КАДСИЛА ПОР. Д/ИНФ. 100МГ ФЛ. №1

Состав
действующее вещество: трастузумаб емтансин;
1 флакон содержит трастузумаба емтансину 100 мг или 160 мг для приготовления 5 мл или 8 мл концентрата для инфузий с содержанием трастузумаба емтансину 20 мг / мл
Вспомогательные вещества: сахароза, натрия гидроксид, кислота янтарная, полисорбат 20.

Форма выпуска
Порошок для концентрата для приготовления раствора для инфузий (во флаконах объемом 15 мл (для дозировки препарата 100 мг) или объемом 20 мл (для дозировки препарата 160 мг) из бесцветного стекла гидролитического класса 1 по Европейской Фармакопеей, герметизированный резиновой ламинированной пробкой с последующим обжимом алюминиевым колпачком, снабженный пластмассовым диском, что открывается. По 1 флакону в картонной коробке).

Основные физико-химические свойства
Лиофилизированная таблетка от белого до почти белого цвета.

Фармакологическое действие
Фармакодинамика
Механизм действия
Кадсила, трастузумаб емтансин, представляет собой конъюгат антитела с препаратом, в котором антитело представлено трастузумабом - гуманизированным моноклональное антитело к рецепторам 2 эпидермального фактора роста человека (HER2) класса IgG1, ковалентно связанным с микротубулярной ингибитором DM1 (производным майтансину) через стабильный тиоефирний связывающий агент MCC (4 [N-малеимидометил] циклогексан-1-карбоксилат). Емтансин относится к комплексу MCC-DM1. С каждой молекулой трастузумаба конъюгированной в среднем 3,5 молекулы DM1. Трастузумаб емтансин специфически связывается с HER2.
Конъюгация DM1 с трастузумабом обеспечивает селективность цитотоксического агента, действие которого направлено на опухолевые клетки с гиперэкспрессией HER2, тем самым увеличивая внутриклеточную доставку DM1 непосредственно к злокачественным клеткам. После связывания с HER2 трастузумаб емтансин подлежит рецепторопосередкований интернализации и дальнейшей деградации лизосомами, что приводит к высвобождению DM1-содержащих цитотоксических катаболитов (прежде всего лизин-MCC-DM1).
Кадсила сочетает механизмы действия трастузумаба и DM1:
Трастузумаб емтансин, как и трастузумаб, связывается с доменом IV внеклеточного домена HER2 (ECD), а также с Fcγ-рецепторами и комплементом C1q. Кроме того, Кадсила , как и трастузумаб, тормозит высвобождение ECD HER2, ингибирует передачу сигнала через PI3-K (фосфатидилинозитол-3-киназа) -зависимый путь и опосредует антителозависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность (ADCC) в клетках рака молочной железы человека, которые избыточно экспрессируют HER2.
DM1, цитотоксический компонент лекарственного средства Кадсила, связывается с тубулином. Путем ингибирования полимеризации тубулина DM1 и трастузумаб емтансин задерживают клетки в G2 / M-фазе клеточного цикла, приводя к гибели клеток вследствие апоптоза. Результаты анализов цитотоксичности в условиях in vitro показали, что активность DM1 в 20-200 раз выше, чем активность таксанов и алкалоидов барвинка.
Связывающий агент MCC предназначен для ограничения системного высвобождения и увеличение целевой доставки DM1, о чем свидетельствует обнаружение очень низких уровней свободного DM1 в плазме крови.
Фармакокинетика
Всасывания
Трастузумаб емтансин вводится. Исследования по изучению других путей введения не проводились.
Распределение
У пациентов, участвовавших в исследовании TDM4370g / BO21977 и получали препарат Кадсила в дозе 3,6 мг / кг каждые 3 недели, средняя максимальная концентрация (C max ) трастузумаба емтансину в сыворотке крови составляла 83,4 (± 16,5) мкг / мл. На основе данных популяционного фармакокинетического анализа после введения препарата центральный объем распределения трастузумаба емтансину составлял 3,13 л и приближался к объему плазмы крови.
Метаболизм
Ожидается, что трастузумаб емтансин подвергается деконъюгация и катаболизма путем протеолиза в клеточных лизосомах. In vitro исследования метаболизма в микросомах печени человека показывают, что DM1, компонент трастузумаба емтансину, метаболизируется с участием CYP3A4 и в меньшей степени CYP3A5. DM1 не ингибируется основные ферменты CYP450 in vitro. Катаболитов, включая Lys-MCC-DM1, MCC-DM1 и DM1, оказываются в низких уровнях в плазме крови человека. In vitro DM1 является субстратом Р-гликопротеина.
Вывод
На основе данных популяционного фармакокинетического (ФК) анализа после введения препарата Кадсила пациентам с HER2-положительным метастатическим раком молочной железы клиренс Кадсила составил 0,68 л / сут, а период полувыведения (t 1/2 ) составил около 4 дней. Не наблюдалось накопления препарата Кадсила после повторного введения препарата в виде внутривенной инфузии каждые 3 недели.
На основе данных популяционного ФК анализа масса тела, уровень альбумина, сумма длинных диаметров целевых поражений, определенная по Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST), внеклеточный домен HER2, начальная концентрация трастузумаба, а также уровень АсАТ (АСТ) были определены как статистически значимые ковариаты для фармакокинетических параметров трастузумаба емтансину. Однако масштабы влияния этих ковариат на экспозицию трастузумаба емтансину показывают, что, за исключением массы тела, эти ковариаты вряд ли будут иметь клинически значимое влияние на экспозицию препарата Кадсила. Кроме того, результаты многомерного анализа показали, что влияние ковариат (то есть функция почек, раса и возраст) на фармакокинетику в целом трастузумаба и DM1 был ограниченным и клинически значимым. В ходе проведения доклинических исследований было установлено, что катаболитов трастузумаба емтансину, включая DM1, Lys-MCC-DM1 и MCC-DM1, выводятся в основном с желчью с минимальным выводом с мочой.

