ПЕРЬЕТА КОНЦ. Д/Р-РА Д/ИНФ. 420МГ/14МЛ ФЛ. №1

Артикул:37606
ID:23398

0 отзывов

Производитель

ХОФФМАНН-ЛЯ РОШ ЛТД

*Цена действительна при заказе на сайте

Характеристики

Условия отпуска

По рецепту;

Производитель

ХОФФМАНН-ЛЯ РОШ ЛТД;

Форма выпуска

упаковка;
Инструкция

Инструкция к препарату предназначена исключительно для ознакомления. Для получения полной информации смотрите инструкцию производителя.

Общая характеристика
международное непатентованное название: pertuzumab;
основные свойства лекарственной формы: препарат представляет собой прозрачную или слегка опалесцирующая, бесцветного или светло-желтого цвета жидкость.
Качественный и количественный состав
действующее вещество : 1 флакон (14 мл концентрата для приготовления раствора для инфузий) содержит 420 мг (30 мг / мл) пертузумаба;
вспомогательные вещества: L-гистидин, кислота уксусная ледяная, сахароза, полисорбат 20, вода для инъекций.

Форма выпуска
Концентрат для приготовления раствора для инфузий.
Код АТС L01X C13. Антинеопластичес средства. Моноклональные антитела.
Иммунологические и биологические свойства
Фармакодинамика.
Пертузумаб представляет собой рекомбинантные гуманизированные моноклональные антитела IgG1, продуцируемых путем использования технологии рекомбинантной ДНК в клетках яичника китайского хомячка. Пертузумаб избирательно взаимодействует с внеклеточной доменом белка (субдомен II), который отвечает за димеризацию HER2 (рецептора эпидермального фактора роста человека 2-го типа). Связывания пертузумаба с Субдомен ИИ блокирует процесс лиганд-зависимой гетеродимеризации HER2 с другими белками семейства HER, включая EGFR (рецептор эпидермального фактора роста человека), HER3 (рецептор эпидермального фактора роста человека 3-го типа) и HER4 (рецептор эпидермального фактора роста человека 4-го типа). В результате пертузумаб ингибирует лиганд-инициированную передачу внутриклеточных сигналов двумя основными путями: митоген-активированной протеинкиназы (МАР) и фосфоинозитида-3-киназы (PI3K). Подавление данных сигнальных путей способно привести к остановке роста клеток и апоптоза, соответственно. Кроме того, пертузумаб способствует активации антитело-зависимой клеточной цитотоксичности.
Пертузумаб в виде моноагента ингибирует пролиферацию клеток опухоли человека. Показано усиления противоопухолевой активности пертузумаба на моделях ксенотрансплантатов с гиперэкспрессией HER2 при его применении в комбинации с трастузумабом.
Фармакокинетика.
Был выполнен популяционный фармакокинетический анализ по результатам, полученным с участием 481 пациента, которые принимали участие в различных клинических исследованиях (И, II и III фазы) с различными типами распространенных злокачественных новообразований, получавших препарат Перьета ® в режиме монотерапии или в режиме комбинированной терапии в дозах от 2 до 25 мг / кг с частотой введения каждые 3 недели в виде 30-60-минутной инфузии.
всасывания
Препарат Перьета ® вводится в виде инфузии. Исследования других путей введения не проводились.
распределение
Во всех клинических исследованиях объем распределения в центральной камере (Vc) и объем распределения в периферической камере у типичного пациента составлял 3,11 л и 2,46 л, соответственно.
биотрасформации
Метаболизм препарата Перьета ® не изучали. Как и другие антитела, пертузумаб в основном подвергается катаболизма.
вывод
Средний клиренс Перьета ® составил 0,235 л / день и период полувыведения составлял 18 дней.
Линейность / нелинейность
Препарат Перьета ® демонстрирует линейную фармакокинетику в рекомендованном диапазоне доз.
Пациенты пожилого возраста
На основе результатов популяционного фармакокинетического анализа не наблюдалось существенной разницы в фармакокинетике препарата Перьета ® между пациентами в возрасте
Пациенты с нарушением функции почек
Специальные исследования фармакокинетики препарата Перьета ® у пациентов с почечной недостаточностью не проводились. По результатам популяционного фармакокинетического анализа экспозиция пертузумаба у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени (клиренс креатинина от 60 до 90 мл / мин., N = 200) и почечной недостаточностью средней степени (клиренс креатинина от 30 до 60 мл / мин., N = 71 ) была подобна таковой у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина 90 мл / мин., n = 200). Не наблюдалось связи между клиренсом креатинина и экспозицией пертузумаба при КК в диапазоне от 27 до 244 мл / мин.
Другие подгруппы пациентов
Результаты популяционного фармакокинетического анализа свидетельствуют об отсутствии разницы в фармакокинетике в зависимости от возраста, пола и этнической принадлежности (японцы по сравнению с неяпонцы). Начальный уровень альбумина и безжировая масса тела являются наиболее важными ковариатамы, которые влияют на клиренс. Клиренс снижается у пациентов с более высокой начальной концентрацией альбумина и повышается у пациентов с более высокой безжировая массой тела. Однако был выполнен анализ чувствительности в рекомендованной дозе и режиме приема препарата Перьета ® , результаты которого показали, что при крайних значениях этих двух ковариат не наблюдалось существенного влияния на способность достигать целевой равновесной концентрации, выявленной в моделях ксенотранстплантата опухоли в доклинических исследованиях. Таким образом, нет необходимости корректировать дозу препарата Перьета ® в зависимости от этих ковариат.

Показания
Препарат Перьета ® показан для применения в комбинации с трастузумабом и доцетакселом у взрослых пациенток с HER2-положительным метастатическим или местно рецидивирующим нерезектабельных раком молочной железы, ранее не получавших предварительную анти-HER2 терапию или химиотерапию по поводу метастатического заболевания.

Способ применения и дозы
Лечение препаратом Перьета ® должно начинаться под наблюдением врача с опытом лечения больных онкологической патологией. Препарат Перьета ® должно вводиться только врачом, подготовленным к лечению анафилактической реакции и в отделениях с наличием полноценного реанимационного оборудования.
До начала лечения препаратом Перьета ® необходимо провести тестирование на наличие опухолевой экспрессии HER2. Обязательным критерием является 3+ балла по результатам иммуногистохимического анализа (IHC) и / или степень амплификации ≥ 2,0 по результатам гибридизации in situ (ISH). Следует применять точные и валидированные методы тестирования.
Для точности и воспроизводимости результата тестирования следует проводить в специализированной лаборатории валидированного методами тестирования. Для подробных инструкций по поводу проведения тестирования и интерпретации его результатов см. информацию о валидизированных методов определения HER2.
дозировка
Рекомендованная начальная нагрузочная доза Перьета ® составляет 840 мг в виде 60-минутной инфузии. Далее через каждые 3 недели вводится поддерживающая доза 420 мг в виде 30-60-минутной инфузии.
При применении трастузумаба в комбинации с препаратом Перьета ® рекомендуемая нагрузочная доза трастузумаба составляет 8 мг / кг массы тела в виде инфузии с последующим введением поддерживающей дозы 6 мг / кг массы тела каждые 3 недели.
При применении доцетаксела в комбинации с препаратом Перьета ® рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг / м 2 , после чего препарат следует вводить в той же дозе каждые 3 недели. При хорошей переносимости в первом цикле доза доцетаксела может быть увеличена до 100 мг / м 2 в следующих циклах.
Препараты следует применять последовательно. Препарат Перьета ® и трастузумаб могут вводиться в любом порядке. Когда пациентка получает доцетаксел, доцетаксел следует вводить после введения препарата Перьета ® и трастузумаба. Рекомендуется наблюдение за пациентом в течение от 30 до 60 мин. после каждой инфузии препарата Перьета ® , а также перед началом следующей инфузии трастузумаба или доцетаксела (см. раздел «Особенности применения»).
При появлении признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности лечения Перьета ® следует прекратить.
Задержка в дозировке или пропущенные дозы
Если время между двумя последовательными инфузиями составлял менее 6 недель, следует как можно быстрее ввести препарат в дозе 420 мг, не дожидаясь следующего планового введения.
Если время между двумя последовательными инфузиями составлял 6 недель и более, следует ввести препарат в начальной дозе 840 мг в виде 60-минутной инфузии. После этого продолжать введение препарата в поддерживающей дозе 420 мг каждые 3 недели в виде 30-60-минутной инфузии.
коррекция дозы
Снижение дозы препарата Перьета ® не рекомендуется.
Можно продолжать терапию во время периодов обратной миелосупрессии, индуцированной химиотерапией, однако при этом следует тщательно наблюдать за пациентами на предмет возникновения осложнений нейтропении. По поводу коррекции дозы доцетаксела см. инструкцию по применению этого препарата.
Снижение дозы трастузумаба не рекомендуется (см. Инструкцию по применению трастузумаба).
Препарат Перьета ® следует отменить в том случае, если отменено лечения трастузумабом.
При отмене доцетаксела лечения препаратами Перьета ® и трастузумаб можно продолжать до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.
Нарушение функции левого желудочка

