МИФОРТИК ТАБ. 180МГ №120

І Н С Т Р У К Ц I Я

для медичного застосування препарату

МІФОРТИК

(MYFORTIC®)

Склад:

діюча речовина: mycophenolic acid (as mycophenolate sodium);

1 таблетка 180 мг містить 192,4 мг натрію мікофенолату, що еквівалентно 180 мг мікофенолової кислоти;

1 таблетка 360 мг містить 384,8 мг натрію мікофенолату, що еквівалентно 360 мг мікофенолової кислоти;

допоміжні речовини: ядро таблетки – лактоза безводна, кросповідон, повідон (К-30), крохмаль кукурудзяний, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат; оболонка – гіпромелози фталат, титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172), індиготин (індигокармін) (Е 132) – для таблеток 180 мг або заліза оксид червоний (Е 172) – для таблеток 360 мг.

Лікарська форма. Таблетки, вкриті оболонкою, кишковорозчинні.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні та імуномодулюючі засоби. Імунодепресанти. Селективні імуносупресивні засоби. Мікофенолова кислота.

Код АТС L04A A06.

Клінічні характеристики.

Показання.

Міфортик у комбінації з циклоспорином (у вигляді мікроемульсії) і кортикостероїдами показаний для профілактики гострої реакції відторгнення трансплантата у пацієнтів з алогенними нирковими трансплантатами.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до мікофенолату натрію, мофетилу мікофенолату, лактози, галактози або будь-яких інших компонентів препарату.

Період вагітності.

Міфортик протипоказаний жінкам, що годують груддю та жінкам, що потенційно можуть народжувати, які не застосовують високоефективні методи контрацепції.

Спосiб застосування та дози.

Лікування Міфортиком повинні розпочинати та проводити лише кваліфіковані спеціалісти з трансплантації.

Рекомендована доза становить 720 мг (4 таблетки по 180 мг або 2 таблетки по 360 мг) двічі на добу (добова доза – 1440 мг). Ця доза натрію мікофенолату відповідає 1 г мофетилу мікофенолату двічі на добу (добова доза – 2 г) у показниках вмісту мікофенолової кислоти.

У de novo пацієнтів прийом Міфортику слід розпочати протягом 72 годин після трансплантації.

Міфортик застосовують незалежно від прийому їжі. Пацієнти можуть обрати будь-який варіант, але повинні дотримуватися обраного варіанту прийому.

Для того щоб зберегти цілісність кишковорозчинного покриття, таблетки Міфортику не слід подрібнювати.

Коли ділення таблеток Міфортику необхідне, слід уникати вдихання порошку або прямого контакту порошку зі шкірою або слизовою оболонкою.

Пацієнти літнього віку.

Рекомендована доза для пацієнтів літнього віку становить 720 мг двічі на добу.

Застосування препарату пацієнтам з порушенням функції нирок.

Для пацієнтів із затримкою функції ниркового трансплантата після операції корекція доз не потрібна.

Пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (швидкість клубочкової фільтрації <25 мл/хв х 1,73 м2) потрібно ретельно обстежити, і добова доза Міфортику для них не повинна перевищувати 1440 мг.

Застосування препарату пацієнтам з порушенням функції печінки.

Для пацієнтів з нирковою трансплантацією та зі значним порушенням функції печінки корекція доз не потрібна.

Лікування під час реакції відторгнення трансплантата.

Реакція відторгнення трансплантата не призводить до змін фармакокінетики мікофенолової кислоти (МФК), корекція дози або припинення прийому Міфортику не потрібне.

Побiчні реакції.

Нижчезазначені побічні реакції виявлено у ході двох контрольованих клінічних дослідженнях результатів застосування препарату Міфортик або мікофенолату мофетілу (рандомізація 1 : 1) в комбінації із циклоспорином, в формі мікроемульсії, та кортикостероїдів, проведених із включенням 423 пацієнтів de novo (які не отримували терапію раніше) та 322 пацієнтів, які отримували підтримуючу терапію раніше (> 6 місяців після трансплантації).

Найчастішими небажаними явищами є лейкопенія (19,2%) та діарея (23,5%).