Линейность / нелинейность
Препарат Кадсила при внутривенном введении каждые 3 недели демонстрировал линейную фармакокинетику в зависимости от дозы в диапазоне от 2,4 до 4,8 мг / кг; пациенты, которые получали дозы меньше или на уровне 1,2 мг / кг, имели более быстрый клиренс.

Показания к применению
Препарат Кадсила применяется у пациентов при HER2-положительном неоперабельном местно или метастатическом раке молочной железы в виде монотерапии после предыдущей химиотерапии, включавшей трастузумаб и препарат из группы таксанов (отдельно или в комбинации), или при рецидиве заболевания во время или в течение 6 месяцев после завершения адъювантной терапии, которая включала трастузумаб и препарат из группы таксанов (отдельно или в комбинации).

Противопоказания
Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Способ применения и дозы
Лечение препаратом Кадсила следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт лечения онкологических больных.
Пациенты, получающие препарат Кадсила , должны иметь опухоль с HER2-положительным статусом, который оценивается с помощью иммуногистохимического анализа (IHC) на 3+ балла или имеет степень ≥ 2,0 при оценке с помощью метода гибридизации in situ (ISH) с помощью валидированного метода.
С целью предотвращения медицинским ошибкам важно проверить этикетки флаконов, чтобы убедиться, что лекарственный препарат, который был подготовлен и вводится, - это Кадсила (трастузумаб емтансин), а не Герцептин (трастузумаб).

Препарат Кадсила должен восстанавливаться и рассуждать медицинским работником и применяться в виде внутривенной инфузии. Нельзя вводить препарат внутривенно струйно или в виде болюсной инъекции.
Рекомендуемая доза Кадсила составляет 3,6 мг / кг в виде внутривенной инфузии каждые 3 недели (21-дневный цикл) до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.
Начальную дозу вводят в виде 90-минутной инфузии. Необходимо наблюдать за состоянием пациента во время проведения инфузии и по крайней мере в течение 90 минут после введения начальной дозы препарата относительно появления лихорадки, озноба или других реакций, связанных с инфузией. Следует внимательно следить за возможным появлением подкожной инфильтрации в месте введения при проведении инфузии (см. Раздел «Побочные реакции»).

