НОРМОПРОСТ КАПС. №30

Состав
действующее вещество: дутастерид;
1 капсула содержит дутастерида 0,5 мг;
вспомогательные вещества: пропиленгликоля монокаприлат, бутилгидрокситолуол (Е 321);
оболочка капсулы: желатин, глицерин, титана диоксид (Е 171), триглицериды средней цепи и соевый лецитин.

Лекарственная форма. Капсулы мягкие.

Основные физико-химические свойства: продолговатые мягкие желатиновые капсулы (примерно 16,5×6,5 мм) светло-желтого цвета, заполненные прозрачной жидкостью.
Фармакотерапевтическая группа. Препараты для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Ингибиторы тестостерон-5α-редуктазы.
Код АТХ G04C B02.

Фармакологические свойства
Фармакодинамика.
Дутастерид – двойной ингибитор 5a-редуктазы, тормозит как тип 1, так и тип 2 изоферментов 5a-редуктазы, которые отвечают за превращение тестостерона в 5a-дигидротестостерон. Дигидротестостерон – андроген, который в первую очередь отвечает за гиперплазию ткани предстательной железы. Максимальное уменьшение дигидротестостерона на фоне приема дутастерида зависит от дозы и наблюдается в первые 1–2 недели. После 1-й и 2-й недели применения дутастерида в дозе 0,5 мг средняя концентрация дигидротестостерона уменьшается на 85 % и 90 % соответственно.
У пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ), получавших 0,5 мг дутастерида в сутки, среднее снижение уровня ДГТ составило 94 % через 1 год и 93 % через 2 года, среднее увеличение уровня тестостерона в сыворотке крови составило 19 % как через 1 год, так и через 2 года.
Фармакокинетика.
Дутастерид применять внутрь в виде мягких желатиновых капсул.
После приема разовой дозы 0,5 мг максимальная концентрация дутастерида в сыворотке крови достигается через 1–3 часа. Абсолютная биодоступность составляет около 60 %. Биодоступность не зависит от приема пищи.

Дутастерид после однократного или многократного приема имеет значительный объем распределения (от 300 до 500 л). Процент связывания с белками – более 99,5 %.
При применении в суточной дозе 0,5 мг концентрация дутастерида в сыворотке крови достигает 65 % от устойчивой постоянной концентрации через 1 месяц и примерно 90 % от этого уровня через 3 месяца. Стабильная концентрация дутастерида в сыворотке крови, составляющая примерно 40 нг/мл, достигается через 6 месяцев ежедневного приема препарата в дозе 0,5 мг. Как и в сыворотке крови, устойчивая концентрация дутастерида в семенной жидкости достигается через 6 месяцев. После 52 недель лечения средняя концентрация дутастерида в семенной жидкости составляет 3,4 нг/мл (в пределах 0,4–14 нг/мл). Процент распределения дутастерида из сыворотки крови в семенной жидкости - примерно 11,5 %.
In vitro дутастерид метаболизируется ферментами CYP3A4 цитохром Р450 человека до двух моногидроксилированных метаболитов. По данным спектрометрического анализа в сыворотке крови человека оказывается неизмененный дутастерид, 3 основных метаболита (4'-гидроксидутастерид, 1,2-дигидродутастерид и 6-гидроксидутастерид) и 2 малых метаболита (6,4'-дигидрокси-дутастерид и 15-гидроксидутастерид).
Дутастерид активно метаболизируется. После перорального приема дутастерида в дозе 0,5 мг/сутки до достижения равновесных концентраций 1,0–15,4 % (среднее значение 5,4 %) введенной дозы дутастерида выделяется с калом в неизменном виде. Остальная часть выводится в виде метаболитов. В моче человека обнаруживаются только следовые количества неизменного дутастерида (менее 0,1 % дозы). Конечный период полувыведения дутастерида составляет 3–5 недель. Остатки дутастерида в сыворотке крови могут быть обнаружены через 4–6 месяцев после окончания лечения.
По данным исследования фармакокинетики и фармакодинамики, изменять дозу дутастерида согласно возрасту пациента не требуется.
Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не изучали. Однако при приеме 0,5 мг дутастерида с мочой у человека выводится менее 0,1 % дозы, поэтому изменять дозу пациентам с почечной недостаточностью не требуется.
Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не изучали (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Показания
Лечение доброкачественной гиперплазии предстательной железы средней и тяжелой степени; снижение риска возникновения острой задержки мочи и при необходимости хирургического вмешательства у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы с симптомами средней и тяжелой степени.