Злоякісні новоутворення. Пацієнти, які отримують комбіновану імуносупресивну терапію, включаючи Міфортик, мають підвищений ризик розвитку лімфом та інших злоякісних утворень, особливо шкіри. Лімфопроліферативні захворювання або лімфоми розвивались у 2 de novo (0,9 %) пацієнтів і у 2 пацієнтів на підтримуючій терапії (1,3 %), які приймали Міфортик протягом до 1 року; немеланомні карциноми шкіри виникали у 0,9 % de novo пацієнтів і 1,8 % пацієнтів на підтримуючій терапії, які приймали Міфортик протягом до 1 року; інші види злоякісних захворювань виникали у 0,5 % de novo пацієнтів і 0,6 % пацієнтів на підтримуючій терапії.

Опортуністичні інфекції.

Усі пацієнти з трансплантатами мають підвищений ризик розвитку опортуністичних інфекцій, ризик підвищується при високому ступені імуносупресії. До найбільш поширених опортуністичних інфекцій у de novo пацієнтів з нирковими трансплантатами, які отримували Міфортик з іншими імунодепресантами в ході контрольованих клінічних досліджень пацієнтів з нирковими трансплантатами тривалістю 1 рік, належали: цитомегаловірус (ЦМВ), кандидоз і простий герпес. Інфекція ЦМВ (підтверджена серологією, віремією або клінічними даними) спостерігалась у 21,6 % de novo пацієнтів і 1,9 % пацієнтів з нирковим трансплантатом на підтримуючій терапії.

Пацієнти літнього віку.

Пацієнти літнього віку зазвичай можуть мати підвищений ризик побічних реакцій на лікарські засоби у зв’язку з імуносупресією.

Інші побічні реакції на препарат.

Нижче наведений перелік побічних реакцій, можливо або ймовірно пов’язаних з Міфортиком, про які повідомляли під час контрольованих клінічних досліджень у хворих після трансплантації нирки, яким Міфортик вводили разом з мікроемульсією циклоспорину і кортикостероїдами у дозі 1440 мг/добу протягом 12 місяців. Побічні реакції згруповані відповідно до системи класів органів MedDRA.

Для оцінки частоти виникнення побічних реакцій використані такі критерії: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); рідко (≥ 1/10000, <1/1000); дуже рідко (<1/10000).

Порушення з боку серцевої діяльності: нечасто – тахікардія; нечасто – набряку легенів*, вентрикулярна екстрасистолія*.

Порушення з боку судин: дуже часто – гіпертензія, гіпотензія; часто – погіршення гіпертензії.

Порушення з боку крові та лімфатичної системи: дуже часто – лейкопенія (19,2%); часто – анемія, тромбоцитопенія; нечасто – лімфопенія*, нейтропенія*, лімфаденопатія*, лімфоцелє*.

Порушення з боку нервової системи: часто – запаморочення, головний біль, нечасто – тремор.

Захворювання очей: нечасто – кон’юнктивіт*, нечіткість зору*.

Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: часто – кашель, задишка, задишка при фізичному навантаженні; нечасто – інтерстиційне захворювання легенів, включаючи фатальний пульмонарний фіброз, легенева гіперемія*, важке дихання*, набряк легенів.

Порушення з боку шлунково–кишкового тракту: дуже часто – діарея (23,5%); часто – здуття живота, абдомінальний біль, запор, диспепсія, метеоризм, гастрит, рідкі випорожнення, нудота, блювання; нечасто – болісність живота, шлунково-кишкові кровотечі, відрижка, неприємний запах з рота*, непрохідність кишечнику*, виразки на губах*, запалення стравоходу*, субілеус*, зміна кольору язика*, сухість у роті*, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба*, гіпертрофічний гінгівіт*, панкреатит, закупорка навколовушної залози*, пептична виразка*, перитоніт*.

Порушення з боку нирок і сечової системи: часто – підвищення креатиніну в крові; нечасто – гематурія*, некроз ниркового канальця*, ускладнення з боку сечового каналу.

Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини: нечасто – алопеція, синці, акне; рідко – шкірні висипи.

Порушення з боку опорно-рухового апарату і сполучних тканин: часто – артралгія, астенія, міальгія; нечасто – артрит*, біль у спині*, м’язові судоми.