Введение препаратов Перьета ® и трастузумаб следует приостановить минимум на 3 недели в следующих случаях:
наличие признаков и симптомов застойной сердечной недостаточности (лечения Перьета следует прекратить при подтверждении симптоматической сердечной недостаточности);
снижение фракции выброса левого желудочка до уровня менее 40%;
значение фракции выброса левого желудочка 40-45% при снижении фракции выброса левого желудочка на > 10% пунктов по сравнению со значениями, которые наблюдались до лечения.
Возобновить лечение препаратами Перьета ® и трастузумаб можно в том случае, когда фракция выброса левого желудочка восстановится до уровня> 45% или 40-45% при снижении на <10% пунктов по сравнению со значениями, которые наблюдались до лечения.
Если по данным повторной оценки через 3 недели фракция выброса левого желудочка не увеличится или произойдет ее снижение, лечение препаратами Перьета ® и трастузумаб следует отменить, если только польза от их применения в каждом конкретном случае не превышает риск (см. Раздел « особенности применения »).
инфузионные реакции
Следует уменьшить скорость инфузии или временно прекратить введение препарата при развитии инфузионной реакции (см. Раздел «Побочное действие»). Инфузию можно возобновить при уменьшении симптомов. Для уменьшения симптомов можно применять кислород, бета-агонисты, антигистаминные средства, быстрые внутривенные инфузии жидкостей и антипиретиков. Инфузию следует немедленно прекратить при развитии реакции 4 степени за NCI-CTCAE (анафилаксия), бронхоспазма или острого респираторного дистресс-синдрома (см. Раздел «Особенности применения»).
Пациенты пожилого возраста
Существуют ограниченные данные по безопасности и эффективности пертузумаба у пациентов в возрасте ≥ 65 лет. Не наблюдалось существенных различий в безопасности и эффективности пертузумаба у пациентов пожилого возраста (65-75 лет) и взрослыми пациентами в возрасте 75 лет.

Пациенты с нарушением функции почек
Коррекция дозы препарата Перьета ® не требуется у пациентов с нарушением функции почек легкой или умеренной степени. Рекомендаций по пациентов с тяжелым нарушением функции почек нет в связи с ограниченными фармакокинетическими данными (см. Раздел «Иммунологические и биологические свойства»).
Пациенты с нарушением функции печени
Безопасность и эффективность препарата Перьета ® не изучали у пациентов с нарушением функции печени. Поэтому специальных рекомендаций по дозированию нет.
Пациенты детского возраста
Безопасность и эффективность препарата Перьета ® у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены. Препарат Перьета ® не применялся соответствующим образом при метастатическом раке молочной железы у детей.

Способ введения
Препарат Перьета ® следует вводить путем инфузии. Нельзя вводить препарат внутривенно струйно или болюсно.
Для начальной дозы рекомендуемая продолжительность инфузии составляет 60 мин. Если первая инфузия хорошо переносится, последующие инфузии можно проводить в течение периода 30-60 мин. (См. Раздел «Особенности применения»).
Правила приготовления и хранения раствора
Препарат не содержит никаких антимикробных консервантов. Поэтому следует принять меры для сохранения стерильности приготовленного раствора для инфузий. Раствор для инфузий должен готовить медицинский специалист.
Препарат Перьета ® предназначен только для однократного применения. Препарат следует вводить только в виде инфузии.
Флакон нельзя встряхивать. 14 мл концентрата для приготовления раствора для инфузий следует отобрать из флакона и ввести его в инфузионный пакет (с поливинилхлорида или неполивинилхлориду) с 250 мл 0,9% (9 мг / мл) раствора натрия хлорида. Концентрация пертузумаба в 1 мл готового раствора составляет примерно 3,36 мг (840 мг / 250 мл) пертузумаба для начальной дозы при применении двух флаконов препарата и примерно 1,68 мг (420 мг / 250 мл) для поддерживающей дозы при применении одного флакона препарата .
После этого инфузионный пакет необходимо осторожно перевернуть для перемешивания раствора, избегая пенообразования. Перед введением препарат следует проверить (визуально) на предмет отсутствия механических примесей и изменения окраски. При обнаружении изменения цвета или долей препарат применять не следует. Раствор для инфузий вводят сразу же после его приготовления.
Готовые (разбавленные) инфузионные растворы препарата Перьета ® физически и химически стабильны в течение 24 часов при температуре не выше 30 о С. С микробиологической точки зрения инфузионный раствор должен быть использован немедленно. Если препарат не использован сразу, то время и условия хранения приготовленного раствора является ответственностью пользователя, и хранить готовый раствор можно не более 24 часов при температуре от 2 до 8 в С, если разведение проводились в контролируемых и валидизированных асептических условиях.
Любой неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать согласно местным требованиям.

Побочное действие
Безопасность препарата Перьета ® изучалась более чем в 1400 пациентов в пилотном исследовании CLEOPATRA, а также в исследованиях I и II фазы, которые были проведены у пациентов с различными опухолями, и которые в основном получали препарат Перьета ® в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами.
В пилотном клиническом исследовании CLEOPATRA 407 пациентов получили по меньшей мере одну дозу препарата Перьета ® в комбинации с трастузумабом и доцетакселом. Наиболее частыми побочными реакциями (которые возникали с частотой более 50%) были диарея, алопеция и нейтропения. Наиболее частыми побочными реакциями 3-4 степени тяжести по NCI-CTCAE (версия 3) (которые возникали с частотой более 10%) были нейтропения, фебрильная нейтропения и лейкопения, а наиболее частыми серьезными побочными реакциями были нейтропения, фебрильная нейтропения и диарея. Смерть, связанная с лечением, наблюдалась у 1,2% пациентов в группе лечения Перьета ® , и у 1,5% пациентов в группе лечения плацебо, и основной причиной смерти была фебрильная нейтропения и / или инфекция. Через 1 год дополнительного наблюдения дисфункция левого желудочка наблюдалась с частотой менее 10% в пилотном клиническом исследовании CLEOPATRA (5,4% в группе пациентов, получавших лечение препаратом Перьета ® , и в 8,6% пациентов группы плацебо, включая симптоматическую систолическое дисфункцию левого желудочка у 1,2% группы пациентов, получавших лечение препаратом Перьета ® , и у 3,3% пациентов группы плацебо).
Ниже приведены побочные реакции, которые были зарегистрированы в пилотном клиническом исследовании CLEOPATRA, в котором препарат Перьета ® применялся в комбинации с доцетакселом и трастузумабом. Поскольку препарат Перьета ® применяется в комбинации с доцетакселом и трастузумабом, трудно установить причинную связь побочной реакции с соответствующим лекарственным средством. Безопасность препарата Перьета ® в исследованиях I и II фазы в целом была сравнима с таковой в исследовании CLEOPATRA, хотя частота и профиль наиболее частых побочных реакций зависели от режима приема препарата Перьета (в режиме монотерапии или с одновременным применением других противоопухолевых средств) .
Для описания частоты побочных реакций по классу систем органов MedDRA используются следующие категории: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и <1/10), нечасто (≥ 1/1000 и <1/100), редко часто (≥ 1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть определена на основе имеющихся данных). В каждой группе побочные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности.
Инфекции и инвазии : очень часто: инфекция верхних дыхательных путей, назофарингит; распространены: паронихия.
Со стороны крови и лимфатической системы : очень часто: фебрильная нейтропения *, нейтропения, лейкопения, анемия.
Со стороны иммунной системы: очень часто: гиперчувствительность / анафилактические реакция, инфузионная реакция / синдром высвобождения цитокинив.