Противопоказания
Противопоказан пациентам с гиперчувствительностью к дутастериду, к другим ингибиторам 5a-редуктазы, сое, арахису или к любому компоненту препарата.
Не следует применять для лечения женщин и детей (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).
Противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
Информация по снижению PSA (простат-специфический антиген) в сыворотке крови при лечении дутастеридом, а также информацию по выявлению рака простаты см. в разделе «Особенности применения».
Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику дутастерида
Применение совместно с ингибиторами CYP3A4 и/или Р-гликопротеина
Дутастерид преимущественно выводится путем метаболизма. Исследования in vitro показывают, что катализаторами метаболизма являются CYP3A4 и CYP3A5. Официальных исследований взаимодействия с мощными ингибиторами CYP3A4 не проводили. Однако в исследовании популяционной фармакокинетики концентрации дутастерида в сыворотке крови были в среднем в 1,6–1,8 раза выше у небольшого числа пациентов, которые одновременно получали лечение верапамилом или дилтиаземом (умеренные ингибиторы CYP3A4 и ингибиторы Р-гликопротеина), чем у других пациентов.

При длительном применении дутастерида в комбинации с другими лекарственными средствами, которые являются мощными ингибиторами фермента CYP3A4 (например, ритонавир, индинавир, нефазодон, интраконазол, кетоконазол, которые вводили перорально), может повышаться концентрация дутастерида в сыворотке крови. Дальнейшее ингибирование 5-альфа-редуктазы при увеличении экспозиции дутастерида маловероятно. Тем не менее, при появлении побочных реакций может рассматриваться снижение частоты дозирования дутастерида.
Следует отметить, что в случае угнетения активности фермента длительный период полувыведения может стать еще длиннее и сопутствующая терапия может в таком случае длиться более 6 месяцев до того, как будет достигнута новая равновесная концентрация.
Применение 12 г холестирамина через 1 час после введения разовой дозы 5 мг дутастерида не влияло на фармакокинетику дутастерида.
Влияние дутастерида на фармакокинетические характеристики других лекарственных средств
Дутастерид не оказывает влияния на фармакокинетику варфарина или дигоксина. Это означает, что дутастерид не ингибирует/индуцирует активность фермента CYP2C9 или переносчика Р-гликопротеина. Данные исследования взаимодействия in vitro показывают, что дутастерид не ингибирует ферменты CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 или CYP3A4.
В небольшом исследовании (N=24) продолжительностью в 2 недели с участием здоровых мужчин дутастерид (0,5 мг в сутки) не оказывал влияния на фармакокинетику тамсулозина или теразозина. В данном исследовании также не было выявлено признаков фармакодинамического взаимодействия.

Особенности по применению
Комбинированную терапию следует назначать после тщательного анализа соотношения польза/ риск в силу потенциально повышенного риска развития побочных реакций (включая сердечную недостаточность), а также после рассмотрения альтернативных терапевтических опций, включая монотерапию (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы
По данным 4-летних клинических исследований, частота возникновения сердечной недостаточности (собирательный термин для всех сообщений, преимущественно первичной сердечной недостаточности и застойной сердечной недостаточности) была выше у пациентов, лечившихся комбинацией дутастерида с альфа-блокаторами, главным образом тамсулозином по сравнению с пациентами, которые не получали такой комбинации. По данным этих двух исследований частота сердечной недостаточности была низкой (≤1 %) и вариабельной в пределах этих исследований. Диспропорции в частоте возникновения сердечно-сосудистых побочных явлений ни в одном из исследований нет. Причинной связи между применением дутастерида (отдельно или в комбинации с альфа-блокаторами) и возникновением сердечной недостаточности установлено не было (см. раздел «Фармакологические свойства»).
Проведен мета-анализ 12 рандомизированных плацебо-контролируемых или сравнительных клинических исследований (n=18802), в котором оценивали риск развития побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы при применении дутастерида (по сравнению с контрольной группой). Не было установлено устойчивого статистически значимого увеличения риска сердечной недостаточности (RR 1,05; 95 % ДИ 0,71, 1,57), острого инфаркта миокарда (RR 1,00; 95 % ДИ 0,77, 1,30) или инсульта (RR 1,20; 9 5% ДИ 0,88, 1,64).
Влияние на простатспецифический антиген (PSA)