Если предыдущие инфузии переносились хорошо, последующие дозы препарата Кадсила можно вводить в виде 30-минутной инфузии; необходимо наблюдать за состоянием пациента во время проведения инфузии и по крайней мере в течение 30 минут после инфузии.
Скорость инфузии препарата Кадсила необходимо замедлить или прервать проведение инфузии, если у пациента развиваются симптомы, связанные с проведением инфузии (см. Разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). При появлении опасных для жизни инфузионных реакций введение препарата Кадсила необходимо прекратить.
Для немедленного применения должны быть доступны лекарственные средства для устранения таких реакций, а также оборудования для оказания неотложной помощи (см. Раздел «Особенности применения»).
Изменение дозы
Устранение симптоматических побочных реакций может потребовать временного прекращения введения препарата или прекращение лечения Кадсила в соответствии с рекомендациями, приведенными в таблицах 1-5.
Дозу Кадсила не следует повторно повышать после того, как было проведено ее снижение.

Передозировка
Антидот трастузумаба емтансину неизвестен. Состояние пациента в случае передозировки препарата следует тщательно контролировать по симптомов побочных реакций и назначить соответствующее симптоматическое лечение. Большинство случаев передозировки, о которых сообщалось во время лечения трастузумабом емтансином, были связаны с тромбоцитопенией; также сообщалось об одном летальном случае, когда пациент неправильно принял трастузумаб емтансин в дозе 6 мг / кг и умер через 3 недели после передозировки препарата причинная связь между смертью и применением препарата Кадсила не установлен.
Побочные действия

Клинические исследования
Безопасность применения препарата Кадсила оценивалась в ходе проведения клинических исследований с участием 1871 пациента с раком молочной железы, при этом:
наиболее частыми серьезными побочными реакциями (> 0,5% пациентов) были: кровотечение, гипертермия, одышка, мышечно-скелетные боли, тромбоцитопения, боль в животе и рвоту.
наиболее частыми побочными реакциями (≥ 25%) при применении трастузумаба емтансину были: тошнота, слабость и головная боль. Большинство побочных реакций были 1 или 2 степени тяжести.
наиболее частыми побочными реакциями ≥3 степени тяжести (> 2%) по общим терминологическим критериям побочных явлений Национального Института рака (NCI-CTCAE) были тромбоцитопения, повышение уровня трансаминаз, анемия, нейтропения, слабость, гипокалиемия, костно-мышечная боль и кровотечения.

Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень часто (≥1 / 10), часто (≥ 1/100 и <1/10), нечастые (≥1 / 1000 и <1/100), редкие (≥1 / 10000 и <1/1000), редкие (<1/10000), частота неизвестна (частоту невозможно оценить по имеющимся данным). В каждой группе побочные реакции указаны в порядке уменьшения степени тяжести. Побочные реакции описаны по критериям NCI-CTCAE.
Инфекции и инвазии : очень часто - инфекции мочевыводящих путей.
Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - тромбоцитопения, анемия часто - нейтропения, лейкопения.
Со стороны иммунной системы: очень часто - повышенная чувствительность к препарату.

Нарушение обмена веществ и питания: очень часто - гипокалиемия.
Психические нарушения : очень часто - бессонница.
Со стороны нервной системы: очень часто - периферическая нейропатия, головная боль частые - дисгевзия, ухудшение памяти, головокружение.
Со стороны органа зрения: часто - сухость глаз, конъюнктивит, нечеткость зрения, увеличение слезотечения.
Со стороны сердца: часто - дисфункция левого желудочка.

Со стороны сосудов : очень часто - кровоизлияния; часто - артериальная гипертензия.
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: очень часто - носовое кровотечение, кашель, одышка нечасто - пульмонит.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - стоматит, диарея, рвота, тошнота, запор, сухость во рту, боль в животе часто - диспепсия, кровоточивость десен.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - гепатотоксичность, печеночная недостаточность, узловая регенеративная гиперплазия, портальная гипертензия.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто - сыпь, часто - зуд, алопеция, нарушения со стороны ногтей, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, крапивница.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто - скелетно-мышечная боль, боль в суставах, боль в мышцах.
Общие нарушения и реакции в месте введения препарата: очень часто - слабость, лихорадка, астения, озноб; часто - периферические отеки нечасто - экстравазация в месте инъекции.
Отклонение от нормы, выявленные в результате обследования: очень часто - повышение уровня трансаминаз; часто - повышение уровня щелочной фосфатазы в крови.
Травмы, отравления и процедурные осложнения: частые - инфузионные реакции.