Нарушение обмена веществ, метаболизма: очень часто: снижение аппетита.
Психические нарушения: очень часто: бессонница.
Со стороны нервной системы: очень часто: периферическая невропатия, периферическая сенсорная невропатия, головная боль , головокружение, искажение вкуса.
Со стороны органа зрения : очень часто: увеличение слезотечение.
Со стороны сердца: часто: дисфункция левого желудочка (включая застойную сердечную недостаточность).
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто: одышка , кашель ; распространены: плевральный выпот; нечасто: интерстициальное заболевание легких.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто: диарея , рвота , стоматит, тошнота , запор , диспепсия.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто: алопеция, сыпь , нарушения со стороны ногтей, зуд, сухость кожи.
Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: очень часто: миалгия, артралгия.
Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто: мукозит / воспаление слизистых оболочек, болевые ощущения , отеки , повышение температуры, слабость , астения ; распространены: озноб.
* Включая побочные реакции с летальным исходом.
за исключением фебрильной нейтропении, нейтропения, лейкопения, увеличение слезотечение, интерстициального заболевания легких, паронихии и алопеции, все побочные реакции были зарегистрированы по меньшей мере у 1% пациентов, участвовавших в исследованиях монотерапии препаратом Перьета ® , хотя по мнению исследователей указаны побочные реакции не обязательно были связаны с применением препарата Перьета ® .
Гиперчувствительность / анафилактические реакции отражает в данном случае группу терминов.
инфузионная реакция / синдром высвобождения цитокинов включает ряд различных сроков см. ниже «Информация по отдельным побочных реакций».
Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов, получавших препараты Перьета ® и трастузумаб после отмены доцетаксела
В пилотном исследовании CLEOPATRA побочные реакции регистрировались реже после прекращения терапии доцетакселом. После отмены доцетаксела все побочные реакции в группе лечения препаратами Перьета ® и трастузумаб регистрировались с частотой <10%, за исключением диареи (19,1%), инфекции верхних дыхательных путей (12,8%), сыпь (11,7% ), головной боли (11,4%), слабости (11,1%).
Информация по отдельным побочных реакций
Инфузионные реакции, реакции гиперчувствительности / анафилаксия
Инфузионной реакцией в пилотном исследовании считалась любая реакция (независимо от причинной связи), описана как гиперчувствительность, анафилактические реакции, острая инфузионная реакция или синдром высвобождения цитокинов, которые возникли во время инфузии или в день инфузии. В пилотном исследовании CLEOPATRA вводилась начальная доза Перьета ® за день до введения трастузумаба и доцетаксела с целью изучения Перьета ® -ассоциированных реакций. В первый день введения только препарата Перьета ® общая частота инфузионных реакций составила 9,8% в группе плацебо и 13% в группе лечения Перьета ® , при этом большинство инфузионных реакций были легкой или средней степени тяжести. Наиболее частыми инфузионными реакциями (которые регистрировались с частотой> 1%) в группе лечения Перьета ® были повышение температуры, озноб, слабость, головная боль, астения, повышенная чувствительность и рвота.
Во время второго курса (при введении всех лекарственных средств в тот же день) наиболее частыми инфузионными реакциями (которые регистрировались с частотой> 1%) в группе лечения Перьета ® были слабость, искажение вкуса, гиперчувствительность, миалгия и рвота.

В пилотном исследовании CLEOPATRA общая частота реакций гиперчувствительности / анафилаксии (не включая острые инфузионные реакции / синдром высвобождения цитокинов) во время полного периода лечения составила 9,1% в группе плацебо и 10,8% в группе лечения Перьета ® , из которых 2,5% и 2% были 3-4 степени тяжести по NCI-CTCAE соответственно. В целом, у 2 пациентов из группы плацебо и у 4 пациентов из группы лечения Перьета ® возникли реакции, описанные исследователем как анафилаксия (см. Раздел «Особенности применения»).
В целом, большинство реакций гиперчувствительности были легкой или средней степени тяжести и исчезли после соответствующего лечения. По результатам анализа реакций гиперчувствительности после изменения режимов дозирования препаратов было установлено, что явления гиперчувствительности были связаны с инфузиями доцетаксела.
фебрильная нейтропения

В пилотном исследовании CLEOPATRA у большинства пациентов в обеих группах лечения возникла не менее одно событие лейкопении (в 62,4% пациентов в группе лечения Перьета ® и в 58,2% пациентов в группе плацебо), из которых большинство были в виде нейтропении . Фебрильная нейтропения возникла в 13,8% пациентов в группе лечения Перьета ® и в 7,6% пациентов в группе плацебо. В обеих группах лечения количество пациентов, у которых возникла фебрильная нейтропения, была самой во время первого курса лечения и после этого стабильно уменьшилась. Увеличена частота возникновения фебрильной нейтропении наблюдалась у пациентов из азиатских стран в обеих группах лечения по сравнению с пациентами других рас и других географических регионов. Среди пациентов из азиатских стран частота фебрильной нейтропении была выше в группе лечения Перьета ® (26%) по сравнению с группой плацебо (12%).

диарея
В пилотном клиническом исследовании CLEOPATRA диарея возникла в 66,8% пациентов в группе лечения Перьета ® и в 46,3% пациентов в группе плацебо. Большинство случаев были легкой или умеренной степени тяжести и возникали в течение первых нескольких курсов лечения. Частота возникновения диареи 3-4 степени тяжести по NCI-CTCAE составила 7,9% у пациентов в группе лечения Перьета ® и у 5% пациентов в группе плацебо. Средняя продолжительность самого длинного эпизода составила 17 дней в группе лечения Перьета ® и 8 дней в группе плацебо. Диарея хорошо подвергалась коррекции в результате проактивной применения противодиарейных препаратов.
высыпания
Высыпания возникали в 45,2% пациентов в группе лечения Перьета ® по сравнению с 36% пациентов в группе плацебо. Большинство случаев были 1 или 2 степени тяжести и возникали в течение первых двух курсов лечения, хорошо отвечали на стандартное лечение, в том числе местное или пероральное лечение акне.
Отклонение от нормы лабораторных показателей
Частота случаев снижение числа нейтрофилов 3-4 степени тяжести по классификации NCI-CTCAE (версия 3) примерно была одинаковой в двух группах лечения (в 85,9% пациентов группы лечения Перьета ® и в 86,6% в группе плацебо, включая 61% и 64,3% пациентов с нейтропенией 4 степени тяжести, соответственно).