Порушення з боку обміну речовин і харчування: дуже часто – гіпокальціємія, гіпокаміємія, гіперурікемія; часто – гіперкаліємія, гіпомагніємія, нечасто – анорексія, гіперліпідемія, цукровий діабет*, гіперхолестеринемія*, гіпофосфатемія.

Інфекції та інвазії: дуже часто – вірусні, бактеріальні інфекції (до 22,1%), такі, як інфекції сечовивідних шляхів, оперізуючий лишай, кандидоз ротової порожнини, синусит, гастроентерит, простий герпес, назофарингіт; часто – інфекції верхніх дихальних шляхів, пневмонія; нечасто – раньова інфекція, сепсис*, остеомієліт*.

Доброякісні, злоякісні пухлини та новоутворення нез’ясованої етіології (включаючи кісти та поліпи): нечасто – папіломи шкіри*, базаліоми*, саркома Капоші*, лімфопроліферативні порушення, пласкоклітинна карцинома*.

Системні порушення та місцеві реакції: часто – втома, периферичний набряк, гіпертермія; нечасто – грипоподібні симптоми, набряк нижніх кінцівок*, біль, заціпеніння*, слабкість*.

Гепатобіліарні порушення: часто – відхилення від норми показників функції печінки.

Порушення з боку репродуктивної системи та молочних залоз: нечасто – імпотенція*.

Ушкодження, отруєння та ускладнення, пов’язані з процедурою: нечасто – контузія*.

Психічні розлади: часто – занепокоєння, нечасто – патологічні сновидіння*, галюцинації*, безсоння*.

* Порушення, про які повідомляли лише у одного пацієнта (з 372).

Примітка: хворі з трансплантатом нирки приймали 1440 мг Міфортику щодня протягом до одного року. Аналогічний профіль був відзначений у de novo пацієнтів і у пацієнтів на підтримуючому лікуванні після трансплантації, хоча відзначена тенденція нижчої частоти у пацієнтів на підтримуючому лікуванні.

За даними постмаркетингового спостереження було встановлено, що висипання є побічною реакцією на препарат.

Нижчезазначені побічні ефекти пов’язані з похідними МФК як клас-ефекти.

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: коліти, ЦМВ-гастрит, перфорація стінки кишечнику, виразки шлунка та 12-палої кишки.

Інфекції та інвазії: серйозні, іноді загрозливі для життя інфекції, включаючи менінгіт, інфекційний ендокардит, туберкульоз і атипову мікобактеріальну інфекцію. Нефропатія, пов’язана з поліомавірусом (ПВАН), особливо внаслідок ВК-вірусної інфекції. Повідомлялося про випадки прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії (ПМЛ), асоційованої з JC вірусами, у пацієнтів, які лікувалися імунодепресантами, включаючи Міфортик.

Порушення з боку крові і лімфатичної системи: агранулоцитоз, нейтропенія, панцитопенія. Повідомлялося про випадки повної червоноклітинної аплазії (ПЧКА) у пацієнтів, які отримували похідні МФК.

Поодинокі випадки аномальної морфології нейтрофілів, у тому числі набута аномалія Пелгера-Х’юєта, спостерігалися у пацієнтів, які отримували похідні мікофенолової кислоти. Ці зміни не пов’язані з порушенням функції нейтрофілів. Ці зміни можуть свідчити про «зрушення вліво» в зрілості нейтрофілів у гематологічних дослідженнях, що можуть бути помилково інтерпретовані як ознака інфекції у хворих з імуносупресією, таких як ті, які отримують Міфортик.

Передозування.

Повідомлялося про випадки навмисного чи випадкового передозування Міфортика, однак не у всіх пацієнтів зустрічалися побічні реакції.

У тих випадках, коли побічні реакції зустрічалися, реакції знижувалися в межах відомого профілю безпеки класу. Відповідно при передозуванні препарату Міфортик можливе надлишкове пригнічення імунної системи, внаслідок чого зростає чутливість до інфекцій, в тому числі опортуністичних інфекцій, інфекційних захворювань із летальним результатом та сепсису. В випадку дискразії крові (наприклад, нейтропенії із абсолютним вмістом нейтрофілів < 1,5 × 1023 / мкл або анемії) доцільним є тимчасово припинити або відмінити терапію із застосуванням препарату Міфортик.