Описание отдельных побочных реакций
Повышение уровня трансаминаз
В ходе проведения клинических исследований во время лечения Кадсила наблюдалось повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови (1-4 степени) (см. Раздел «Особенности применения»). Повышение уровня трансаминаз были, как правило, временными. Также наблюдался кумулятивное воздействие препарата Кадсила на уровне трансаминаз, и вообще с последующим восстановлением трансаминаз до исходного уровня после прекращения лечения. Повышение уровня трансаминаз в ходе клинических исследований было зарегистрировано в 24,2% пациентов; повышение уровня АСТ и АЛТ 3 или 4 степени - в 4,2% и 2,7% пациентов соответственно и обычно наблюдалось в начале циклов лечения (1-6). Обычно события со стороны печени ≥ 3 степени не ассоциировались с худшими клиническими последствиями; результаты дальнейших обследований демонстрировали тенденцию к улучшению показателей, что позволило пациентам продолжать участие в исследовании и получать исследуемый препарат в той же или уменьшенной дозе. Не наблюдалось связи между экспозицией трастузумаба емтансину (AUC), максимальной концентрацией в сыворотке крови (C max ), общей экспозицией трастузумаба емтансину (AUC) или Cmax DM1 и повышением уровня трансаминаз. Рекомендации по коррекции дозы при повышении уровня трансаминаз см. в разделах «Способ применения и дозы» и «Особенности применения».
Дисфункция левого желудочка
В ходе проведения клинических исследований при лечении трастузумабом емтансином о дисфункции левого желудочка сообщалось в 2,2% пациентов. Большинство случаев снижения фракции выброса левого желудочка были бессимптомными, 1 или 2 степени тяжести. Снижение фракции выброса левого желудочка 3 или 4 степени наблюдалось у 0,4% пациентов. Рекомендуется дополнительный мониторинг фракции выброса левого желудочка у пациентов с фракцией выброса левого желудочка ≤ 45% (см. Таблицу 5).

Инфузионные реакции
Инфузионные реакции характеризуются наличием одного или нескольких из следующих симптомов: гиперемия, озноб, гипертермия, одышка, артериальная гипотензия, свистящее дыхание, бронхоспазм и тахикардия. Во время клинических исследований трастузумаба емтансину о инфузионные реакции сообщалось в 4% пациентов, при этом было сообщено о 6 случаев инфузионных реакций 3 степени тяжести. О инфузионные реакции 4 степени не сообщалось. У большинства пациентов эти реакции проходили в течение промежутка времени от нескольких часов до суток после прекращения инфузии. В ходе клинических исследований не наблюдалось связи с дозой. Рекомендации по коррекции дозы при возникновении инфузионных реакций см. в разделах «Способ применения и дозы» и «Особенности применения».

Реакции повышенной чувствительности
О реакции повышенной чувствительности в ходе клинических исследований сообщалось в 2,6% пациентов. При этом сообщалось об одном случае реакции повышенной чувствительности 3 степени и об одном случае реакции повышенной чувствительности 4 степени. В целом большинство реакций повышенной чувствительности были легкой или средней степени тяжести и исчезали на фоне лечения. Рекомендации по коррекции дозы при возникновении реакций гиперчувствительности см. в разделах «Способ применения и дозы» и «Особенности применения».
Тромбоцитопения
В ходе проведения клинических исследований препарата Кадсила тромбоцитопения, или уменьшено количество тромбоцитов, регистрировалась в 24,9% пациентов и была частой побочной реакцией, которая приводила к прекращению лечения (2,6%). У большинства пациентов наблюдалась тромбоцитопения 1 или 2 степени (≥ 50 000 / мм 3 ), при этом максимальное снижение уровня тромбоцитов наблюдалось на 8 день и в целом количество тромбоцитов повысилась до 0 или 1 степени (≥ 75000 / мм 3 ) до момента введения следующей запланированной дозы. В ходе клинических исследований частота случаев и тяжесть тромбоцитопении были выше у пациентов монголоидной расы. Независимо от расы, частота тромбоцитопении (<50000 / мм 3 ) составляла 8,7% у пациентов, получавших лечение трастузумабом емтансином. Частота возникновения геморрагических явлений (≥3 степени тяжести) составила 2,2% среди всех пациентов и 1,8% среди пациентов монголоидной расы. В некоторых зарегистрированных случаях пациенты также получали антикоагулянтную терапию. Наблюдались случаи кровотечений с летальным исходом. Рекомендации по коррекции дозы при тромбоцитопении см. в разделах «Способ применения и дозы» и «Особенности применения».
Иммуногенность
Как и все белки, обладают терапевтическим эффектом, трастузумаб емтансин имеет потенциал для иммунного ответа. Всего 836 пациентов с шести клинических исследований были обследованы в разные моменты времени относительно ответа на применение препарата Кадсила в виде образования антитерапевтичних антител (АТА). В 5,3% пациентов (44/836) была положительная реакция на антитела против препарата Кадсила в одной или нескольких точках времени после введения дозы препарата. Клиническое значение появления антител против емтансину трастузумаба пока неизвестно.
Экстравазация
Во время клинических исследований трастузумаба емтансину наблюдались реакции, вторичные к экстравазации. Эти реакции обычно были легкой или средней степени тяжести и включали эритема, болезненность, раздражение кожи, боль или отек в месте инфузии. Такие реакции чаще наблюдались в течение 24 часов после инфузии. На сегодня неизвестно специфическое лечение экстравазации, вызванной трастузумабом емтансином.