Противопоказания
Повышенная чувствительность к пертузумаба или к любому компоненту препарата (см. Раздел «Качественный и количественный состав»).

Передозировка
Максимальная переносимая доза Перьета ® не установлена. В клинических исследованиях не изучались однократные дозы, превышающие 25 мг / кг (1727 мг).
В случае передозировки необходимо внимательно наблюдать за пациентами с целью выявления признаков или симптомов побочных реакций и назначения соответствующего симптоматического лечения.

Особенности применения
С целью улучшения отслеживания применения биологического лекарственного средства следует правильно записывать торговое название назначенного лекарственного средства в историю болезни пациента.
Дисфункция левого желудочка (включая застойную сердечную недостаточность)
На фоне применения препаратов, блокирующих активность HER2, включая препарат Перьета ® , наблюдалось снижение фракции выброса левого желудочка. У пациентов, ранее получавших антрациклины или лучевую терапию на область грудной клетки, риск снижения фракции выброса левого желудочка может быть выше. В пилотном исследовании CLEOPATRA применения препарата Перьета ® в комбинации с трастузумабом и доцетакселом не сопровождалось повышением частоты симптоматической систолической дисфункции левого желудочка или снижение фракции выброса левого желудочка по сравнению с применением только плацебо и трастузумаба и доцетаксела (см. Раздел «Побочное действие») .
Препарат Перьета ® не изучали у пациенток с: значением фракции выброса левого желудочка до лечения ≤ 50%; застойной сердечной недостаточностью в анамнезе снижением фракции выброса левого желудочка до <50% во время предыдущей адъювантной терапии трастузумабом; состояниях, при которых может нарушаться функция левого желудочка (неконтролируемая артериальная гипертензия, недавно перенесенный инфаркт миокарда, серьезные нарушения сердечного ритма, которые нуждаются в лечении, или предварительное лечение антрациклинами с кумулятивной дозой доксорубицина или эквивалентного препарата> 360 мг / м 2 ).
Фракцию выброса левого желудочка следует оценивать перед назначением препарата Перьета ® и каждые 3 цикла во время лечения для того, чтобы убедиться, что фракция выброса левого желудочка находится в пределах нормальных значений. Если фракция выброса левого желудочка составляет менее 40% или 40-45% при снижении на ≥ 10% пунктов от начального уровня до лечения, препарат Перьета ® и трастузумаба следует приостановить. Примерно через 3 недели определения фракции выброса левого желудочка следует повторить. Если после повторной оценки фракция выброса левого желудочка не улучшилась или произошло ее снижение, следует рассмотреть вопрос об отмене препаратов Перьета ® и трастузумаб, если только не будет принято решение, что преимущество их применения превышает риск для конкретного пациента (см. Раздел « способ применения и дозы »).

Инфузионные реакции, реакции гиперчувствительности / анафилаксия
При применении препарата Перьета ® возможно возникновение инфузионных реакций и реакций гиперчувствительности (см. Раздел «Побочное действие»). При введении препарата Перьета ® следует внимательно наблюдать за пациентом в течение первой инфузии и в течение 60 минут после ее окончания, а также в течение следующих инъекций и в течение 30-60 минут после их завершения. При возникновении инфузионной реакции следует замедлить скорость инфузии или прервать ее и провести соответствующие лечебные мероприятия. Тщательный надзор за пациентом и оценка его состояния рекомендуются до полного исчезновения признаков и симптомов. Препарат Перьета ® следует полностью отменить при развитии реакций гиперчувствительности 4 степени тяжести по NCI-CTCAE (анафилаксия), бронхоспазма или острого респираторного дистресс-синдрома (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

фебрильная нейтропения
У пациентов, получающих лечение препаратами Перьета ® , трастузумабом и доцетакселом, повышенный риск развития фебрильной нейтропении по сравнению с пациентами, получающими плацебо, трастузумаб и доцетаксел, особенно в течение первых трех циклов лечения (см. Раздел «Побочное действие»). Поскольку надир числа нейтрофилов был подобный у пациентов, получавших лечение препаратом Перьета ® , и у пациентов, получавших плацебо, более высокая частота возникновения фебрильной нейтропении у пациентов, получавших препарат Перьета ® , может ассоциироваться с более высокой частотой мукозита и диареи у этих пациентов. Следует рассмотреть вопрос о симптоматическое лечение мукозита и диареи. В пилотном исследовании CLEOPATRA не сообщается о случаях фебрильной нейтропении после отмены доцетаксела.

Беременность и кормление грудью.
контрацепция
Женщинам детородного возраста следует применять эффективные методы контрацепции во время лечения Перьета ® и в течение 6 месяцев после получения последней дозы препарата Перьета ® .
беременность
На сегодня существуют ограниченные данные по применению препарата Перьета ® беременным женщинам. В исследованиях на животных была обнаружена репродуктивная токсичность. Не рекомендуется применять препарат Перьета ® во время беременности, а также у женщин детородного возраста, не применяющих методы контрацепции.
кормление грудью
Поскольку IgG человека секретируются в грудное молоко, и потенциальная вероятность всасывания и вреда для ребенка неизвестна, следует принять решение о прекращении кормления грудью или прекращении лечения, учитывая пользу грудного кормления для ребенка, а также пользу лечения Перьета ® для женщины (см. раздел «Иммунологические и биологические свойства»).
фертильность
Специальные исследования у животных не проводились с целью оценки влияния пертузумаба. Существуют лишь ограниченные данные, полученные в исследованиях токсичности многократных доз, в отношении риска возникновения побочных эффектов по мужской репродуктивной системы. Побочные реакции не наблюдалось в поло зрелых самок яванских макак, которым вводился пертузумаб.
Дети
Безопасность и эффективность препарата Перьета ® у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены. Препарат Перьета ® не применялся соответствующим образом при метастатическом раке молочной железы у детей.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами
На основе сообщенных побочных реакций не ожидается, что препарат Перьета ® будет влиять на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами. Пациентам, у которых возникли инфузионные реакции, следует советовать не управлять автотранспортом и не работать механизмами до момента исчезновения симптомов.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий
Не наблюдалось фармакокинетического взаимодействия между препаратом Перьета ® и трастузумабом или Перьета ® и доцетакселом в пиддослидженни 37 пациентов в рандомизированном пилотном исследовании CLEOPATRA. Кроме того, по результатам популяционного фармакокинетического анализа не наблюдалось признаков взаимодействия между препаратом Перьета ® и трастузумабом, и между препаратом Перьета ® и доцетакселом.
В четырех исследованиях изучалось влияние препарата Перьета ® на фармакокинетику следующих цитотоксических средств при одновременном применении доцетаксел, гемцитабин, эрлотиниб и капецитабин, соответственно. Нет данных о фармакокинетическое взаимодействие между препаратом Перьета ® и любым из этих препаратов. Фармакокинетика препарата Перьета ® в этих исследованиях была сопоставима с таковой, наблюдавшейся в монотерапии.

Несовместимость
Не наблюдалось признаков несовместимости препарата Перьета ® с поливинилхлоридной или неполивенилхлориднимы полиолефиновыми (в том числе полиэтиленовыми) инфузионными пакетами.
Препарат Перьета ® несовместим с 5% раствором глюкозы. Разведение в таком растворе приводит к химической и физической нестабильности препарата Перьета ® .
Препарат Перьета ® нельзя смешивать или разводить вместе с другими лекарственными препаратами за исключением указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Условия хранения
Хранить при температуре от 2 до 8 ° С во внешней упаковке с целью защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте. Не замораживать.

Срок годности
2 года.

Условия отпуска
По рецепту.

