5-ФТОРУРАЦИЛ Р-Р Д/ИНФ. 50МГ/МЛ 10МЛ ФЛ. №1

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

5-ФТОРУРАЦИЛ “ЕБЕВЕ”

(5-FLUOROURACIL “EBEWE”)

Склад:

діюча речовина: фторурацил (fluorouracil);

1 мл концентрату містить 50 мг фторурацилу;

допоміжні речовини: натрію гідроксид, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Антиметаболіти. Структурні аналоги піримідину. Код АТС L01B C02.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування раку молочної залози і колоректального раку (у вигляді монотерапії або в комбінації з іншими антинеопластичними засобами).

Лікування раку шлунка, раку голови та шиї і раку підшлункової залози.

Протипоказання.

Гіперчутливість до фторурацилу або до будь-якого з компонентів препарату.

Пригнічення функції кісткового мозку, особливо після променевої терапії або лікування іншими протипухлинними препаратами.

Мієлосупресія.

Значні відхилення кількості формених елементів у крові.

Кровотечі.

Стоматити, виразки слизової оболонки рота і шлунко во-кишкового тракту.

Тяжка діарея.

Тяжкі порушення функції печінки та/або нирок.

Тяжкі інфекційні захворювання (наприклад оперізуючий лишай, вітряна віспа).

Сильне виснаження (кахексія).

Рівень білірубіну в плазмі крові > 85 мкмоль/л.

У період лікування фторурацилом необхідно уникати вакцинації живими вакцинами.

Період вагітності або годування груддю.

Фторурацил не можна застосовувати одночасно з бривудином, соривудином або з їхніми аналогами. Бривудин, соривудин та аналоги – потужні інгібітори ферменту дигідропіримідиндегідрогенази (ДПД), що руйнує фторурацил.

Примітка:

Пацієнтам з дефіцитом ферменту ДПД не слід призначати фторурацил.

Спосіб застосування та дози.

Дози і схема терапії визначаються індивідуально залежно від стану пацієнта і виду раку, а також залежно від того, застосовується 5-фторурацил “Ебеве” у вигляді монотерапії або у комбінації з іншими видами лікування. Точне дозування необхідно дізнаватися з терапевтичних протоколів, які виявилися ефективними в лікуванні певної хвороби.

Починати лікування 5-фторурацил “Ебеве” необхідно в умовах стаціонару. Загальна добова доза для дорослих не повинна перевищувати 1 г.

Зазвичай дорослим дози визначають з розрахунку на 1 кг реальної маси тіла пацієнта, однак хворим з надмірною масою тіла, набряками, асцитом та іншими формами патологічної затримки рідини в організмі дози визначають з розрахунку на 1 кг ідеальної маси тіла.

5-фторурацил “Ебеве” вводять шляхом внутрішньовенних ін’єкцій, внутрішньовенних інфузій або внутрішньоартеріальних інфузій.

Нижче наведені орієнтовні рекомендації щодо доз.

Лікування колоректального раку

Під час початкового курсу терапії препарат можна вводити шляхом інфузій або ін’єкцій. Інфузії краще, оскільки при такому способі введення виникає менше токсичних ефектів.

Внутрішньовенні інфузії. Добову дозу 15 мг/кг маси тіла (600 мг/м2 поверхні тіла), але не більше 1 г/інфузію, розводять 300-500 мл 5 % розчину глюкози або 0,9 % розчину натрію хлориду. Розчин для інфузій вводять внутрішньовенно протягом 4 годин. У наступні дні препарат вводять у такій же дозі, доки не проявляються токсичні ефекти або загальна доза не досягне 12-15 г. Деяким пацієнтам вводили до 30 г фторурацилу по 1 г на добу (максимальна добова доза). При появі небажаних побічних ефектів з боку системи кровотворення або шлунково-кишкового тракту наступне введення препарату відкладають до відновлення гематологічних показників і зникнення токсичних ефектів. Альтернативно 5-фторурацил “Ебеве” можна вводити шляхом безперервних 24-годинних внутрішньовенних інфузій.

