеноприлат. Максимальна концентрація в крові досягається через 1,5 години після перорального застосування зофеноприлу. Кінетика окремої дози є лінійною в інтервалі доз 10–80 мг зофеноприлу. Після прийому 15–60 мг зофеноприлу протягом 3 тижнів кумуляції немає. Наявність їжі у шлунково-кишковому тракті знижує швидкість, але не ступінь всмоктування, а площа під кривою «концентрація – час» (AUC) зофеноприлату до і після їди майже ідентична.
Розподіл. Приблизно 88 % циркулюючої радіоактивної речовини, виміряної ex vivo після прийому міченого радіоактивним ізотопом зофеноприлу, зв’язується з білками плазми, а об’єм розподілу в рівноважному стані становить 96 літрів.
Біотрансформація. У сечі людини після прийому міченого радіоактивним ізотопом зофеноприлу були виявлені вісім метаболітів, що становлять 76 % загального вмісту радіоактивної речовини в сечі. Основним метаболітом є зофеноприлат (22 %), який потім метаболізується декількома шляхами, включаючи кон’югацію з глюкуроновою кислотою (17 %), циклізацію і кон’югацію з глюкуроновою кислотою (13 %), кон’югацію з цистеїном (9 %) і S-метилювання тіолової групи (8 %).
Виведення. Радіоактивно мічений зофеноприлат після внутрішньовенного введення виводиться з сечею (76 %) та калом (16 %), а після перорального застосування в сечі та калі виявляється 69 % та 26 % від загального вмісту радіоактивної речовини відповідно, що свідчить про наявність двох шляхів виведення, а саме – через нирки та печінку. Період напіввиведення зофеноприлату після перорального застосування зофеноприлу становить 5,5 годин, а його загальний кліренс в організмі – 1300 мл/хв.
Фармакокінетика в окремих групах пацієнтів.
Фармакокінетика у пацієнтів літнього віку. Пацієнтам літнього віку з нормальною нирковою функцією корекція дози не потрібна.
Фармакокінетика при порушенні функції нирок. На основі порівняння ключових фармакокінетичних параметрів зофеноприлату, виміряних після перорального застосування радіоактивно міченого зофеноприлу, встановлено, що у пацієнтів із порушенням функції нирок легкого ступеня (кліренс креатиніну > 45 та < 90 мл/хв) зофеноприл виводиться з організму з такою ж швидкістю, що і у пацієнтів із нормальною функцією нирок (кліренс креатиніну > 90 мл/хв). У пацієнтів із помірним або тяжким порушенням функції нирок (7–44 мл/хв) швидкість виведення знижена приблизно до 50 % від нормальної. У пацієнтів із термінальною нирковою недостатністю, які отримують сеанси гемодіалізу та перитонеального діалізу, швидкість виведення знижена до 25 % від нормальної.
Фармакокінетика при порушенні функції печінки. У пацієнтів із порушенням функції печінки легкого або помірного ступеня, які отримували радіоактивно мічений зофеноприл одноразово, значення Cmax та Tmax для зофеноприлату були подібні до значень, отриманих у пацієнтів із нормальною функцією печінки. Однак значення AUC у пацієнтів із цирозом печінки були приблизно у 2 рази більшими порівняно зі значеннями AUC у пацієнтів із нормальною функцією печінки. Таким чином, пацієнтам із порушенням функції печінки легкого та середнього ступеня тяжкості слід застосовувати половину початкової дози, що рекомендується пацієнтам із нормальною функцією печінки. Дані щодо фармакокінетики зофеноприлу та зофеноприлату у пацієнтів із тяжким порушенням функції печінки відсутні, тому таким пацієнтам зофеноприл протипоказаний.