Упаковка
По 14 мл концентрата для приготовления раствора для инфузий во флаконе (30 мг / мл). По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в картонной коробке.

Производитель
Производство нерасфасованной продукции, первичное упаковки, испытания контроля качества. Рош Диагностикс ГмбХ, Германия
Отзывы (0)

Общая характеристика
международное непатентованное название: pertuzumab;
основные свойства лекарственной формы: препарат представляет собой прозрачную или слегка опалесцирующая, бесцветного или светло-желтого цвета жидкость.
Качественный и количественный состав
действующее вещество : 1 флакон (14 мл концентрата для приготовления раствора для инфузий) содержит 420 мг (30 мг / мл) пертузумаба;
вспомогательные вещества: L-гистидин, кислота уксусная ледяная, сахароза, полисорбат 20, вода для инъекций.

Форма выпуска
Концентрат для приготовления раствора для инфузий.
Код АТС L01X C13. Антинеопластичес средства. Моноклональные антитела.
Иммунологические и биологические свойства
Фармакодинамика.
Пертузумаб представляет собой рекомбинантные гуманизированные моноклональные антитела IgG1, продуцируемых путем использования технологии рекомбинантной ДНК в клетках яичника китайского хомячка. Пертузумаб избирательно взаимодействует с внеклеточной доменом белка (субдомен II), который отвечает за димеризацию HER2 (рецептора эпидермального фактора роста человека 2-го типа). Связывания пертузумаба с Субдомен ИИ блокирует процесс лиганд-зависимой гетеродимеризации HER2 с другими белками семейства HER, включая EGFR (рецептор эпидермального фактора роста человека), HER3 (рецептор эпидермального фактора роста человека 3-го типа) и HER4 (рецептор эпидермального фактора роста человека 4-го типа). В результате пертузумаб ингибирует лиганд-инициированную передачу внутриклеточных сигналов двумя основными путями: митоген-активированной протеинкиназы (МАР) и фосфоинозитида-3-киназы (PI3K). Подавление данных сигнальных путей способно привести к остановке роста клеток и апоптоза, соответственно. Кроме того, пертузумаб способствует активации антитело-зависимой клеточной цитотоксичности.
Пертузумаб в виде моноагента ингибирует пролиферацию клеток опухоли человека. Показано усиления противоопухолевой активности пертузумаба на моделях ксенотрансплантатов с гиперэкспрессией HER2 при его применении в комбинации с трастузумабом.
Фармакокинетика.
Был выполнен популяционный фармакокинетический анализ по результатам, полученным с участием 481 пациента, которые принимали участие в различных клинических исследованиях (И, II и III фазы) с различными типами распространенных злокачественных новообразований, получавших препарат Перьета ® в режиме монотерапии или в режиме комбинированной терапии в дозах от 2 до 25 мг / кг с частотой введения каждые 3 недели в виде 30-60-минутной инфузии.
всасывания
Препарат Перьета ® вводится в виде инфузии. Исследования других путей введения не проводились.
распределение
Во всех клинических исследованиях объем распределения в центральной камере (Vc) и объем распределения в периферической камере у типичного пациента составлял 3,11 л и 2,46 л, соответственно.
биотрасформации
Метаболизм препарата Перьета ® не изучали. Как и другие антитела, пертузумаб в основном подвергается катаболизма.
вывод
Средний клиренс Перьета ® составил 0,235 л / день и период полувыведения составлял 18 дней.
Линейность / нелинейность
Препарат Перьета ® демонстрирует линейную фармакокинетику в рекомендованном диапазоне доз.
Пациенты пожилого возраста
На основе результатов популяционного фармакокинетического анализа не наблюдалось существенной разницы в фармакокинетике препарата Перьета ® между пациентами в возрасте
Пациенты с нарушением функции почек
Специальные исследования фармакокинетики препарата Перьета ® у пациентов с почечной недостаточностью не проводились. По результатам популяционного фармакокинетического анализа экспозиция пертузумаба у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени (клиренс креатинина от 60 до 90 мл / мин., N = 200) и почечной недостаточностью средней степени (клиренс креатинина от 30 до 60 мл / мин., N = 71 ) была подобна таковой у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина 90 мл / мин., n = 200). Не наблюдалось связи между клиренсом креатинина и экспозицией пертузумаба при КК в диапазоне от 27 до 244 мл / мин.
Другие подгруппы пациентов
Результаты популяционного фармакокинетического анализа свидетельствуют об отсутствии разницы в фармакокинетике в зависимости от возраста, пола и этнической принадлежности (японцы по сравнению с неяпонцы). Начальный уровень альбумина и безжировая масса тела являются наиболее важными ковариатамы, которые влияют на клиренс. Клиренс снижается у пациентов с более высокой начальной концентрацией альбумина и повышается у пациентов с более высокой безжировая массой тела. Однако был выполнен анализ чувствительности в рекомендованной дозе и режиме приема препарата Перьета ® , результаты которого показали, что при крайних значениях этих двух ковариат не наблюдалось существенного влияния на способность достигать целевой равновесной концентрации, выявленной в моделях ксенотранстплантата опухоли в доклинических исследованиях. Таким образом, нет необходимости корректировать дозу препарата Перьета ® в зависимости от этих ковариат.

Показания
Препарат Перьета ® показан для применения в комбинации с трастузумабом и доцетакселом у взрослых пациенток с HER2-положительным метастатическим или местно рецидивирующим нерезектабельных раком молочной железы, ранее не получавших предварительную анти-HER2 терапию или химиотерапию по поводу метастатического заболевания.

Способ применения и дозы
Лечение препаратом Перьета ® должно начинаться под наблюдением врача с опытом лечения больных онкологической патологией. Препарат Перьета ® должно вводиться только врачом, подготовленным к лечению анафилактической реакции и в отделениях с наличием полноценного реанимационного оборудования.
До начала лечения препаратом Перьета ® необходимо провести тестирование на наличие опухолевой экспрессии HER2. Обязательным критерием является 3+ балла по результатам иммуногистохимического анализа (IHC) и / или степень амплификации ≥ 2,0 по результатам гибридизации in situ (ISH). Следует применять точные и валидированные методы тестирования.
Для точности и воспроизводимости результата тестирования следует проводить в специализированной лаборатории валидированного методами тестирования. Для подробных инструкций по поводу проведения тестирования и интерпретации его результатов см. информацию о валидизированных методов определения HER2.
дозировка
Рекомендованная начальная нагрузочная доза Перьета ® составляет 840 мг в виде 60-минутной инфузии. Далее через каждые 3 недели вводится поддерживающая доза 420 мг в виде 30-60-минутной инфузии.
При применении трастузумаба в комбинации с препаратом Перьета ® рекомендуемая нагрузочная доза трастузумаба составляет 8 мг / кг массы тела в виде инфузии с последующим введением поддерживающей дозы 6 мг / кг массы тела каждые 3 недели.
При применении доцетаксела в комбинации с препаратом Перьета ® рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг / м 2 , после чего препарат следует вводить в той же дозе каждые 3 недели. При хорошей переносимости в первом цикле доза доцетаксела может быть увеличена до 100 мг / м 2 в следующих циклах.
Препараты следует применять последовательно. Препарат Перьета ® и трастузумаб могут вводиться в любом порядке. Когда пациентка получает доцетаксел, доцетаксел следует вводить после введения препарата Перьета ® и трастузумаба. Рекомендуется наблюдение за пациентом в течение от 30 до 60 мин. после каждой инфузии препарата Перьета ® , а также перед началом следующей инфузии трастузумаба или доцетаксела (см. раздел «Особенности применения»).
При появлении признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности лечения Перьета ® следует прекратить.
Задержка в дозировке или пропущенные дозы
Если время между двумя последовательными инфузиями составлял менее 6 недель, следует как можно быстрее ввести препарат в дозе 420 мг, не дожидаясь следующего планового введения.
Если время между двумя последовательными инфузиями составлял 6 недель и более, следует ввести препарат в начальной дозе 840 мг в виде 60-минутной инфузии. После этого продолжать введение препарата в поддерживающей дозе 420 мг каждые 3 недели в виде 30-60-минутной инфузии.
коррекция дозы
Снижение дозы препарата Перьета ® не рекомендуется.
Можно продолжать терапию во время периодов обратной миелосупрессии, индуцированной химиотерапией, однако при этом следует тщательно наблюдать за пациентами на предмет возникновения осложнений нейтропении. По поводу коррекции дозы доцетаксела см. инструкцию по применению этого препарата.
Снижение дозы трастузумаба не рекомендуется (см. Инструкцию по применению трастузумаба).
Препарат Перьета ® следует отменить в том случае, если отменено лечения трастузумабом.
При отмене доцетаксела лечения препаратами Перьета ® и трастузумаб можно продолжать до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.
Нарушение функции левого желудочка