Особые указания
Применение в период беременности и кормления грудью
Беременность
Нет данных по применению препарата Кадсила беременным женщинам. При применении препарата беременной трастузумаб, компонент препарата Кадсила , может вредно воздействовать на плод или привести к его гибели. В постмаркетинговый период применения препарата случаи олигогидрамнион, некоторые связанные с летальной легочной гипоплазией, были зарегистрированы у беременных, получавших трастузумаб. Исследование применения животным - близкородственного химического соединения того же класса майтансиноидив, что и DM1, предполагают, что DM1, - ингибирующее микротрубочки цитотоксический компонент препарата Кадсила , очевидно, тератогенным и потенциально эмбриотоксический эффекты.
Применение препарата Кадсила беременным не рекомендуется. Женщин следует предупредить о возможности вредного воздействия препарата на плод. Женщины, которые забеременели, должны немедленно обратиться к врачу. Рекомендуется проведение тщательного мониторинга многопрофильной группой врачей в случае, если беременная получает лечения Кадсила.
Кормление грудью
Остается неизвестным, проникает ли препарат Кадсила в грудное молоко. Поскольку многие лекарственные средства выделяется в грудное молоко и через возможность развития серьезных побочных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, женщины должны прекратить кормление грудью до начала лечения Кадсила. Женщины могут начать кормление грудью через 7 месяцев после завершения лечения.
Фертильность
Исследования репродуктивной токсичности и исследования удаленной токсичности не проводились для трастузумаба емтансину.
Дети
Безопасность и эффективность применения препарата Кадсила ® детям не установлены.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами
Трастузумаб емтансин не имеет никакого или имеет незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Влияние таких известных побочных реакций, как утомляемость, головная боль, головокружение, нечеткость зрения, на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами неизвестно. Пациентам, у которых развились инфузионные реакции, следует советовать воздержаться от управления транспортными средствами и работы с другими механизмами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия
Никаких официальных исследований взаимодействия препарата Кадсила с другими лекарственными средствами у человека не проводилось. In vitro исследования метаболизма в микросомах печени человека показывают, что DM1, компонент трастузумаба емтансину, метаболизируется с участием CYP3A4 и в меньшей степени - CYP3A5. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении Кадсила с мощными ингибиторами CYP3A4 (например кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, атазановиром, индинавиром, нефазолоном, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином и вориконазолом) в связи с потенциальной возможностью увеличения экспозиции DM1 и токсичности. Учитывая это следует рассмотреть применение альтернативного лекарственного средства, у которого отсутствует или минимальный потенциал ингибирующего влияния на CYP3A4. Если нельзя избежать одновременного применения мощных ингибиторов CYP3A4, следует рассмотреть вопрос об отсрочке лечения трастузумабом емтансином до тех пор, пока не произойдет клиренс мощных ингибиторов CYP3A4 кровяного русла (примерно 3 периода полувыведения ингибиторов). В случае, если назначенное одновременное применение мощного ингибитора CYP3A4 и лечения трастузумабом емтансином нельзя отсрочить, состояние пациентов необходимо тщательно мониторить по побочных реакций.

Условия хранения
Хранить в недоступном для детей месте. Хранить при температуре от 2 до 8°C. Восстановленный раствор и р для инфузий не замораживать.

Срок годности - 3 года.