Концентрация простатоспецифического агента (PSA) является важным компонентом процесса скрининга для выявления рака предстательной железы.
После 6-месячной терапии дутастерид снижает сывороточные уровни PSA примерно на 50 %.
У пациентов, принимающих дутастерид, необходимо определить новый базовый уровень ПСА после 6 месяцев терапии дутастеридом. Впоследствии этот уровень рекомендуется проверять регулярно. Любое подтвержденное повышение уровня PSA относительно наименьшего значения при лечении дутастеридом может свидетельствовать о развитии рака предстательной железы или несоблюдении режима терапии дутастеридом и должно подвергаться тщательной оценке, даже если эти уровни PSA остаются в пределах нормальных значений у мужчин, не принимающих ингибиторы 5a-редуктазы. При интерпретации показателей PSA у пациентов, принимающих дутастерид, следует использовать предыдущие показатели уровня PSA для сравнения.
Лечение дутастеридом не влияет на использование уровня PSA для диагностики рака предстательной железы после установления его нового исходного уровня.
Уровень общего PSA в сыворотке возвращается к исходному значению в течение 6 месяцев после отмены лечения.
Соотношение содержания свободного PSA к общему остается постоянным даже на фоне терапии дутастеридом. Если для выявления рака предстательной железы у мужчин, получающих дутастерид, врач решит использовать процент содержания свободного PSA, никакой коррекции этой величины проводить не требуется.
Перед началом лечения дутастеридом, а также периодически в ходе лечения необходимо проводить пальцевое ректальное исследование, а также использовать другие методы исследования для выявления рака предстательной железы.

Рак предстательной железы и опухоли высокой степени градации по Глисона (низкодифференцированные)
В ходе четырехлетнего клинического исследования с участием >8000 мужчин в возрасте от 50 до 75 лет с предварительным отрицательными результатами биопсии относительно рака предстательной железы и исходным уровнем PSA между 2,5 нг/мл и 10,0 нг/мл (исследования REDUCE) в 1517 был диагностирован рак предстательной железы. Частота случаев рака предстательной железы (8–10 по шкале Глисона) в группе больных, лечившихся дутастеридом (n=29, 0,9 %), была выше по сравнению с группой, получавшей плацебо (n=19, 0,6 %). Увеличение частоты случаев рака предстательной железы по шкале Глисона 5–6 и 7–10 не наблюдалось. Причинной взаимосвязи между применением дутастерида и высокими стадиями рака предстательной железы установлено не было. Клиническое значение числовой диспропорции неизвестно. Мужчинам, которые лечатся дутастеридом, необходимо регулярно проверяться в связи с риском рака предстательной железы, включая определение PSA.