Введение препаратов Перьета ® и трастузумаб следует приостановить минимум на 3 недели в следующих случаях:
наличие признаков и симптомов застойной сердечной недостаточности (лечения Перьета следует прекратить при подтверждении симптоматической сердечной недостаточности);
снижение фракции выброса левого желудочка до уровня менее 40%;
значение фракции выброса левого желудочка 40-45% при снижении фракции выброса левого желудочка на > 10% пунктов по сравнению со значениями, которые наблюдались до лечения.
Возобновить лечение препаратами Перьета ® и трастузумаб можно в том случае, когда фракция выброса левого желудочка восстановится до уровня> 45% или 40-45% при снижении на <10% пунктов по сравнению со значениями, которые наблюдались до лечения.
Если по данным повторной оценки через 3 недели фракция выброса левого желудочка не увеличится или произойдет ее снижение, лечение препаратами Перьета ® и трастузумаб следует отменить, если только польза от их применения в каждом конкретном случае не превышает риск (см. Раздел « особенности применения »).
инфузионные реакции
Следует уменьшить скорость инфузии или временно прекратить введение препарата при развитии инфузионной реакции (см. Раздел «Побочное действие»). Инфузию можно возобновить при уменьшении симптомов. Для уменьшения симптомов можно применять кислород, бета-агонисты, антигистаминные средства, быстрые внутривенные инфузии жидкостей и антипиретиков. Инфузию следует немедленно прекратить при развитии реакции 4 степени за NCI-CTCAE (анафилаксия), бронхоспазма или острого респираторного дистресс-синдрома (см. Раздел «Особенности применения»).
Пациенты пожилого возраста
Существуют ограниченные данные по безопасности и эффективности пертузумаба у пациентов в возрасте ≥ 65 лет. Не наблюдалось существенных различий в безопасности и эффективности пертузумаба у пациентов пожилого возраста (65-75 лет) и взрослыми пациентами в возрасте 75 лет.

Пациенты с нарушением функции почек
Коррекция дозы препарата Перьета ® не требуется у пациентов с нарушением функции почек легкой или умеренной степени. Рекомендаций по пациентов с тяжелым нарушением функции почек нет в связи с ограниченными фармакокинетическими данными (см. Раздел «Иммунологические и биологические свойства»).
Пациенты с нарушением функции печени
Безопасность и эффективность препарата Перьета ® не изучали у пациентов с нарушением функции печени. Поэтому специальных рекомендаций по дозированию нет.
Пациенты детского возраста
Безопасность и эффективность препарата Перьета ® у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены. Препарат Перьета ® не применялся соответствующим образом при метастатическом раке молочной железы у детей.

Способ введения
Препарат Перьета ® следует вводить путем инфузии. Нельзя вводить препарат внутривенно струйно или болюсно.
Для начальной дозы рекомендуемая продолжительность инфузии составляет 60 мин. Если первая инфузия хорошо переносится, последующие инфузии можно проводить в течение периода 30-60 мин. (См. Раздел «Особенности применения»).
Правила приготовления и хранения раствора
Препарат не содержит никаких антимикробных консервантов. Поэтому следует принять меры для сохранения стерильности приготовленного раствора для инфузий. Раствор для инфузий должен готовить медицинский специалист.
Препарат Перьета ® предназначен только для однократного применения. Препарат следует вводить только в виде инфузии.
Флакон нельзя встряхивать. 14 мл концентрата для приготовления раствора для инфузий следует отобрать из флакона и ввести его в инфузионный пакет (с поливинилхлорида или неполивинилхлориду) с 250 мл 0,9% (9 мг / мл) раствора натрия хлорида. Концентрация пертузумаба в 1 мл готового раствора составляет примерно 3,36 мг (840 мг / 250 мл) пертузумаба для начальной дозы при применении двух флаконов препарата и примерно 1,68 мг (420 мг / 250 мл) для поддерживающей дозы при применении одного флакона препарата .
После этого инфузионный пакет необходимо осторожно перевернуть для перемешивания раствора, избегая пенообразования. Перед введением препарат следует проверить (визуально) на предмет отсутствия механических примесей и изменения окраски. При обнаружении изменения цвета или долей препарат применять не следует. Раствор для инфузий вводят сразу же после его приготовления.
Готовые (разбавленные) инфузионные растворы препарата Перьета ® физически и химически стабильны в течение 24 часов при температуре не выше 30 о С. С микробиологической точки зрения инфузионный раствор должен быть использован немедленно. Если препарат не использован сразу, то время и условия хранения приготовленного раствора является ответственностью пользователя, и хранить готовый раствор можно не более 24 часов при температуре от 2 до 8 в С, если разведение проводились в контролируемых и валидизированных асептических условиях.
Любой неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать согласно местным требованиям.

Побочное действие
Безопасность препарата Перьета ® изучалась более чем в 1400 пациентов в пилотном исследовании CLEOPATRA, а также в исследованиях I и II фазы, которые были проведены у пациентов с различными опухолями, и которые в основном получали препарат Перьета ® в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами.
В пилотном клиническом исследовании CLEOPATRA 407 пациентов получили по меньшей мере одну дозу препарата Перьета ® в комбинации с трастузумабом и доцетакселом. Наиболее частыми побочными реакциями (которые возникали с частотой более 50%) были диарея, алопеция и нейтропения. Наиболее частыми побочными реакциями 3-4 степени тяжести по NCI-CTCAE (версия 3) (которые возникали с частотой более 10%) были нейтропения, фебрильная нейтропения и лейкопения, а наиболее частыми серьезными побочными реакциями были нейтропения, фебрильная нейтропения и диарея. Смерть, связанная с лечением, наблюдалась у 1,2% пациентов в группе лечения Перьета ® , и у 1,5% пациентов в группе лечения плацебо, и основной причиной смерти была фебрильная нейтропения и / или инфекция. Через 1 год дополнительного наблюдения дисфункция левого желудочка наблюдалась с частотой менее 10% в пилотном клиническом исследовании CLEOPATRA (5,4% в группе пациентов, получавших лечение препаратом Перьета ® , и в 8,6% пациентов группы плацебо, включая симптоматическую систолическое дисфункцию левого желудочка у 1,2% группы пациентов, получавших лечение препаратом Перьета ® , и у 3,3% пациентов группы плацебо).
Ниже приведены побочные реакции, которые были зарегистрированы в пилотном клиническом исследовании CLEOPATRA, в котором препарат Перьета ® применялся в комбинации с доцетакселом и трастузумабом. Поскольку препарат Перьета ® применяется в комбинации с доцетакселом и трастузумабом, трудно установить причинную связь побочной реакции с соответствующим лекарственным средством. Безопасность препарата Перьета ® в исследованиях I и II фазы в целом была сравнима с таковой в исследовании CLEOPATRA, хотя частота и профиль наиболее частых побочных реакций зависели от режима приема препарата Перьета (в режиме монотерапии или с одновременным применением других противоопухолевых средств) .
Для описания частоты побочных реакций по классу систем органов MedDRA используются следующие категории: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и <1/10), нечасто (≥ 1/1000 и <1/100), редко часто (≥ 1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть определена на основе имеющихся данных). В каждой группе побочные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности.
Инфекции и инвазии : очень часто: инфекция верхних дыхательных путей, назофарингит; распространены: паронихия.
Со стороны крови и лимфатической системы : очень часто: фебрильная нейтропения *, нейтропения, лейкопения, анемия.
Со стороны иммунной системы: очень часто: гиперчувствительность / анафилактические реакция, инфузионная реакция / синдром высвобождения цитокинив.