Хоча діаліз може використовуватися для виведення інактивного метаболіту ГМФК, однак він не в змозі видаляти клінічно значущу кількість активного компонента МФК. Це в основному пов’язано з дуже високим ступенем зв’язування МФК з білками плазми – 97 %. Речовини, що підсилюють екскрецію жовчних кислот, наприклад холестирамін, впливаючи на кишково-печінковий кровообіг МФК, можуть зменшувати системний вплив МФК.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Міфортик протипоказаний в період вагітності.

Існують обмежені дані про застосування Міфортику вагітним жінкам. Проте вроджені вади розвитку, включаючи дефекти зовнішнього вуха, вовча паща, заяча губа, уроджена грижа діафрагми, дефекти розвитку кінцівок, серця, стравоходу та нирок були зареєстровані у дітей, народжених хворими, які лікувалися мікофенолатом під час вагітності. Випадки спонтанного аборту були зареєстровані в пацієнтів, що зазнали впливу сполук мікофенолової кислоти. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність.

Враховуючи вищезазначене, застосування препарату Міфортик в період вагітності протипоказане, прийом препарату можливий лише за умови надійного методу контрацепції. В якості загального правила рекомендується починати застосування препарату Міфортик в терапії жінок, здатних до народження дитини, лише після отримання негативного результату тесту на вагітність (визначення вмісту бета-хоріонічного гонадотропіну людини в сироватці крові або в сечі, із чутливістю, принаймні, 50 мМО/мл), за тиждень до початку терапії. Ефективні методи контрацепції слід застосовувати до початку, в період та протягом шести тижнів після завершення терапії із застосуванням препарату Міфортик, навіть якщо жінка була безплідною, за винятком випадків, коли причиною безпліддя є гістеректомія або стерилізація (шляхом перерізання обох маткових труб). Якщо обраним методом не є повне уникнення статевих стосунків, слід одночасно застосовувати два методи контрацепції. Пацієнток слід інструктувати про необхідність негайно повідомляти свого лікаря про підозру на вагітність. В випадку вагітності при отриманні лікування, пацієнтці слід обговорити з лікарем питання можливості збереження вагітності.

Сексуально активним чоловікам рекомендовано використовувати презервативи в період терапії та протягом 13 тижнів після отримання останньої дози препарату Міфортик. Крім того, їх партнеркам рекомендовано застосовувати надійні методи контрацепції в період отримання партнером лікування, та протягом 13 тижнів після отримання ним останньої дози препарату Міфортик.

Годування груддю

Невідомо, чи Міфортик проникає у грудне молоко жінки. Через можливість серйозних побічних реакцій на мікофенолову кислоту у немовлят, які знаходяться на грудному вигодовуванні, Міфортик протипоказаний для застосування жінкам, які годують груддю. Слід припинити грудне вигодовування на період отримання лікування препаратом Міфортик та протягом 6 місяців після завершення терапії.

Фертильність

Не існує специфічних досліджень щодо оцінки ефекту на фертильність Міфортика у людей. У дослідженнях серед щурів чоловічої та жіночої статі не було ефекту у дозах 40 мг/кг та 20 мг/кг відповідно.

Діти.

Недостатньо даних щодо безпеки та ефективності застосування Міфортику дітям. Фармакокінетичні дані щодо дітей з нирковими трансплантатами обмежені.

Особливостi застосування.

Пацієнти, які отримують комбіновану імуносупресивну терапію, включаючи Міфортик, мають підвищений ризик розвитку лімфом та інших злоякісних утворень, особливо шкіри. Скоріше за все, цей ризик пов’язаний з інтенсивністю і тривалістю імуносупресивної терапії, ніж із застосуванням певної специфічної речовини. Щоб зменшити ризик виникнення раку шкіри, необхідно обмежити вплив сонячного світла і УФ-випромінювання шляхом захисту шкіри одягом і використання сонцезахисного крему з високим ступенем захисту.

Пацієнти, які приймають Міфортик, повинні інформувати лікаря про будь-які випадки інфекції, несподіваного виникнення гематом, кровотеч чи про будь-які інші прояви пригнічення діяльності кісткового мозку.