ГІДРОХЛОРОТІАЗИД.
Всмоктування. Гідрохлоротіазид при пероральному прийомі добре всмоктується (65–75 %). Концентрація у плазмі крові лінійно залежить від прийнятої дози. Всмоктування гідрохлоротіазиду змінюється залежно від часу проходження по кишечнику, збільшуючись при більш тривалому проходженні, наприклад при прийомі з їжею. За результатами оцінки концентрації лікарського засобу у плазмі крові за добу, було встановлено, що період напіввиведення із плазми крові коливається від 5,6 до 14,8 години, а максимальна концентрація у плазмі крові досягається через 1–5 годин після прийому.
Розподіл. Тіазиди широко розподіляються у рідинах організму і значною мірою (92 %) зв’язуються з білками плазми крові, переважно з альбуміном, причому заміщені молекули зв’язуються найбільш активно. Це призводить до більш низького ниркового кліренсу і, таким чином, до більш тривалої дії. Взаємозв’язок між рівнем гідрохлоротіазиду у плазмі крові та ступенем зниження артеріального тиску не встановлений.
Виведення. Гідрохлоротіазид виводиться переважно нирками. Основна частина препарату виводиться із сечею у незміненому стані і через 3–6 годин після перорального застосування у сечі виявляється більш ніж 95 % незміненого гідрохлоротіазиду. У пацієнтів із захворюванням нирок концентрація гідрохлоротіазиду у плазмі крові підвищується, а період напіввиведення подовжується. Гідрохлоротіазид проходить через плацентарний бар’єр, але через гематоенцефалічний він не проходить.
Доклінічні дані з безпеки.
Дослідження гострої токсичності, токсичності при багаторазовому застосуванні та генотоксичності не виявили специфічних ризиків лікарського засобу Зокардіс® Плюс 30/12,5 для людини.
Дослідження репродуктивної токсичності лікарського засобу Зокардіс® Плюс 30/12,5, проведені на щурах та кролях, також не виявили тератогенної дії зофеноприлу та гідрохлоротіазиду. Однак у вагітних щурів та кролів застосування комбінації значно підвищувало токсичність для матері порівняно із застосуванням лише зофеноприлу.
Досліджень канцерогенності комбінації зофеноприл/гідрохлоротіазид не проводили.
Дослідження канцерогенності монотерапії зофеноприлом на мишах і щурах канцерогенних ефектів не виявили.
У стандартних доклінічних дослідженнях фармакології безпеки, токсичності при багаторазовому застосуванні, генотоксичності та канцерогенності специфічного ризику гідрохлоротіазиду для людини не виявлено.

Показання
Есенціальна гіпертензія легкого та помірного ступеня тяжкості.
Цей комбінований лікарський засіб показаний хворим з недостатньою реакцією на монотерапію зофеноприлом.

Протипоказання
Вагітність або планування вагітності (див. розділи «Особливості застосування» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
Підвищена чутливість до зофеноприлу або до будь-якого іншого інгібітора АПФ.
Підвищена чутливість до гідрохлоротіазиду або до інших похідних сульфонамідів.
Підвищена чутливість до будь-якої з допоміжних речовин, перелічених у розділі «Склад».
Ангіоневротичний набряк в анамнезі, пов’язаний із попереднім лікуванням інгібітором АПФ.
Одночасне застосування при терапії препаратом сакубітрил/валсартан. Лікування препаратом Зокардіс® Плюс 30/12,5 не можна розпочинати раніше, ніж через 36 годин після останнього прийому препарату сакубітрил/валсартан (див. також розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Спадковий/ідіопатичний ангіоневротичний набряк.
Тяжкі порушення функції печінки.
Тяжкі порушення функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв).
Двосторонній стеноз ниркової артерії або стеноз ниркової артерії єдиної нирки.
Одночасне застосування лікарського засобу Зокардіс® Плюс 30/12,5 і препаратів, що містять аліскірен, протипоказане пацієнтам із цукровим діабетом або порушенням функції нирок (ШКФ < 60 мл/хв/1,73 м2) (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Фармакодинаміка»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій (див. повну інструкцію виробника)

Особливості застосування (див. повну інструкцію виробника)