Внутрішньовенні ін’єкції. По 12 мг/кг маси тіла (480 мг/м2 поверхні тіла) вводять шляхом внутрішньовенних ін’єкцій щодня протягом 3 днів. При відсутності ознак токсичних ефектів можна продовжувати вводити препарат у дозі 6 мг/кг маси тіла (240 мг/м2 поверхні тіла) у п’ятий, сьомий і дев’ятий дні курсу. Для підтримуючої терапії препарат вводять у дозі 5-10 мг/кг маси тіла (200-400 мг/м2 поверхні тіла) 1 раз на тиждень.

При появі небажаних побічних ефектів наступне введення препарату відкладають до зниження токсичних ефектів.

Лікування раку молочної залози

Для лікування раку молочної залози 5-фторурацил “Ебеве” застосовують у комбінації з іншими хіміопрепаратами, наприклад метотрексатом і циклофосфамідом або доксорубіцином і циклофосфамідом.

При таких схемах лікування 5-фторурацил “Ебеве” вводять внутрішньовенно по

10-15 мг/кг маси тіла (400-600 мг/м2 поверхні тіла) у перший і восьмий дні курсу тривалістю 28 діб.

5-фторурацил “Ебеве” також можна вводити шляхом безперервних 24-годинних внутрішньовенних інфузій, при цьому звичайна доза становить 8,25 мг/кг маси тіла

(350 мг/м2 поверхні тіла).

Інші способи введення

Внутрішньоартеріальні інфузії. Добову дозу 5-7,5 мг/кг маси тіла (200-300 мг/м2 поверхні тіла) вводять шляхом безперервної 24-годинної внутрішньоартеріальні інфузії. У деяких випадках можуть застосовуватися регіональні внутрішньоартеріальні інфузії для лікування первинних пухлин або метастазів.

Особливі групи пацієнтів

Зниження доз рекомендується у разі кахексії, серйозних хірургічних втручань у попередні 30 днів, пригнічення функції кісткового мозку, а також при наявності порушень функції печінки або нирок.

При лікуванні літніх хворих коригувати дози немає потреби.

Набирати розчин з флакона/ампули необхідно безпосередньо перед використанням.

Якщо в результаті охолодження в препараті утвориться осад, його розчиняють шляхом нагрівання до 60 оС та інтенсивного збовтування. Перед застосуванням препарат охолоджують до температури тіла.

Побічні реакції.

Далі наведені категорії частоти небажаних реакцій:

Дуже часто: ≥1/10; часто >1/100, <1/10; нечасто ≥ 1/1000, < 1/100; рідко ≥ 1/10 000, <1/1 000; поодинокі <1/10 000; Частота невідома (не може бути встановлена на основі наявних даних).

Інфекції та інвазії

Нечасто. Пропасниця.

Частота невідома. Інфекційні захворювання, сепсис.

З боку системи крові та лімфатичної системи

Дуже часто. Мієлосупресія (один з дозолімітуючих побічних ефектів), нейтропенія та тромбоцитопенія (обидві від середнього до вкрай тяжкого ступеня тяжкості), лейкопенія, агранулоцитоз, анемія носові кровотечі та панцитопенія.

Ступінь тяжкості (ступені І - IV за шкалою Національного інституту раку США, NCI) мієлосупресії залежить від методу введення препарату (внутрішньовенно, болюсом чи внутрішньовенна безперервна інфузія) та від його дозування. Нейтропенія розвивається після кожного терапевтичного циклу з внутрішньовенним болюсним введенням фторурацилу у відповідних дозах (максимальне зниження показників нейтрофілів: на 9 – 14-й (- 20-й) день лікування; повернення до нормальних значень: зазвичай після 30-го дня).

З боку імунної системи

Дуже часто. Імуносупресія зі збільшенням частоти інфекцій.

Рідко. Можуть відбуватися генералізовані алергічні реакції, включно з анафілактичним шоком.

Метаболічні розлади

Поодинокі. Ризик розвитку тяжких і тривалих побічних реакцій невдовзі після початку лікування фторурацилом найвищий у пацієнтів з низькими рівнями активності дигідропіримідиндегідрогенази (ДПД) (з будь-якої причини, зокрема внаслідок прийому інгібіторів ДПД типу енілурацилу або противірусного препарату соривудину).

Рекомендується контролювати активність ДПД на початку лікування.