В дополнительном последовательном двухлетнем исследовании с пациентами, которые принимали участие в исследовании с применением дутастерида в качестве химической профилактики (исследования REDUCE), была установлена низкая частота новых случаев рака предстательной железы (группа дутастерида [n=14, 1,2 %]) и группа плацебо [n=7, 0,7 %]) с отсутствием новых идентифицированных случаев рака предстательной железы дифференцированием 8–10 баллов по шкале Глисона.
Длительное последовательное (до 18 лет) наблюдение пациентов в клиническом исследовании с применением другого ингибитора 5α-редуктазы (финастерида) в качестве химической профилактики не показало статистически значимой разницы между группами финастерида и плацебо в частоте общей выживаемости (HR 1,02, 95 % ДИ 0,97–1,08) или выживание после диагностирования рака предстательной железы (HR 1,01, 95 % ДИ 0,85–1,20).
Рак грудной железы
Сообщали о редких случаях рака грудной железы у мужчин во время клинических исследований и в постмаркетинговый период. При этом эпидемиологические исследования указывают на отсутствие повышения риска развития рака молочной железы у мужчин при применении ингибиторов 5α-редуктазы. Пациенты должны немедленно сообщать о любых изменениях в ткани грудной железы, например выделения из соска или припухлость.
Негерметичность капсулы
Дутастерид абсорбируется через кожу, поэтому женщины и дети должны избегать контакта с негерметичными капсулами. Если жидкость из капсулы попала на кожу, ее следует немедленно смыть водой с мылом.

Печеночная недостаточность
Применение дутастерида у пациентов с печеночной недостаточностью не изучали. Из-за активного метаболизма дутастерида и 3–5-недельный период его полувыведения лечение дутастеридом пациентов с легкой или средней печеночной недостаточностью следует проводить с осторожностью (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания», «Фармако-логические свойства»).
Нормопрост содержит пропиленгликоль.
Лекарственное средство содержит 103 мг пропиленгликоля в каждой капсуле.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Дутастерид противопоказан для лечения женщин.

Применение в период беременности.
Как и другие ингибиторы 5α-редуктазы, дутастерид препятствует превращению тестостерона в дигидротестостерон, что может тормозить развитие наружных половых органов у плода мужского пола. Незначительное количество дутастерида было обнаружено в эякуляте субъектов, принимавших 0,5 мг дутастерида в сутки. Неизвестно, влияет ли дутастерид, попавший в организм женщины с семенем мужщины, который лечится дутастеридом на плод мужского пола (этот риск является самым высоким в течение первых 16 недель беременности). Как и в случае применения других ингибиторов 5α-редуктазы, рекомендуется пользоваться презервативами, если партнерша пациента беременна или потенциально может забеременеть, с целью предотвращения попадания семья в организм женщины.
Применение в период кормления грудью
Неизвестно, проникает ли дутастерид в грудное молоко.
Фертильность
Сообщали о случаях влияния дутастерида на характеристики эякулята (уменьшение количества сперматозоидов, объема эякулята и подвижности сперматозоидов) у здоровых мужчин. Не исключен риск снижения мужской фертильности.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Учитывая фармакокинетические и фармакодинамические свойства, дутастерид не влияет на способность управлять автомобилем и другими механизмами.

Способ применения и дозы
Дутастерид можно применять как монотерапию, а также в комбинации с альфа-1-адреноблокатором тамсулозином (0,4 мг).
Взрослые мужчины (включая пациентов пожилого возраста)
Рекомендуемая доза дутастерида составляет 1 капсула (0,5 мг) 1 раз в сутки внутрь. Капсулы следует принимать целиком, не разжевывая и не открывая, поскольку при контакте слизистых с содержимым капсулы возможно раздражение ротовой полости и глотки.
Капсулы принимают вне зависимости от приема пищи.
Несмотря на то, что облегчение от приема препарата может наблюдаться на ранней стадии, для объективной оценки эффективности действия препарата лечение следует продолжать не менее 6 месяцев.
Почечная недостаточность
Фармакокинетику дутастерида у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась, поэтому следует с осторожностью назначать его больным с тяжелой почечной недостаточностью.
Печеночная недостаточность
Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не изучали, поэтому при применении пациентам с печеночной недостаточностью от легкой до средней степени следует соблюдать осторожность. Дутастерид противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.
Дети.
Применение противопоказано.