Спосіб застосування та дози
Дозування.
Дорослі.
Перед застосуванням лікарського засобу з фіксованою комбінацією рекомендується встановити дози окремих компонентів (тобто зофеноприлу та гідрохлоротіазиду).
У разі необхідності можлива безпосередня заміна монопрепаратів на лікарський засіб з фіксованою комбінацією.
Для пацієнтів без порушень водно-електролітного обміну звичайна ефективна доза становить 1 таблетка 1 раз на добу.
Пацієнтам із підозрою на порушення водно-електролітного обміну Зокардіс® Плюс 30/12,5 застосовувати не рекомендується.
Пацієнти літнього віку (віком від 65 років).
Пацієнтам літнього віку з нормальним кліренсом креатиніну коригування дози не потрібне. Пацієнтам літнього віку зі зниженим кліренсом креатиніну (менше 45 мл/хв) не рекомендується застосовувати Зокардіс® Плюс 30/12,5.
Кліренс креатиніну можна розрахувати на підставі сироваткової концентрації креатиніну за формулою Кокрофта-Голта:
КК (мл / хв) = [(140 - вік) * маса тіла (кг)]
72 * сироватковий К (мг/дл)
Вищевказаний метод застосовують для розрахунку кліренсу креатиніну у чоловіків. У жінок отримане значення необхідно помножити на 0,85.
Діти.
Застосування препарату Зокардіс® Плюс 30/12,5 дітям і підліткам віком до 18 років не рекомендується у зв’язку з відсутністю даних щодо безпеки та ефективності.
Пацієнти з порушенням функції нирок або які отримують сеанси діалізу.
Пацієнтам з легким порушенням функції нирок, які страждають на артеріальну гіпертензію (кліренс креатиніну > 45 мл/хв), можна застосовувати таку ж дозу і режим прийому лікарського засобу Зокардіс® Плюс 30/12,5, як пацієнтам з нормальною функцією нирок.
Пацієнтам з помірним або тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну < 45 мл/хв) застосування препарату Зокардіс® Плюс 30/12,5 не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»).
Пацієнтам з тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) препарат Зокардіс® Плюс 30/12,5 протипоказаний (див. розділ «Протипоказання»).
Пацієнтам з артеріальною гіпертензією, які отримують сеанси діалізу, застосування препарату Зокардіс® Плюс 30/12,5 не рекомендується.
Пацієнти з порушенням функції печінки.
Для пацієнтів з артеріальною гіпертензією з легким або помірним порушенням функції печінки, які приймали зофеноприл у дозі 30 мг у вигляді монотерапії, може застосовуватися той самий режим дозування, що і для пацієнтів з нормальною функцією печінки.
Пацієнтам з артеріальною гіпертензією з тяжким порушенням функції печінки препарат Зокардіс® Плюс 30/12,5 протипоказаний.

Спосіб застосування.
Препарат Зокардіс® Плюс 30/12,5 слід застосовувати 1 раз на добу незалежно від вживання їжі.
Для полегшення ковтання таблетку можна розділити на дві половини та проковтнути їх по черзі у призначений час.
Діти
Застосування препарату дітям не рекомендується через відсутність даних щодо безпеки та ефективності.

Передозування
Симптомами передозування є тяжка артеріальна гіпотензія, шок, ступор, брадикардія, електролітні порушення, ниркова недостатність.
Лікування.
Проводиться симптоматична і підтримуюча терапія. У разі передозування пацієнту слід перебувати під ретельним наглядом, бажано у відділенні інтенсивної терапії. Вимагається частий контроль рівня електролітів та креатиніну у сироватці крові. Терапевтичні заходи залежать від природи та тяжкості симптомів. У випадку нещодавного прийому препарату можна вживати заходів із запобігання всмоктуванню, такі як промивання шлунка, призначення адсорбентів і натрію сульфату. При зниженні артеріального тиску пацієнта слід перевести у протишокове положення та вирішити питання щодо застосування препаратів, які збільшують об’єм циркулюючої крові, та/або призначення ангіотензину II. Брадикардію та надмірні вагусні реакції слід лікувати призначенням атропіну. У разі необхідності застосовувати штучний водій ритму. Інгібітори АПФ можуть бути виведені з кровообігу за допомогою гемодіалізу. Слід уникати використання поліакрилонітрильних мембран з високою пропускною спроможністю.
Передозування гідрохлоротіазидом супроводжується електролітними порушеннями (гіпокаліємія, гіпохлоремія) та дегідратацією внаслідок надмірного діурезу. Найчастішими ознаками та симптомами передозування є нудота і сонливість. Гіпокаліємія може призводити до судом м’язів та/або посилення серцевих аритмій, спричинених одночасним застосуванням глікозидів дигіталісу чи деяких антиаритмічних препаратів.

Побічні реакції (див. повну інструкцію виробника)

Термін придатності
3 роки.
Не застосовувати препарат після закінчення терміну придатності, вказаного на упаковці.

Умови зберігання
Зберігати при температурі не вище 30 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка
Блістери по 14 таблеток, вкритих оболонкою; 1 або 2 блістери у картонній коробці.

Категорія відпуску
За рецептом.

Виробник
Менаріні-Фон Хейден ГмбХ.
А. Менаріні Мануфактурінг Логістікс енд Сервісес С.р.Л.
Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності
Лейпцігер штрасе 7-13, 01097 Дрезден, Німеччина.
Віа Кампо ді Піле, 67100 Л’Аквіла (АК), Італія.
Заявник
Менаріні Інтернешонал Оперейшонс Люксембург С.А.
Місцезнаходження заявника. 1, Авеню де ла Гар, Л-1611 Люксембург, Люксембург.