З боку нервової системи

Нечасто. Можливий транзиторний оборотний церебральний синдром, при якому спостерігаються атаксія, сплутаність свідомості і екстрапірамідні рухові і кортикоспінальні розлади, ністагм, головний біль, запаморочення, ейфорія.

Нечасто. Сонливість, дезорієнтація, гострий мозочковий синдром.

Поодинокі. Повідомлялося про симптоми лейкоенцефалопатії: втрата пам’яті, парестезія, летаргія, слабкість м’язів, порушення мови, кома, судоми. Ризик розвитку лейкоенцефалопатії вищий у пацієнтів з дефіцитом дигідропіримідиндегідрогенази. Для діагностики лейкоенцефалопатії доцільно застосовувати метод дифузійно зваженої томографії. При комбінованій хіміотерапії (зокрема фторурацилом у поєднанні з мітоміцином С або цисплатином) відмічалися випадки інфаркту головного мозку.

Офтальмологічні розлади

Нечасто. Надмірна сльозотеча, нечіткість зору, порушення моторики ока, неврит зорового нерва, диплопія, зниження гостроти зору, світлобоязнь, кон'юнктивіт, блефарит, рубцевий ектропіон, фіброз слізних канальців.

З боку серцевої системи

Дуже часто. Порушення ЕКГ, характерні для ішемії.

Часто. Біль в грудній клітці, який схожий на стенокардію.

Нечасто. Аритмія, інфаркт міокарда, ішемія міокарда, міокардит, серцева недостатність, дилятативна кардіоміопатія та кардіогенний шок.

Поодинокі. Зупинка серця та раптова серцева смерть.

Кардіотоксичні побічні ефекти переважно розвиваються під час або протягом декількох годин після першого терапевтичного циклу.

Пацієнти з вже існуючою ішемічною хворобою серця або кардіоміопатією мають більший ризик розвитку кардіотоксичних побічних ефектів.

Судинні розлади

Нечасто. Носові кровотечі, артеріальна гіпотензія, тромбофлебіт, синдром Рейно, тромбоемболії, розширення вен, периферична нейропатія, васкуліт.

З боку дихальної системи

Дуже часто. Бронхоспазм.

З боку шлунково-кишкового тракту

Дуже часто. Запалення слизових оболонок (зокрема стоматит, езофагіт, фарингіт, проктит). Діарея, нудота, блювання. Анорексія.

Нечасто. Виразки шлунково-кишкового тракту, шлунково-кишкові кровотечі, зневоднення, сепсис, а також утворення виразок та шлунково-кишкові кровотечі, відторгнення некротичних мас.

Ступінь тяжкості (ступені І – IV за шкалою Національного інституту раку США, NCI) побічних ефектів з боку шлунково-кишкового тракту залежить від методу введення препарату та від його дозування. При виборі безперервної інфузії як методу введення фторурацилу, стоматит частіше стає причиною обмеження дози, ніж мієлосупресія.

Гепатобіліарні розлади

Нечасто. Печінковий цитолітичний синдром.

Дуже рідко. Некрози печінки (часом летальні), холецистит.

З боку шкіри і підшкірних тканин

Часто. Алопеція (оборотна).

Нечасто. Дерматит, зміни шкіри (зокрема сухість шкіри, тріщини, ерозії, еритема, висипання, свербіж, фоточутливість, шкірні алергічні реакції, пігментація, гіперпігментація або депігментація у вигляді смуг поблизу вен, зміни нігтів, випадання нігтів). Незвичним ускладненням при болюсному введенні високих доз і при тривалих безперервних інфузіях фторурацилу є синдром долонно-підошовної еритродизестезії.

З боку кістково-м’язової системи і сполучної тканини

Нечасто. Некроз носових кісток, м’язова слабкість.

З боку нирок і сечовидільної системи

Нечасто. Ниркова недостатність, гіперурикемія.

З боку ендокринної системи

Нечасто. Підвищення рівня загального тироксину (T4) і загального трийодтироніну (T3) в сироватці без підвищення вільного T4 і тиреотропіну без клінічних ознак гіпертиреозу.

З боку репродуктивної системи

Нечасто. Порушення сперматогенезу і овуляції.