Пацієнти, які отримують імунодепресанти, в тому числі Міфортик, мають підвищений ризик опортуністичних інфекцій (бактеріальних, грибкових, вірусних і протозойних), летальних інфекцій та сепсису. Серед опортуністичних інфекцій: BK-вірусасоційована нефропатія і JC- вірусасоційована прогресивна мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ). Ці інфекції часто пов’язані з високим загальним імуносупресивним навантаженням і можуть призвести до серйозних або летальних наслідків, що лікарі повинні враховувати при диференційній діагностиці у пацієнтів з ослабленим імунітетом і погіршенням функції нирок або неврологічними симптомами.

Повідомлялося про реактивацію гепатиту В (HBV) або гепатиту С (HCV) у пацієнтів, що застосовують імуносупресори, включаючи деривати мікофенолової кислоти (МФК) Міфортика та МФК. Моніторинг інфікованих пацієнтів щодо клінічних та лабораторних ознак активності HBV або HCV рекомендується.

Повідомлялося про випадки повної червоноклітинної аплазії (ПЧКА) у пацієнтів, які отримували похідні МФК (включаючи мофетилу мікофенолат та натрію мікофенолат) у комбінації з іншими імунодепресантами (див. розділ «Побічні реакції»). Механізм індукції ПЧКА з боку похідних МФК невідомий. ПЧКА може бути оборотною при зниженні дози або припиненні терапії. З метою мінімізації ризику відторгнення трансплантата зміни в терапії Міфортиком слід проводити при відповідному контролі за реципієнтами з трансплантатом.

У пацієнтів, які приймають Міфортик, слід регулярно контролювати розлади з боку крові (наприклад нейтропенію або анемію), які можуть бути пов'язані власне з МФК, супутньою терапією, вірусними інфекціями або певною комбінацією цих причин. Пацієнтам, які приймають Міфортик, потрібно проводити розгорнутий аналіз крові щотижня протягом першого місяця, двічі на місяць протягом другого і третього місяця лікування, потім щомісяця протягом першого року. При розвитку дискразії крові (нейтропенії з абсолютним числом нейтрофілів <1,5 х 103/мкл або анемії) доцільно перервати або припинити терапію Міфортиком.

Пацієнтів слід попередити про те, що під час лікування МФК вакцинація може бути менш ефективною і що слід уникати використання живих атенуйованих вакцин. Вакцинація проти грипу може бути корисною. Це питання слід узгоджувати з національними рекомендаціями щодо вакцинації проти грипу.

Оскільки похідні МФК часто спричиняють побічні ефекти з боку травної системи, включаючи нечасті випадки виразки шлунково-кишкового тракту, шлунково-кишкові кровотечі та перфорації, слід обережно призначати Міфортик пацієнтам з існуючим тяжким захворюванням травної системи.

Не рекомендується застосовувати Міфортик одночасно з азатіоприном, тому що одночасне застосування цих препаратів не було вивчене.

Мікофенолова кислота (у вигляді натрієвої солі) і мофетилу мікофенолат не повинні взаємозамінятися з огляду на їх різні фармакокінетичні профілі.

Міфортик застосовували в комбінації з кортикостероїдами і циклоспорином.

Існує обмежений досвід одночасного застосування препарату з індукційною терапією, а саме з антилімфоцитарним глобуліном або базиліксимабом. Ефективність та безпека застосування Міфортику з іншими імунодепресантами (наприклад такролімусом) не були вивчені.

Міфортик містить лактозу. Пацієнти з рідкісними спадковими проблемами непереносимості галактози, лактазною недостатністю Лаппа або глюкозо-галактозною мальабсорбцією не повинні приймати цей препарат.

Одночасне застосування Міфортику і препаратів, які перешкоджають кишково-печінковій циркуляції, наприклад холестираміну або активованого вугілля, може призвести до субтерапевтичної системної експозиції МФК і зниження ефективності.

Міфортик – інгібітор інозинмонофосфатдегідрогенази, тому, теоретично цей препарат не слід застосовувати пацієнтам з рідкісною спадковою недостатністю гіпоксантин-гуанін-фосфорибозил-трансферази, наприклад із синдромом Леша-Найхана і Келлі-Сигмілера.

Терапію Міфортиком не слід розпочинати доти, доки не буде отриманий негативний тест на вагітність. Ефективну контрацепцію потрібно використовувати до початку терапії Міфортиком, під час лікування і протягом шести тижнів після припинення терапії.