Нарушение обмена веществ, метаболизма: очень часто: снижение аппетита.
Психические нарушения: очень часто: бессонница.
Со стороны нервной системы: очень часто: периферическая невропатия, периферическая сенсорная невропатия, головная боль , головокружение, искажение вкуса.
Со стороны органа зрения : очень часто: увеличение слезотечение.
Со стороны сердца: часто: дисфункция левого желудочка (включая застойную сердечную недостаточность).
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто: одышка , кашель ; распространены: плевральный выпот; нечасто: интерстициальное заболевание легких.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто: диарея , рвота , стоматит, тошнота , запор , диспепсия.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто: алопеция, сыпь , нарушения со стороны ногтей, зуд, сухость кожи.
Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: очень часто: миалгия, артралгия.
Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто: мукозит / воспаление слизистых оболочек, болевые ощущения , отеки , повышение температуры, слабость , астения ; распространены: озноб.
* Включая побочные реакции с летальным исходом.
за исключением фебрильной нейтропении, нейтропения, лейкопения, увеличение слезотечение, интерстициального заболевания легких, паронихии и алопеции, все побочные реакции были зарегистрированы по меньшей мере у 1% пациентов, участвовавших в исследованиях монотерапии препаратом Перьета ® , хотя по мнению исследователей указаны побочные реакции не обязательно были связаны с применением препарата Перьета ® .
Гиперчувствительность / анафилактические реакции отражает в данном случае группу терминов.
инфузионная реакция / синдром высвобождения цитокинов включает ряд различных сроков см. ниже «Информация по отдельным побочных реакций».
Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов, получавших препараты Перьета ® и трастузумаб после отмены доцетаксела
В пилотном исследовании CLEOPATRA побочные реакции регистрировались реже после прекращения терапии доцетакселом. После отмены доцетаксела все побочные реакции в группе лечения препаратами Перьета ® и трастузумаб регистрировались с частотой <10%, за исключением диареи (19,1%), инфекции верхних дыхательных путей (12,8%), сыпь (11,7% ), головной боли (11,4%), слабости (11,1%).
Информация по отдельным побочных реакций
Инфузионные реакции, реакции гиперчувствительности / анафилаксия
Инфузионной реакцией в пилотном исследовании считалась любая реакция (независимо от причинной связи), описана как гиперчувствительность, анафилактические реакции, острая инфузионная реакция или синдром высвобождения цитокинов, которые возникли во время инфузии или в день инфузии. В пилотном исследовании CLEOPATRA вводилась начальная доза Перьета ® за день до введения трастузумаба и доцетаксела с целью изучения Перьета ® -ассоциированных реакций. В первый день введения только препарата Перьета ® общая частота инфузионных реакций составила 9,8% в группе плацебо и 13% в группе лечения Перьета ® , при этом большинство инфузионных реакций были легкой или средней степени тяжести. Наиболее частыми инфузионными реакциями (которые регистрировались с частотой> 1%) в группе лечения Перьета ® были повышение температуры, озноб, слабость, головная боль, астения, повышенная чувствительность и рвота.
Во время второго курса (при введении всех лекарственных средств в тот же день) наиболее частыми инфузионными реакциями (которые регистрировались с частотой> 1%) в группе лечения Перьета ® были слабость, искажение вкуса, гиперчувствительность, миалгия и рвота.

В пилотном исследовании CLEOPATRA общая частота реакций гиперчувствительности / анафилаксии (не включая острые инфузионные реакции / синдром высвобождения цитокинов) во время полного периода лечения составила 9,1% в группе плацебо и 10,8% в группе лечения Перьета ® , из которых 2,5% и 2% были 3-4 степени тяжести по NCI-CTCAE соответственно. В целом, у 2 пациентов из группы плацебо и у 4 пациентов из группы лечения Перьета ® возникли реакции, описанные исследователем как анафилаксия (см. Раздел «Особенности применения»).
В целом, большинство реакций гиперчувствительности были легкой или средней степени тяжести и исчезли после соответствующего лечения. По результатам анализа реакций гиперчувствительности после изменения режимов дозирования препаратов было установлено, что явления гиперчувствительности были связаны с инфузиями доцетаксела.
фебрильная нейтропения

В пилотном исследовании CLEOPATRA у большинства пациентов в обеих группах лечения возникла не менее одно событие лейкопении (в 62,4% пациентов в группе лечения Перьета ® и в 58,2% пациентов в группе плацебо), из которых большинство были в виде нейтропении . Фебрильная нейтропения возникла в 13,8% пациентов в группе лечения Перьета ® и в 7,6% пациентов в группе плацебо. В обеих группах лечения количество пациентов, у которых возникла фебрильная нейтропения, была самой во время первого курса лечения и после этого стабильно уменьшилась. Увеличена частота возникновения фебрильной нейтропении наблюдалась у пациентов из азиатских стран в обеих группах лечения по сравнению с пациентами других рас и других географических регионов. Среди пациентов из азиатских стран частота фебрильной нейтропении была выше в группе лечения Перьета ® (26%) по сравнению с группой плацебо (12%).

диарея
В пилотном клиническом исследовании CLEOPATRA диарея возникла в 66,8% пациентов в группе лечения Перьета ® и в 46,3% пациентов в группе плацебо. Большинство случаев были легкой или умеренной степени тяжести и возникали в течение первых нескольких курсов лечения. Частота возникновения диареи 3-4 степени тяжести по NCI-CTCAE составила 7,9% у пациентов в группе лечения Перьета ® и у 5% пациентов в группе плацебо. Средняя продолжительность самого длинного эпизода составила 17 дней в группе лечения Перьета ® и 8 дней в группе плацебо. Диарея хорошо подвергалась коррекции в результате проактивной применения противодиарейных препаратов.
высыпания
Высыпания возникали в 45,2% пациентов в группе лечения Перьета ® по сравнению с 36% пациентов в группе плацебо. Большинство случаев были 1 или 2 степени тяжести и возникали в течение первых двух курсов лечения, хорошо отвечали на стандартное лечение, в том числе местное или пероральное лечение акне.
Отклонение от нормы лабораторных показателей
Частота случаев снижение числа нейтрофилов 3-4 степени тяжести по классификации NCI-CTCAE (версия 3) примерно была одинаковой в двух группах лечения (в 85,9% пациентов группы лечения Перьета ® и в 86,6% в группе плацебо, включая 61% и 64,3% пациентов с нейтропенией 4 степени тяжести, соответственно).

Противопоказания
Повышенная чувствительность к пертузумаба или к любому компоненту препарата (см. Раздел «Качественный и количественный состав»).