Ефекти загального характеру і місцеві реакції

Нечасто. Утома, виснаження, загальна астенія.

Лабораторні показники

Поодинокі. Відмічалися поодинокі випадки збільшення протромбінового часу при комбінованому застосуванні фторурацилу і варфарину.

Передозування.

Симптоми

Гострі: психотичні реакції, сонливість, посилення дії седативних препаратів, посилення токсичної дії алкоголю.

Якщо потрібний седативний ефект, можна призначити діазепам внутрішньовенно у малих дозах (наприклад починаючи з 5 мг) при постійному моніторингу функцій серцево-судинної і дихальної систем.

Хронічні: пригнічення функції кісткового мозку, аж до розвитку агранулоцитозу і критичної тромбоцитопенії, тенденція до кровотеч, виразки шлунково-кишкового тракту, діарея, алопеція.

Ознаки інтоксикації: наступні побічні реакції проявляються по мірі зростання передозування:

нудота;

блювання;

діарея;

тяжке запалення слизових оболонок;

утворення виразок шлунково-кишкового тракту та шлунково-кишкові кровотечі;

мієлосупресія (тромбоцитопенія, лейкопенія, агранулоцитоз).

Лікування

Специфічний антидот фторурацилу невідомий. З профілактичною метою можуть/повинні застосовуватися трансфузії лейкоцитарного або тромбоцитарного концентратів. Необхідно забезпечувати адекватну гідратацію і діурез, а також коригувати порушення балансу електролітів. У гемодіалізі зазвичай немає потреби. Пацієнт повинен перебувати під пильним медичним наглядом для якомога більш раннього виявлення гематологічних і пізніх шлунково-кишкових ускладнень. Подальше лікування симптоматичне.

У разі появи ознак інтоксикації введення фторурацилу слід негайно припинити. Слід розпочати симптоматичні терапевтичні заходи.

Виражену мієлосупресію слід лікувати в умовах стаціонару. Терапія мієлосупресії включає, якщо необхідно, відновлення втрачених компонентів крові та антибактеріальну терапію. Може знадобитися розміщення пацієнта а асептичній кімнаті.

Моніторинг гематологічних показників слід проводити протягом 4 тижнів після того, як відбулося передозування.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. 5-фторурацил „Ебеве” не можна застосовувати під час вагітності. Жінки репродуктивного віку повинні застосовувати ефективні контрацептивні заходи. Якщо вагітність настає під час лікування, рекомендується отримати консультацію генетика.

Годування груддю. Препарат не можна застосовувати під час годування груддю.

Фертильність. Фторурацил може справляти негативний вплив на репродуктивну систему. Чоловікам, які одержують терапію фторурацилом, не рекомендується зачинати дитину під час лікування, а також протягом 6 місяців після закінчення лікування. Чоловікам слід порадити перед початком лікування проконсультуватися з фахівцями з приводу кріоконсервації сперми, оскільки застосування фторурацилу може призвести до незворотного безпліддя.

Діти

Рекомендації щодо лікування фторурацилом дітей не розроблені.

Особливі заходи безпеки.

Як і при роботі з іншими цитотоксичними препаратами, при маніпуляціях з 5-фторурацилом “Ебеве” необхідно додержуватися правил безпеки: користуватися захисним одягом (халатами, шапочками, масками, окулярами і одноразовими рукавичками), при можливості працювати в спеціально відведеному для цих цілей приміщенні.

Необхідно уникати потрапляння розчинів фторурацилу на шкіру і слизові оболонки. Якщо ж це трапилось, їх ретельно промивають водою з милом. При потраплянні розчинів фторурацилу в очі їх необхідно промити великою кількістю води і негайно звернутися за медичною допомогою. Вагітні медичні працівники не повинні працювати з препаратом.

Особливості застосування.

Лікування 5-фторурацилом „Ебеве” повинно здійснюватися під наглядом кваліфікованого лікаря-онколога, що має досвід застосування потужних антиметаболітів. Починати лікування фторурацилом необхідно в умовах стаціонару.

Пошкодження стінок кишківника при терапії фторурацилом потребує симптоматичного лікування залежно від ступеня тяжкості, наприклад