Передозировка
По данным клинических исследований, у добровольцев разовые дозы дутастерида до 40 мг/сутки (в 80 раз выше терапевтической дозы) в течение 7 дней не вызывали беспокойства с точки зрения безопасности их применения. Во время клинических исследований применяли дозы дутастерида по 5 мг/сутки в течение 6 месяцев без появления дополнительных побочных реакций по сравнению с применением дутастерида в дозе 0,5 мг/сутки.
Специфического антидота нет, поэтому в случае возможной передозировки проводится симптоматическая и поддерживающая терапия.

Побочные эффекты
Монотерапия дутастеридом
В клинических исследованиях дутастерида наблюдались нижеприведенные побочные реакции, которые по мнению исследователей были связаны с применением дутастерида (с частотой возникновения ≥1 %).
Очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и <1/100); редко (≥1/10000 и <1/1000); очень редко (<1/10000) и частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).
Таблица 1.
Система органовПобочная реакция
Репродуктивная система и расстройства грудных железИмпотенция* 
Изменение (снижение) либидо* 
Нарушение эякуляции*^ 
Нарушения со стороны грудных желез+ 
Иммунная системаАллергические реакции, включая сыпь, зуд, крапивницу, ограниченные отеки и ангионевротический отек

Нарушения психикиДепрессия 
Кожа и подкожные тканиАллопеция (в основном выпадение волос, гипертрихоз) 
Репродуктивная система и расстройства грудных железБоль и опухание яичек 
* Побочные реакции, связанные с нарушением половой функции, ассоциируются с лечением дутастеридом (включая монотерапию и комбинацию с тамсулозином). Эти побочные реакции могут продолжаться после прекращения лечения. Влияние дутастерида на их продолжительность неизвестно.
^ включает снижение объема спермы.
+ включает болезненность грудных желез и гипертрофию.
Дутастерид в сочетании с альфа-блокатором тамсулозином
В клиническом исследовании комбинации дутастерида 0,5 мг и тамсулозина 0,4 мг 1 раз в сутки и монотерапии в течение 4 лет наблюдались следующие побочные реакции, которые по определению исследователей, были связаны с применением дутастерида (с кумулятивной частотой возникновения ≥1 %).
Таблица 2.
Системно-органный классПобочная реакция
  
Нарушения со стороны нервной системыГоловокружение 
Нарушения со стороны сердцаСердечная недостаточность (составной термин b) 
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочной железыИмпотенцияc 
 Изменение (снижение) либидоc 
Нарушение эякуляцииc ^ 
Нарушение со стороны молочных железd 
a Комбинация: дутастерид 0,5 мг 1 раз/сутки + тамсулозин 0,4 мг 1 раз/сутки.
b Общий термин «сердечная недостаточность» включает в себя застойную сердечную недостаточность, сердечную недостаточность, левожелудочковую недостаточность, острую сердечную недостаточность, кардиогенный шок, острую левожелудочковую недостаточность, правожелудочковую недостаточность, острую правожелудочковую недостаточность, желудочковую недостаточность, кардиопульмональную недостаточность, застойную кардимиопатию.
c Данные побочные эффекты со стороны половой системы связаны с применением дутастерида (включая монотерапию и в комбинации с тамсулозином). После прекращения терапии они могут сохраниться. Роль дутастерида в сохранении этих нежелательных явлений не установлена.
d Включает болезненность и увеличение грудных желез.
^ Включает снижение объема спермы.
Другие данные
Исследование REDUCE выявило более высокую частоту рака простаты с оценкой по шкале Глисона 8–10 у мужчин, принимавших дутастерид, по сравнению с плацебо. Неизвестно, повлияли ли на результаты этого исследования уменьшение объема простаты или другие факторы, связанные с приемом дутастерида.
Во время клинических испытаний и в течение послерегистрационного периода сообщали о случаях выявления рака груди у мужчин (см. раздел «Особенности применения»).

Срок годности
3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения
Хранить при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке для защиты от света.
Хранить в недоступном для детей месте.

Производитель
АЛКАЛОИД АД Скопье/
ALKALOID AD Skopje.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.
Бульвар Александра Македонского, 12, Скопье, 1000, Республика Македония/
Boulevard Aleksandar Makedonski 12, Skopje, 1000, Republic of Macedonia.