Передозировка
Максимальная переносимая доза Перьета ® не установлена. В клинических исследованиях не изучались однократные дозы, превышающие 25 мг / кг (1727 мг).
В случае передозировки необходимо внимательно наблюдать за пациентами с целью выявления признаков или симптомов побочных реакций и назначения соответствующего симптоматического лечения.

Особенности применения
С целью улучшения отслеживания применения биологического лекарственного средства следует правильно записывать торговое название назначенного лекарственного средства в историю болезни пациента.
Дисфункция левого желудочка (включая застойную сердечную недостаточность)
На фоне применения препаратов, блокирующих активность HER2, включая препарат Перьета ® , наблюдалось снижение фракции выброса левого желудочка. У пациентов, ранее получавших антрациклины или лучевую терапию на область грудной клетки, риск снижения фракции выброса левого желудочка может быть выше. В пилотном исследовании CLEOPATRA применения препарата Перьета ® в комбинации с трастузумабом и доцетакселом не сопровождалось повышением частоты симптоматической систолической дисфункции левого желудочка или снижение фракции выброса левого желудочка по сравнению с применением только плацебо и трастузумаба и доцетаксела (см. Раздел «Побочное действие») .
Препарат Перьета ® не изучали у пациенток с: значением фракции выброса левого желудочка до лечения ≤ 50%; застойной сердечной недостаточностью в анамнезе снижением фракции выброса левого желудочка до <50% во время предыдущей адъювантной терапии трастузумабом; состояниях, при которых может нарушаться функция левого желудочка (неконтролируемая артериальная гипертензия, недавно перенесенный инфаркт миокарда, серьезные нарушения сердечного ритма, которые нуждаются в лечении, или предварительное лечение антрациклинами с кумулятивной дозой доксорубицина или эквивалентного препарата> 360 мг / м 2 ).
Фракцию выброса левого желудочка следует оценивать перед назначением препарата Перьета ® и каждые 3 цикла во время лечения для того, чтобы убедиться, что фракция выброса левого желудочка находится в пределах нормальных значений. Если фракция выброса левого желудочка составляет менее 40% или 40-45% при снижении на ≥ 10% пунктов от начального уровня до лечения, препарат Перьета ® и трастузумаба следует приостановить. Примерно через 3 недели определения фракции выброса левого желудочка следует повторить. Если после повторной оценки фракция выброса левого желудочка не улучшилась или произошло ее снижение, следует рассмотреть вопрос об отмене препаратов Перьета ® и трастузумаб, если только не будет принято решение, что преимущество их применения превышает риск для конкретного пациента (см. Раздел « способ применения и дозы »).

Инфузионные реакции, реакции гиперчувствительности / анафилаксия
При применении препарата Перьета ® возможно возникновение инфузионных реакций и реакций гиперчувствительности (см. Раздел «Побочное действие»). При введении препарата Перьета ® следует внимательно наблюдать за пациентом в течение первой инфузии и в течение 60 минут после ее окончания, а также в течение следующих инъекций и в течение 30-60 минут после их завершения. При возникновении инфузионной реакции следует замедлить скорость инфузии или прервать ее и провести соответствующие лечебные мероприятия. Тщательный надзор за пациентом и оценка его состояния рекомендуются до полного исчезновения признаков и симптомов. Препарат Перьета ® следует полностью отменить при развитии реакций гиперчувствительности 4 степени тяжести по NCI-CTCAE (анафилаксия), бронхоспазма или острого респираторного дистресс-синдрома (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

фебрильная нейтропения
У пациентов, получающих лечение препаратами Перьета ® , трастузумабом и доцетакселом, повышенный риск развития фебрильной нейтропении по сравнению с пациентами, получающими плацебо, трастузумаб и доцетаксел, особенно в течение первых трех циклов лечения (см. Раздел «Побочное действие»). Поскольку надир числа нейтрофилов был подобный у пациентов, получавших лечение препаратом Перьета ® , и у пациентов, получавших плацебо, более высокая частота возникновения фебрильной нейтропении у пациентов, получавших препарат Перьета ® , может ассоциироваться с более высокой частотой мукозита и диареи у этих пациентов. Следует рассмотреть вопрос о симптоматическое лечение мукозита и диареи. В пилотном исследовании CLEOPATRA не сообщается о случаях фебрильной нейтропении после отмены доцетаксела.

Беременность и кормление грудью.
контрацепция
Женщинам детородного возраста следует применять эффективные методы контрацепции во время лечения Перьета ® и в течение 6 месяцев после получения последней дозы препарата Перьета ® .
беременность
На сегодня существуют ограниченные данные по применению препарата Перьета ® беременным женщинам. В исследованиях на животных была обнаружена репродуктивная токсичность. Не рекомендуется применять препарат Перьета ® во время беременности, а также у женщин детородного возраста, не применяющих методы контрацепции.
кормление грудью
Поскольку IgG человека секретируются в грудное молоко, и потенциальная вероятность всасывания и вреда для ребенка неизвестна, следует принять решение о прекращении кормления грудью или прекращении лечения, учитывая пользу грудного кормления для ребенка, а также пользу лечения Перьета ® для женщины (см. раздел «Иммунологические и биологические свойства»).
фертильность
Специальные исследования у животных не проводились с целью оценки влияния пертузумаба. Существуют лишь ограниченные данные, полученные в исследованиях токсичности многократных доз, в отношении риска возникновения побочных эффектов по мужской репродуктивной системы. Побочные реакции не наблюдалось в поло зрелых самок яванских макак, которым вводился пертузумаб.
Дети
Безопасность и эффективность препарата Перьета ® у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены. Препарат Перьета ® не применялся соответствующим образом при метастатическом раке молочной железы у детей.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами
На основе сообщенных побочных реакций не ожидается, что препарат Перьета ® будет влиять на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами. Пациентам, у которых возникли инфузионные реакции, следует советовать не управлять автотранспортом и не работать механизмами до момента исчезновения симптомов.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий
Не наблюдалось фармакокинетического взаимодействия между препаратом Перьета ® и трастузумабом или Перьета ® и доцетакселом в пиддослидженни 37 пациентов в рандомизированном пилотном исследовании CLEOPATRA. Кроме того, по результатам популяционного фармакокинетического анализа не наблюдалось признаков взаимодействия между препаратом Перьета ® и трастузумабом, и между препаратом Перьета ® и доцетакселом.
В четырех исследованиях изучалось влияние препарата Перьета ® на фармакокинетику следующих цитотоксических средств при одновременном применении доцетаксел, гемцитабин, эрлотиниб и капецитабин, соответственно. Нет данных о фармакокинетическое взаимодействие между препаратом Перьета ® и любым из этих препаратов. Фармакокинетика препарата Перьета ® в этих исследованиях была сопоставима с таковой, наблюдавшейся в монотерапии.

Несовместимость
Не наблюдалось признаков несовместимости препарата Перьета ® с поливинилхлоридной или неполивенилхлориднимы полиолефиновыми (в том числе полиэтиленовыми) инфузионными пакетами.
Препарат Перьета ® несовместим с 5% раствором глюкозы. Разведение в таком растворе приводит к химической и физической нестабильности препарата Перьета ® .
Препарат Перьета ® нельзя смешивать или разводить вместе с другими лекарственными препаратами за исключением указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Условия хранения
Хранить при температуре от 2 до 8 ° С во внешней упаковке с целью защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте. Не замораживать.

Срок годности
2 года.

Условия отпуска
По рецепту.

Упаковка
По 14 мл концентрата для приготовления раствора для инфузий во флаконе (30 мг / мл). По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в картонной коробке.

Производитель
Производство нерасфасованной продукции, первичное упаковки, испытания контроля качества. Рош Диагностикс ГмбХ, Германия